CN1058779A

CN1058779A - 喹诺酮衍生物和含有该化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN1058779A
Application number: CN91105415A
Authority: CN
Inventors: 小川英则; 宫本寿; 近藤一见; 山下博司; 中矢贤治; 小松一; 田中理纪; 北野和良; 藤冈孝文; 寺本修二; 富永道明; 薮内洋一
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-07
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1992-02-19
Anticipated expiration: 2006-08-07
Also published as: US5300513A; CN1036651C; AU638346B2; KR960001722B1; DK0470514T3; DE69124721D1; DE69124721T2; JPH054984A; KR930004292A; EP0470514A1; EP0470514B1; TW199153B; JP3165867B2; ES2100187T3; AU8157491A

Abstract

下式新的喹诺酮衍生物，这类化合物具有优良的拮抗加压素的作用，可用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂；所述化合物的制备方法；以及含有所述化合物作为活性成分的具有拮抗加压素作用的组合物。式中各取代基的定义如说明书中所述。

Description

本发明涉及新的喹诺酮衍生物，它们具有优良的加压素拮抗作用，并可用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂，本发明还涉及含有所述化合物作为活性成份的药物组合物。

本发明的喹诺酮衍生物具有下述式（1）结构：

式中X是氧原子或硫原子，

Y是氢原子或低级烷基，

R^A是下式基团：

式中n是1或2，A是低级亚烷基，和R¹是苯甲酰基，其中的苯环可任意地带有1-3个取代基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基取代基的氨基，或者R^A是下式基团：

式中n如前文所限定，R^2A是下式基团：

式中R^3A是ⅰ）低级烷氧基，ⅱ）含有1-2个杂原子的5或6元杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和/或硫，该杂环基可任意地带有选自下述基团的取代基：低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基，ⅲ）低级链烯硫基，ⅳ）吡咯烷基取代的低级烷硫基，ⅴ）吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基，ⅵ）吡咯烷基取代的低级烷基磺酰基，ⅶ）式

基团，〔式中，B是任意地带有羟基取代基的低级亚烷基，R₄是氢原子，R₅是三环〔3.3.1.1〕癸烷基、三环〔3.3.1.1〕癸烷基低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基，或者，R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成下式基团：

（R⁶是可任意地被低级链烷酰基取代的氨基，而所述链烷酰基任意地含有1至3个卤素取代基）〕，或者ⅷ）带有2个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自：任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和式

基团（R⁷和R⁸相同或不同，并且各自为氢原子或低级烷基），m是1至3的整数，

喹诺酮环3-位和4-位之间的键是单键或双键，其前提是：当所有的R^3A是低级烷氧基或当R⁵是低级链烷酰基时，X是硫原子，并且，当R⁵是低级链烯基和X是氧原子时，B是带有羟基取代基的低级亚烷基。此外，当R^3A是带有低级烷基或氧代取代基的杂环基团时，该杂环在非杂原子位置上与苯环键连。

本发明的喹诺酮衍生物也包括下述式（1B）化合物：

式中，X、Y、n和喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R^3B是含有1至2个杂原子的7至10元单环或二环杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和/或硫原子，该杂环基团可任意地带有取代基，所述取代基选自：低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基。

式（1）和（1B）喹诺酮衍生物及其盐具有优良的加压素拮抗作用和血管舒张作用、降压作用、在肝脏中抑制糖类释放的作用、抑制肾小球膜细胞生长的作用、利尿作用、血小板凝集抑制作用，可以用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂、以及用于预防和治疗高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能失调、加压素分泌紊乱综合症（SIADH）、肝硬变、低钠血、低钾血、糖尿病、循环失调，等等。

在上述式（1）和（1B）中，各基团包括下述具体的基团。

“低级烷氧基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己基氧基、等等。

“低级烷基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等。

“低级亚烷基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、亚丁基、亚戊基、亚己基、等等。

“低级链烷酰基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等等。

“任意地带有低级烷基取代基的氨基”包括任意地带有1或2个各自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基，例如，氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基、等等。

“苯环上可任意地带有1-3个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基的氨基”包括：苯环上可任意地带有1-3个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基和任意地带有1或2个含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基，这类苯甲酰基的例子有：苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、4-甲氨基苯甲酰基、3-乙酰基苯甲酰基、2-（N-甲基-N-乙基氨基）苯甲酰基、3-（N-甲基-N-己基氨基）苯甲酰基、4-二甲氨基苯甲酰基、4-二戊氨基苯甲酰基、2-异丙氨基苯甲酰基、3-丁氨基苯甲酰基、4-（N-甲基-N-乙基氨基）苯甲酰基、2，3-二（二甲氨基）苯甲酰基、3，4-二（甲氨基）苯甲酰基、3，4，5-三（甲氨基）苯甲酰基、2，6-二（N-甲基-N-乙基氨基）苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-乙氧基苯甲酰基、3-乙氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、3-丁氧基苯甲酰基、4-戊氧基苯甲酰基、4-己氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4-二乙氧基苯甲酰基、2，4-二乙氧基苯甲酰基、2，5-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、3，5-二甲氧基苯甲酰基、3，4-二戊氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯甲酰基、等等。

“任意地带有羟基取代基的低级亚烷基”包括：任意地带有羟基取代基的含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，2-羟基亚丙基、2-羟基亚丁基、2，3-二羟基亚丁基、3-羟基亚戊基、3-羟基亚丁基、5-羟基亚己基等等。

“三环〔3.3.1.1〕癸烷基取代的低级烷基”包括：三环〔3.3.1.1〕癸烷基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，三环〔3.3.1.1〕癸烷基甲基、2-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、1-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、3-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丙基、4-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丁基、5-三环〔3.3.1.1〕癸烷基戊基、6-三环〔3.3.1.1〕癸烷基己基、1，1-二甲基-2-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、2-甲基-3-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丙基等等。

“卤素取代的低级烷基”包括带有1-3个卤素取代基的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基等等。

“低级烷氧基羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基”包括其中烷氧羰基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、链烷酰氧基部分是含有2-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基以及烷基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基-链烷酰氧基-烷基，例如，（2-甲氧羰基乙酰氧基）甲基、2-（2-乙氧羰基乙酰氧基）乙基、3-（3-丙氧羰基丙酰氧基）丙基、4-（4-丁氧羰基丁酰氧基）丁基、5-（5-戊氧羰基戊酰氧基）戊基、6-（6-叔丁氧羰基己酰氧基）己基、1，1-二甲基-2-（2-己氧羰基乙酰氧基）乙基、2-甲基-3-（3-乙氧羰基丙酰氧基）丙基等等。

“低级链烯基”包括含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等等。

“可任意地带有1-3个卤素取代基的低级链烷酰基”包括可任意由1-3个卤素原子取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-氟乙酰基、2-碘乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2-二溴乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、3-氯丙酰基、2，3-二氯丙酰基、4，4，4-三氯丁酰基、4-氟丁酰基、5-氯戊酰基、3-氯-2-甲基丙酰基、6-溴己酰基、5，6-二溴己酰基等等。

“任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基”包括任意地带有1-2个含有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基羰基氧基，例如，氨基羰基氧基、甲氨基羰基氧基、乙氨基羰基氧基、丙氨基羰基氧基、异丙氨基羰基氧基、丁氨基羰基氧基、叔丁氨基羰基氧基、戊氨基羰基氧基、己氨基羰基氧基、二甲氨基羰基氧基、二乙氨基羰基氧基、二丙氨基羰基氧基、二丁氨基羰基氧基、二戊氨基羰基氧基、二己氨基羰基氧基、N-甲基-N-乙基氨基羰基氧基、N-乙基-N-丙基氨基羰基氧基、N-甲基-N-丁基氨基羰基氧基、N-甲基-N-己基氨基羰基氧基等等。

“带有2个取代基的低级烷氧基（所述取代基选自：任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和式-NR⁷R⁸基团，式中R⁷和R⁸相同或不同，各自独立为氢原子或低级烷基）”包括：带有1-2个取代基的1-6个碳原子直链或支链烷氧基，所述取代基选自带有1-2个1-6碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基羰基氧基和式-NR⁷R⁸基团（R⁷和R⁸相同或不同，并且各自独立为氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基），例如，5-甲氨基羰基氧基-6-二乙基氨基己氧基、2-乙氨基羰基氧基-3-二甲氨基丙氧基、3-丙氨基羰基氧基-4-甲氨基丁氧基、5-丁氨基羰基氧基-6-丙氨基己氧基、3-戊氨基羰基氧基-4-戊氨基丁氧基、4-己氨基羰基氧基-5-己氨基戊氧基、1-（N-甲基-N-乙基氨基羰基氧基）-2-二乙氨基乙氧基、5-甲基氨基羰基氧基-6-（N-甲基-N-乙基氨基）己氧基、等等。

“含有1-2个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子的5或6元，或7至10元单环或二环杂环基团”包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、肉啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并〔b〕呋喃基、苯并〔b〕噻吩基、等等。

上述“可任意地带有取代基的杂环基，所述取代基选自低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤素原子和低级烷氧基取代基的苯基和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基”，包括可任意地带有1-3个取代基的上述杂环基，所述取代基选自：含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、氧代、在苯环上任意地带有1-3个取代基的苯基（所述取代基选自卤原子和含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基）和在苯环上任意地带有1-3个取代基的苯硫基（所述取代基选自硝基和氨基），所述取代的杂环基具体的实例为：2-乙基-1-咪唑基、2-乙基-4-甲基-1-咪唑基、3-甲基吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基-2-咪唑基、1-氧代硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、2-苯基-1-咪唑基、3-苯基-1-咪唑基、2-（2-硝基苯硫基）-1-咪唑基、2-（4-氯苯基）-1-咪唑基、2-（4-甲氧基苯基）-1-咪唑基、2-（2-氨基苯硫基）-1-咪唑基、2-苯硫基-1-咪唑基、2-丙基-1-吡咯烷基、3-丁基-2-吡咯烷基、4-戊基-1-哌啶基、1-己基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、3，5-二甲基-1-哌嗪基、4-乙基-2-哌嗪基、2-甲基-4-吗啉代、3-乙基-2-吗啉基、4-丙基-3-哌嗪基、4-丁基-3-吗啉基、2-甲基-3-硫代吗啉基、3-乙基-2-硫代吗啉基、3-戊基-1-硫代吗啉代、4-己基-2-硫代吗啉基、3-甲基-2-四氢呋喃基、2-甲基-3-噻吩基、1-甲基-3-吡咯基、3-乙基-1-吡咯基、1-丙基-2-吡咯基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-4-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、2-甲基-3-吡啶基、3-乙基-2-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-哒嗪基、2-甲基-4-噻唑基、2-乙基-5-噁唑基、1，2，4-三甲基-5-咪唑基、4-丙基-2-咪唑基、5-丁基-4-咪唑基、4-戊基-2-咪唑基、2-己基-5-咪唑基、4-甲基-2-嘧啶基、2-丙基-3-吡嗪基、2-甲基-6-喹啉基、2-甲基-5-苯并咪唑基、5-乙基-2-苯并咪唑基、3-甲基-5-吲哚基、5-甲基-2-异吲哚基、2-甲基-4-异吲哚基、4-甲基-6-肉啉基、2-甲基-8-喹喔啉基、1-甲基-2，3-二氮杂萘-7-基、7-甲基-6-喹唑啉基、6-甲基-3-苯并〔b〕呋喃基、7-甲基-5-苯并〔b〕噻吩基、2-氧代喹啉基、2-氧代-3-吡咯烷基、3-氧代-2-哌嗪基等等。

“在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基”包括可任意地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基和卤原子，具体例如：苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、3，4，5-三氯苯基、2-甲氧基-3-氯苯基等等。

“任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基”包括在苯环上任意地带有1-3个选自硝基和氨基的取代基的苯硫基，例如，苯硫基、2-硝基苯硫基、3-硝基苯硫基、4-硝基苯硫基、2-氨基苯硫基、3-氨基苯硫基、4-氨基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2，4，6-三硝基苯硫基、2，4-二氨基苯硫基、2，4，6-三氨基苯硫基、2-硝基-4-氨基苯硫基等等。

“链烯基硫基”包括含有2-6个碳原子的直链或支链链烯基硫基，例如，乙烯基硫基、烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、1-甲基烯丙基硫基、2-戊烯基硫基、2-己烯基硫基、等等。

“吡咯烷基取代的低级烷硫基”包括其中烷硫基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基的吡咯烷基取代的烷硫基，例如，（1-吡咯烷基）甲硫基、2-（2-吡咯烷基）乙硫基、1-（3-吡咯烷基）乙硫基、3-（1-吡咯烷基）丙硫基、4-（1-吡咯烷基）丁硫基、5-（2-吡咯烷基）戊硫基、6-（3-吡咯烷基）己硫基、1，1-二甲基-2-（1-吡咯烷基）乙硫基、2-甲基-3-（1-吡咯烷基）丙硫基等等。

“吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基”包括其中烷基亚硫酰基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基亚硫酰基的吡咯烷基取代的烷基亚硫酰基，例如，（1-吡咯烷基）甲基亚硫酰基、2-（2-吡咯烷基）乙基亚硫酰基、1-（3-吡咯烷基）乙基亚硫酰基、3-（1-吡咯烷基）丙基亚硫酰基、4-（1-吡咯烷基）丁基亚硫酰基、5-（2-吡咯烷基）戊基亚硫酰基、6-（3-吡咯烷基）己基亚硫酰基、1，1-二甲基-2-（1-吡咯烷基）乙基亚硫酰基、2-甲基-3-（1-吡咯烷基）丙基亚硫酰基等等。

“吡咯烷基取代的低级烷基磺酰基”包括其中烷磺酰基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基的吡咯烷基取代的烷基磺酰基，例如，（1-吡咯烷基）甲磺酰基、2-（2-吡咯烷基）乙磺酰基、1-（3-吡咯烷基）乙磺酰基、3-（1-吡咯烷基）丙磺酰基、4-（1-吡咯烷基）丁磺酰基、5-（2-吡咯烷基）戊磺酰基、6-（3-吡咯烷基）己磺酰基、1，1-二甲基-2-（1-吡咯烷基）乙磺酰基、2-甲基-3-（1-吡咯烷基）丙磺酰基等等。

“低级烷硫基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、等等。

可以采用各种方法，例如，采用下述反应式所示的方法制备本发明的喹诺酮衍生物：

反应式1

式中R与前文限定的R^A相同，或者是下式基团：

式中n和R^3B均与前文所限定的相同，D是式-CH＝CHR¹⁴′基团（R¹⁴′是低级烷氧基、苯基或卤原子），下式基团：

（式中R⁹和R¹⁰各自为低级烷基）、或者式-C≡CH，基团，Y是氢原子或低级烷基。

在适宜的溶剂中或不加溶剂，在酸存在下，进行式（2）化合物的环化反应。所说酸包括任何常规的无机酸和有机酸，例如，无机酸（如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、五氧化二磷、多磷酸、等等），路易斯酸（例如，三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等等），有机酸（例如，甲酸、乙酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等），其中，优选盐酸、氢溴酸和硫酸。通常至少要使用等当量的酸，但最好是化合物（2）重量的10-50倍。溶剂包括任何惯用的惰性溶剂，例如，水、低级醇（例如，甲醇、乙醇、丙醇等）、醚（例如，二噁烷、四氢呋喃等）、芳烃（例如，苯、氯苯、甲苯等）、卤代烃（例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等），丙酮、二甲亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酸三酰胺、等等。进行该反应的温度通常为约0-200℃，优选室温至约150℃，反应时间约为5分钟至6小时。

通常，在进行一般催化还原反应的惯用条件下，进行式（1a）化合物的还原反应。催化剂包括：金属，例如：钯、钯-炭、铂、阮尼镍等。以惯用的催化量使用这些金属。用于该反应的溶剂包括，例如，醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、醚（例如，二噁烷、四氢呋喃等）、脂族烃（如：己烷、环己烷等）、酯（如：乙酸乙酯等）、脂肪酸（如：乙酸等）。在常压或加压下进行该还原反应，反应压力一般为常压至20kg/cm²，优选常压至10kg/cm²。反应温度通常为约0℃至约150℃，优选室温至约100℃。

通常在适宜的溶剂中与氧化剂作用进行式（1b）化合物的脱氢反应。氧化剂包括：例如，苯醌（如：2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯醌（＝2，3，5，6-四氯苯醌）、等）、卤化剂（例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、溴等）、氢化催化剂（例如，氧化硒、钯-炭、钯黑、氧化钯、阮尼镍等）。当采用卤化剂时，其用量范围很宽，但通常是每1摩尔式（1b）化合物采用1-5摩尔、优选1-2摩尔的卤化剂。当采用氢化催化剂时，像往常一样采用其催化量。所说溶剂包括，例如，醚（如：二噁烷、四氢呋喃、甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷，等），芳烃类（如：苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯等）、卤代烃类（如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、醇（如：丁醇、戊醇、己醇等），质子性极性溶剂（如：乙酸等）、非质子性极性溶剂（如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等）。通常在室温至约300℃、优选室温至约200℃下进行该反应，反应时间为1-40小时。

反应式2

式中R和Y如前文所限定。

在适宜的溶剂中、在缩合剂存在下，进行式（3）化合物的环化反应。所说缩合剂包括，例如，路易斯酸（如：五氧化二磷、氟化氢、硫酸、多磷酸、氯化铝、氯化锌等）。所说溶剂包括，例如，卤代烃（如：氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、等）、醚（例如，乙醚、二噁烷等）、芳烃（例如，硝基苯、氯苯等）。通常每1摩尔式（3）化合物使用约1-10摩尔、优选约3-6摩尔的缩合剂。通常在约50-约250℃、优选约70℃-约200℃进行该反应，反应时间为约20分钟至约6小时。

反应式3

式中R、Y以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定。

在适宜的溶剂中或不使用溶剂，在酸存在下，进行化合物（4）的环化反应。所说酸包括，例如，无机酸（如：盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、多磷酸等），有机酸（如：对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等）。所述溶剂包括不会影响反应的任何惯用溶剂，例如，水、醇（如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等）、吡啶、丙酮、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等）、芳烃（如：苯、甲苯、二甲苯等）、醚（如：乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二苯醚等）、酯（如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、非质子性极性溶剂（如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等）、或者是这些溶剂的混合物。一般在约-20℃至约150℃、优选约0℃至约150℃进行该反应，反应时间为约5分钟至约30小时。

反应式4

式中R、X、Y以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，X¹是卤素原子。

通常在适宜的惰性溶剂中，在有或没有碱性化合物的存在下进行式（5）化合物与式（6）化合物之间的反应。所说惰性溶剂包括，例如，芳烃（如：苯、甲苯、二甲苯等）、醇（如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等）、吡啶、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等。所说碱性化合物包括，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺等。

化合物（5）和化合物（6）的用量并不严格，但通常1摩尔化合物（5）要采用至少等摩尔、优选1至5摩尔的化合物（6）。通常在室温至约200℃，优选约100℃至约180℃下进行该反应，反应时间约为3至30小时。在上述反应中，也可以采用铜粉作为催化剂，这样有利于该反应的进行。

反应式5A

式中，X、Y、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R²与前文所述的R^2A相同或者是下式基团：

（R^3B如前文所限定）。

反应式5B

式中R¹、X、Y、A、n以及喹诺酮环3-与4-位之间的键如前文所限定。

通过惯用的生成酰胺键的反应，使式（1d）或（1d′）喹诺酮衍生物与式（7）或（7a）羧酸化合物反应，即可实施反应式5A和5B的过程。生成酰胺键的反应可以在惯用的生成酰胺键的反应条件下进行，例如，

（a）混合酸酐法，即，羧酸化合物（7）或（7a）与卤代羧酸烷基酯反应，生成混合酸酐，然后使所得产物与式（1d）或（1d′）胺反应，

（b）活性酯法，即，将羧酸化合物（7）或（7a）转化成活性酯，例如，对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等，然后使所得产物与式（1d）或（1d′）胺反应，

（c）碳化二亚胺法，即，在活化剂例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等存在下，使羧酸化合物（7）或（7a）与式（1d）或（1d′）胺缩合，

（d）其他方法，即，用脱水剂（例如，乙酸酐）处理羧酸化合物（7）或（7a）使之转化为酸酐，然后使所得产物与式（1d）或（1d′）胺反应;在高温、高压下，使羧酸化合物（7）或（7a）与低级醇生成的酯和式（1d）或（1d′）胺反应;使羧酸化合物（7）或（7a）的酰卤化合物与式（1d）或（1d′）胺反应，等等。

在上述混合酸酐法中使用的混合酸酐可通过已知的Sch

tten-Baumann反应制得，该反应产物无须从反应混合物中分离即可用于与式（1d）或（1d′）胺的反应，得到式（1e）或（1e′）目标化合物。通常在碱性化合物存在下进行Sch

tten-Baumann反应。所述碱性化合物是用于Sch

tten-Baumann反应的任何惯用的化合物，其中包括例如有机碱性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5（DBN）、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7（DBU）、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷（DABCO）等、和无机碱性化合物如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。通常在约-20℃至约100℃，优选约0℃至约50℃下进行该反应，反应时间为约5分钟至约10小时，优选约5分钟至约2小时。

由此制得的混合酸酐与式（1d）或（1d′）胺的反应通常在约-20℃至约150℃，优选约10℃至约50℃下进行，反应时间为约5分钟至约10小时，优选5分钟至约5小时。通常在适宜的溶剂中实施混合酸酐法。所说溶剂是通常用于该混合酸酐法中的任何惯用溶剂，其中包括，例如，卤代烃类（如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等）、芳烃类（如：苯、甲苯、二甲苯等）、醚类（如：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等）、酯类（如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、非质子性极性溶剂（如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等）、或者是这些溶剂的混合物。在混合酸酐法中使用的卤代羧酸烷基酯包括，例如，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等等。在该方法中，通常均以等摩尔量使用羧酸化合物（7）或（7a）、卤代羧酸烷基酯和式（1d）或（1d′）胺，但是，优选的是每摩尔式（1d）或（1d′）胺使用各约1至1.5摩尔量的卤代羧酸烷基酯和羧酸化合物（7）或（7a）。

在上文所述的其他方法（d）中，就酰卤与式（1d）或（1d′）胺反应的方法而言，通常是在适宜的溶剂中，在碱性化合物存在下进行该反应。所述碱性化合物是任何惯用的化合物，并且，除了用于前文所述Sch

tten-Baumann反应的碱性化合物外，还包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等等。除了用于前文所述混合酸酐法的溶剂外，所述溶剂还包括醇类（如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等）、乙腈、吡啶、丙酮等等。式（1d）或（1d′）胺和酰卤的用量并不严格，但是，相对于1摩尔式（1d）或（1d′）胺，通常采用至少等摩尔量，优选约1-5摩尔的酰卤。通常在约-20℃至约180℃，优选约0℃至约150℃进行该反应，反应时间为约5分钟至约30小时。

在缩合剂存在下，由羧酸化合物（7）或（7a）与式（1d）或（1d′）胺反应，也可完成前述反应式5A和5B中的生成酰胺键的反应。所述缩合剂的例子有：三苯膦、二苯基次膦酰氯、苯基-N-苯基磷酸酰胺氯化物、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦酰氯等等。通常在溶剂和碱性化合物（如前述酰卤与式（1d）或（1d′）胺反应时所采用的溶剂和碱性化合物）存在下进行该反应，反应温度为约-20℃至约150℃、优选约0℃至约100℃，反应时间为约5分钟至约30小时。相对于1摩尔式（1d）或（1d′）胺，缩合剂和羧酸化合物（7）或（7a）的用量至少为等摩尔，优选1-2摩尔。

反应式6A

式中X、Y、n、R^3A、X¹、B、A和喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R⁴′是氢原子，R^5a是三环〔3.3.1.1〕癸烷基、三环〔3.3.1.1〕癸烷基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、或低级链烯基，P′和P″各自为1-3的整数，其前提是：P+P′和P′+P″均不能大于3。

反应式6B

式中，X、Y、n、X¹、A以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R¹¹是由低级烷氧基或低级烷基任意取代的氨基、R¹²是低级烷基、R¹³是卤原子或低级烷基、P′和P″各自为1-3的整数，前提是：P+P′和P′+P″均不得大于3。

反应式6C

式中，X、Y、n、R^3A、X¹、R¹²、R¹³以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，P′和P″各自为1-3的整数，前提是：P+P′和P+P″均不得大于3。

通常在惰性溶剂中，在有或没有碱性化合物的存在下，进行反应式-6A中化合物（1f）和化合物（7b）的反应，反应式-6B中化合物（1h）与化合物（8）的反应和反应式-6C中化合物（1h′）与化合物（8）的反应。所述惰性溶剂包括，例如，芳烃类（如：苯、甲苯、二甲苯等）、醚类（如：四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、等）、低级醇类（如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）、卤代烃类（如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、等等。所述碱性化合物包括，例如，金属碳酸盐（例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、金属氢氧化物（例如，氢氧化钠、氢氧化钾等）、氢化钠、钾、钠、氨基钠、金属醇盐（例如，甲醇钠、乙醇钠等）、和有机碱化合物（例如，吡啶、乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5（DBN）、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7（DBU）、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷（DABCO）等等）。化合物（7b）或（8）与化合物（1f）、（1h）或（1h′）的比例并不严格，但是，相对于1摩尔化合物（1f）、（1h）或（1h′），通常采用至少等摩尔量、优选1-5摩尔量的化合物（7b）或（8）。通常在约0℃至约200℃、优选约0℃至约170℃下进行该反应，反应时间为约30分钟至约30小时。

此外，由化合物（1h）或（1h′）与式R¹⁴-CO-R¹⁵（9）（式中R¹⁴和R¹⁵各自分别为氢或低级烷基）化合物反应，也可以制得式中R¹²是低级烷基的式（1i）和（1i′）化合物。

通常在适宜的溶剂或不用溶剂的情况下，在还原剂存在下进行该反应。所述溶剂包括，例如，水、醇类（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、乙腈、甲酸、乙酸、醚类（例如，二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等）、芳烃（如：苯、甲苯、二甲苯等），或者是这些溶剂的混化物。所述还原剂包括，例如，甲酸、脂肪酸碱金属盐（例如，甲酸钠等），氢化还原剂（如：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等）、催化还原剂（例如，钯黑、钯-炭、氧化铂、铂黑、阮尼镍等）。当采用甲酸作为还原剂时，通常在室温至约200℃，优选约50℃至约150℃下进行该反应，反应时间为约1-10小时。相对于化合物（1h）或（1h′），通常采用大大过量的甲酸。

当采用氢化还原剂时，通常在约-30℃至约100℃、优选约0℃至约70℃下进行该反应，反应时间为约30分钟至约12小时。相对于1摩尔化合物（1h）或（1h′），通常采用的还原剂用量为1-20摩尔，优选1-6摩尔。当采用氢化铝锂作为还原剂时，最好选用醚（例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等）和芳烃（例如，苯、甲苯、二甲苯等）作为溶剂。

当采用催化还原剂时，通常在常压至约20个大气压、优选常压至约10个大气压的氢气压力下，或者是在氢授体（如：甲酸、甲酸铝、环己烯、水合肼等）存在下，于-30℃至约100℃，优选约0℃至约60℃下进行该反应，反应时间为约1-12小时。通常催化还原剂的用量为化合物（1h）或（1h′）重量的约0.1-40%，优选约1-20%。相对于化合物（1h）或（1h′），化合物（9）的用量至少为等当量、优选等当量至大大过量。

反应式7

式中X、Y、P、R^3A、n、R⁴、R⁵、P′、P″、B、X¹以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定。

以与前文反应式6A中化合物（1f）与化合物（7b）反应相同的条件，进行化合物（1j）与化合物（10）的反应。

反应式8

式中R、Y和X¹如前文所限定。

化合物（1l）的环化反应是所谓的弗瑞德-克来福特反应，通常在适宜的溶剂中、在路易斯酸存在下进行该反应。所述溶剂包括常用于这类反应的所有惯用溶剂，例如，二硫化碳、硝基苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、等等。路易斯酸包括任何惯用酸，例如，氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼、浓硫酸等等。路易斯酸的用量并不严格，但相对于1摩尔化合物（1l），其用量通常为约2-6摩尔，优选约3-4摩尔。反应温度通常为约20-200℃，优选40-180℃。反应时间随起始物种类、催化剂及反应温度等因素而异，但通常为约0.5至6小时。此外，为了有利于反应进行，可在反应体系中加入氯化钠。

反应式9

式中X、Y、R^3A、n、P、P′、P″以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R^3A是低级链烯氧基、R^3b是环氧乙烷基取代的低级烷氧基、R^3C是带有选自式

（R⁴和R⁵如前文所限定）基团和羟基的取代基的低级烷氧基、P

是1至3的整数，前提是P+P

不得大于3。

在适宜的溶剂中，在氧化剂存在下进行将化合物（11）转化为化合物（12）的反应。所述溶剂包括，例如，水、有机酸（如：甲酸、乙酸、三氟乙酸等）、醇（如：甲醇、乙醇等）、卤代烃类（例如：氯仿、二氯甲烷等）、或者是这些溶剂的混合物。所述氧化剂包括：例如，过酸（如：过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、邻羧基过苯甲酸等等）、过氧化氢、偏高碘酸钠、重铬酸、重铬酸盐（如：重铬酸钠、重铬酸钾等）、高锰酸、高锰酸盐（如：高锰酸钾、高锰酸钠等）、铅盐（如：四乙酸铅等），等等。相对于1摩尔起始化合物，氧化剂的用量通常为至少1摩尔，优选1-2摩尔。通常在约0℃至约40℃，优选约0℃至室温下进行该反应。反应时间为约1-15小时。

在与前述反应式-6A中化合物（1f）与化合物（7b）反应相同的条件下，进行化合物（12）与化合物（13）的反应。

采用例如下述反应式10和11所示的方法，可以制得起始化合物（2）。

反应式10

式中R²、Y、n和D如前文所限定。

在与前述反应式6B中化合物（1h）与化合物（9）反应相同的条件下，进行化合物（15）与化合物（16）的反应。

在与前述反应式5中的化合物（1d）与化合物（7）反应相同的条件下，进行化合物（17）与化合物（18）的反应。

反应式11

式中，R¹、A、Y、n和D如前文所限定。

在与前述化合物（17）与化合物（18）反应相同的条件下，进行化合物（19）和化合物（18）的反应。

采用例如下述反应式12的方法，可以制得起始化合物（4）。

反应式12

式中R²、Y和n如前文所限定。

在与前述反应式10中化合物（15）与化合物（16）反应相同的条件下，进行化合物（21）和化合物（22）的反应。

采用例如下述反应式13的方法，可以制得起始化合物（1l）。

反应式13

式中，R、Y和X¹如前文所限定。

在与前述反应式10中化合物（17）与化合物（18）反应相同的条件下，进行化合物（23）和化合物（24）的反应。

反应式14

式中R、Y和X¹如前文所限定，R¹⁶是苯基，R¹⁷是低级烷氧羰基。

在适宜的溶剂中，在碱性化合物的存在下，进行化合物（25）和化合物（26）的反应。所述碱性化合物包括无机碱（例如，金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等等）、碱金属醇盐（例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、烷基或芳基锂或氨基锂（例如，甲基锂、正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂等）、有机碱（例如，吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等）。所述溶剂包括不对反应产生影响的任何溶剂，例如，醚（如：乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、芳烃（例如，苯、甲苯、二甲苯等）、脂族烃（例如，正己烷、庚烷、环己烷等）、胺类（例如，吡啶、N，N-二甲基苯胺等）、非质子性极性溶剂（例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等）、醇（例如，甲醇、乙醇、异丙醇等）等等。通常在约-80℃至约150℃、优选约-80℃至约120℃下进行该反应，反应时间为约0.5至15小时。

在适宜的溶剂中，在催化还原剂、以及有或没有碱性化合物或酸存在下，优选在酸存在下进行化合物（27）的环化反应。所说碱性化合物包括，例如，有机碱（如：三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU、DABCO等等）和无机碱（如：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠等），所述酸包括，例如，无机酸（如：盐酸、硫酸、磷酸等）、有机酸（如：乙酸等），或者是这些酸的混合物。所述溶剂包括，例如，水、醇（如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等）、吡啶、丙酮、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等）、芳烃（如：苯、甲苯、二甲苯等）、醚（如：四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷等）、酯（如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、或者是这些溶剂的混合物。所述催化还原剂包括，例如，相同于在前述反应式1中还原化合物（1a）所采用的催化剂。通常在常压至约20kg/cm²、优选常压至约10kg/cm²的压力下，于约0℃至约200℃，优选室温至约150℃进行该反应，反应时间为约1-10小时。相对于1份（重量）化合物（27），优选使用0.02份至1份（重量）的催化还原剂。

反应式15

式中R²、Y和n如前文所限定。

在与前述反应式10中化合物（15）与化合物（16）的反应相同的条件下，进行化合物（28）与化合物（16）的反应。

在适宜的溶剂中或没有溶剂的条件下，在氧化剂的存在下，进行将化合物（29）转化为化合物（25a）的反应。所述溶剂包括前文提及的芳烃、低级醇、卤代烃、醚、极性溶剂（如：二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。所述氧化剂包括乙酸酐-二甲亚砜、五氧化二磷-二甲亚砜、三氧化硫·吡啶配合物-二甲亚砜、二环己基碳化二亚胺-二甲亚砜、草酰氯-二甲亚砜、铬酸、铬酸配合物（如：铬酸-吡啶配合物、铬酸-2-吡啶配合物等）、二氧化锰等等。当使用草酰氯-二甲亚砜作为氧化剂时，在该反应体系中可以加入前述反应式5中化合物（1d）与酰卤反应时所使用的碱性化合物。通常在0℃-150℃、优选室温至约100℃下进行该反应，反应时间为约1-30小时。相对于1摩尔化合物（29），氧化剂的用量通常为1-20摩尔，优选1-15摩尔。

反应式16

式中R、X、Y和n如前文所限定。

在与前述反应式4中化合物（5）与化合物（6）的反应相同的条件下，进行化合物（30）和化合物（31）的反应。在该反应中，为有利于反应的进行，可以在该反应体系中加入一氧化铜。

将化合物（32）还原，即可将其转化为化合物（29）。最好采用氢化还原剂进行该还原反应。所述氢化催化剂包括，例如，氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷等。相对于1摩尔起始化合物，还原剂的用量通常至少为等摩尔，优选1-15摩尔。通常在下述例举的适宜的溶剂中进行该还原反应：水、低级醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、醚（如：四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚等），或者是这些溶剂的混合物。反应温度为约-60℃至约150℃，优选-30℃至100℃，反应时间为约10分钟至约5小时。当使用氢化铝锂或乙硼烷作为还原剂时，最好使用无水溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚等等。

反应式17

式中R^3A、X、Y、n、P、P′、P″、X¹以及喹诺酮环3-位和4-位之间的键如前文所限定，R¹⁸是低级烷基、式

（B、R⁴和R⁵如前文所限定）基团、或者是带有2个取代基的低级烷基，所述取代基选自：任意地带有低级烷基的氨基羰基氧基和式

（R⁷和R⁸如前文所限定）基团。

在与前述反应式6中化合物（1f）与化合物（7b）的反应相同的条件下，进行化合物（33）和化合物（34）的反应。在该反应中，可以在反应体系中加入碱金属卤化物（例如，碘化钠、碘化钾等）。

反应式18

式中R^3A、X、Y、n、P、P′、P″、B、R⁴、X¹以及喹诺酮环3-位和4-位之间的键如前文所限定，R^5b是羟基取代的低级烷基，R^5C是低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基，R¹⁹是低级烷氧羰基-低级链烷酰基。

在与前述反应式6中化合物（1f）与化合物（7b）的反应相同的条件下，进行化合物（35）与化合物（36）的反应。

反应式19

式中，X、Y、R^3A、P、P′、P″、n以及喹诺酮环3-位和4-位之间的键如前文所限定，R²⁰是带有2个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自羟基和式

（式中R⁷和R⁸如前文所限定）基团，R²¹是低级烷基，R²²是任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基，或者是式

（R⁷和R⁸如前文所限定）基团。

在有或没有（最好是没有）碱性化合物存在下，在适宜的溶剂或不加任何溶剂的情况下，进行化合物（37）与化合物（38）的反应。在该反应中所使用的溶剂和碱性化合物相同于前述反应式5中式（1d）胺与酰卤反应时所采用的溶剂和碱性化合物。相对于1摩尔化合物（37），化合物（38）的用量通常为约1-5摩尔，优选约1-3摩尔。通常在约0℃-200℃、优选室温至约150℃下进行该反应，反应时间为约5分钟至约30小时。在该反应中，可在该反应体系中加入硼化合物（如：三氟化硼-乙醚合物等）。

反应式20

式中X、Y、R^3A、B、P、P′、P″以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R^6a是氨基，R^6b是由任意地带有1-3个卤素取代基的低级链烷酰基取代氨基，R²³是任意地带有1-3个卤素取代基的低级链烷酰基。

在与前述反应式5中化合物（1d）与化合物（7）反应相同的条件下，进行化合物（1p）与化合物（39）的反应。

在有或没有（优选有）碱性化合物存在下，在无溶剂或在适宜的溶剂中，进行化合物（1p）与化合物（40）的反应。所述溶剂包括，例如，前文提及的芳烃类、低级醇类（如：甲醇、乙醇、丙醇、等）、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、以及卤代烃类（如：氯仿、二氯甲烷等）、丙酮、吡啶等等。所述碱性化合物包括，例如，叔胺类（例如，三乙胺、吡啶等）、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等等。上述反应也可以在溶剂（如：乙酸等）中在无机酸（如：硫酸等）存在下进行。相对于1摩尔的化合物（1p），化合物（40）的用量通常为等摩尔量或更多，优选约1-10摩尔。通常在约0-200℃、优选约0℃-150℃下进行上述反应，反应时间为约0.5至15小时。

在酸或碱性化合物存在下，在适宜的溶剂中或不加溶剂的条件下，可进行化合物（1q）的水解反应。所述溶剂包括，例如，水、低级醇类（例如，甲醇、乙醇、异丙醇等）、酮类（例如，丙酮、甲乙酮等）、醚类（例如，二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、脂肪酸类（如：乙酸、甲酸等）、或者是这些溶剂的混合物。所述酸包括，例如，无机酸（如：盐酸、硫酸、氢溴酸等）和有机酸类（如：甲酸、乙酸、芳族磺酸等）。所述碱性化合物包括，例如，金属碳酸盐（如：碳酸钠、碳酸钾等）、金属氢氧化物（如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等）等等。该反应通常在室温至约200℃、优选室温至约150℃下进行，反应时间为约0.5至约25小时。

反应式21

式中R、Y以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定。

化合物（1c）和五硫化二磷或Lawesson试剂（如下文参考实施例1中所提到的）的反应，通常在下述惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有：芳烃类（如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等）、醚类（如：乙醚、四氢呋喃、二噁烷等）、卤代烃类（如：二氯甲烷、氯仿等）、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等等。相对于1摩尔化合物（1c），五硫化二磷或Lawesson试剂的用量通常为0.2摩尔至大大过量，优选0.4至2摩尔。通常在室温至200℃、优选50至150℃下进行该反应，反应时间为0.5至50小时。

按照前述反应式1-5所示的各种方法，采用适宜的起始原料，可以方便地制得起始化合物（1d）、（1f）、（1j）、（1l）、（33）、（35）和（37）。

就式中R³是硫代吗啉代或1-氧代硫代吗啉代;或吡咯烷基取代的低级烷硫基或吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基的式（1）化合物而言，通过将它们氧化，可将它们分别转化为相应的式中R³是1-氧代或1，1-二氧代硫代吗啉代或1，1-二氧代硫代吗啉代;或吡咯烷基取代的低级烷基亚磺酰基、或吡咯烷基取代的低级烷基磺酰基的式（1）化合物。

在适宜的溶剂中，在氧化剂存在下进行上述氧化反应。所述溶剂包括，例如，水、有机酸类（例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸等）、醇类（如：甲醇、乙醇等）、卤代烃类（例如，氯仿、二氯甲烷等）、或者是这些溶剂的混合物。所述氧化剂包括，例如，过酸类（例如，过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、邻羧基过苯甲酸等）、过氧化氢、偏高碘酸钠、重铬酸、重铬酸盐（如：重铬酸钠、重铬酸钾等）、高锰酸、高锰酸盐（如：高锰酸钾、高锰酸钠等）、铅盐（例如，四乙酸铅等）等等。相对于1摩尔起始化合物，所述氧化剂的用量通常为至少1摩尔、优选1-2摩尔。如果欲将硫代吗啉代转化为1，1-二氧代硫代吗啉代或将吡咯烷基取代的低级烷硫基转化为吡咯烷基取代的低级烷基磺酰基，相对于1摩尔起始化合物，氧化剂的用量通常为至少2摩尔，优选2-4摩尔，上述反应的温度通常为约-40℃至约40℃，优选约-40℃至室温，反应时间为约10分钟至约10小时。

如果式（1）化合物中R³是带有至少一个硝基取代基的苯硫基，可将该化合物还原，转化为式中R³是带有至少一个氨基的苯硫基的相应化合物。

该还原反应可在下述条件下进行，例如，（1）在适宜的溶剂中用催化还原剂将它们还原，或者（2）在适宜的惰性溶剂中，用下述还原剂将它们还原，例如：金属或金属盐与酸组合，或者是金属和金属盐与碱金属氢氧化物、硫化物、铵盐的组合，等等。

如果采用催化还原剂进行还原（1），所述溶剂包括，例如，水、乙酸、醇类（例如，甲醇、乙醇、异丙醇等）、烃类（例如，己烷、环己烷等）、醚类（例如，二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等）、酯类（如：乙酸乙酯、乙酸甲酯等）、非质子性极性溶剂（如：N，N-二甲基甲酰胺等）等等。所述催化还原剂包括，例如，钯、钯黑、钯-炭、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮尼镍等等。相对于1份（重量）的起始化合物，催化剂的用量通常为0.02至1份（重量）。通常在1至10个大气压的氢气压下，于-20℃至约150℃，优选约0℃至约100℃下进行该反应，反应时间为约0.5-10小时。

在还原反应（2）中，所述还原剂包括铁、锌、锡或氯化亚锡与无机酸（如：盐酸、硫酸等）的组合，或者是铁、硫酸亚铁、锌或锡与碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠等）、硫化物（如：硫化钠等）、氨水或铵盐（如：氯化铵等）的组合。所述惰性溶剂包括，例如，水、乙酸、甲醇、乙醇、二噁烷等等。根据还原剂的种类确定还原反应的条件，例如，如果是氯化亚锡和盐酸组合，则最好在约0℃至室温下反应约0.5-10小时。相对于1摩尔起始化合物，还原剂的用量通常为至少1摩尔，优选1-5摩尔。

如果在式（ⅰ）中R³为杂环基，并且，在该杂环中至少一个氮原子上的取代基是氢原子时，在与前述反应式6A中化合物（1f）与化合物（7b）反应，或前述反应式6B中化合物（1h）与化合物（8）反应相同的条件下，使前述式（ⅰ）化合物与式（34）化合物或式（9）化合物反应，可以将其转化为相应的化合物，即，在该化合物中R³是杂环基，并且在该杂环中的至少一个氮原子上的取代基是低级烷基，式（34）为

R¹⁸X¹（34）

式中，R¹⁸和X¹如前文所限定，式（9）为

R¹⁴-CO-R¹⁵（9）

式中R¹⁴和R¹⁵如前文所限定。

就本发明的活性化合物（1）而言，通过用可药用碱性化合物处理，可以很容易地将具有酸性基团的所述化合物转化为盐。所述碱性化合物包括，例如，金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如：碳酸钠、碳酸氢钠等、碱金属醇盐，如：甲醇钠、乙醇钾等。此外，就本发明的活性化合物（1）而言，通过用可药用酸处理，可以很容易地将具有碱性基团的上述化合物转化为其酸加成盐。所述酸包括，例如，无机酸如：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸等和有机酸如：乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。此外，本发明化合物（1）还包括立体异构体和光学异构体，并且，这些异构体也可用作本发明的活性成份。

采用惯用的分离方法可以很容易地分离和纯化前述所得的本发明化合物。所述分离方法的例子有：蒸馏法、重结晶法、柱层析法、离子交换层析法、凝胶层析法、亲和层析法、制备性薄层层析法、溶剂提取法等等。

本发明化合物及其盐可以用作加压素拮抗剂，并可以惯用的药用制剂形式使用。采用惯用的稀释剂或载体来制备这些制剂，所述稀释剂或载体的例子有：添充剂、增稠剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等等。根据所需的用途，可选择药剂剂型，具有代表性的剂型有：片剂、小丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂（溶液、悬浮液等）等等。就制片而言，可采用下述物质作为载体，例如，赋形剂（如：乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等）、粘合剂（如：水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等）、崩解剂（如：干淀粉、精氨酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等）、崩解抑制剂（如：白糖、硬脂、可可脂、氢化油等）、吸收促进剂（如：季铵碱、月桂基硫酸钠等）、湿润剂（如：甘油、淀粉等）、吸附剂（如：淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶态硅酸盐等）、润滑剂（如：纯化过的滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等）等等。此外，所述片剂也可以是常规的包衣片剂，例如，糖衣片剂、明胶包衣片、肠衣片、包膜片剂，或者是双层或多层片剂。就制备小丸剂而言，所述载体包括赋形剂（如：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等）、粘合剂（如：阿拉伯胶粉、黄著胶粉、明胶、乙醇等）、崩解剂（如：昆布多糖、琼脂等）等等。就制备栓剂而言，所述载体包括，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等等。按常规方法，将本发明化合物与前述载体的混合物装入硬明胶胶囊或软胶囊即可制得胶囊剂。就制备注射剂而言，应使所述溶液、乳剂或悬浮液灭菌，并且最好使其与血液等渗。就制备这些溶液、乳剂和悬浮液而言，采用惯用的稀释剂，例如，水、乙醇、大粒凝胶（margol）、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等等。在这种情况下，在药物制剂中可以掺入足量的氯化钠、葡萄糖或甘油，以使其等渗，并且，还可掺入惯用的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂。此外，根据需要，在药物制剂中可任意地掺入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、增甜剂和其他药物。

掺入抗加压素制剂的本发明活性化合物（活性成份）的量不是特定的，而是可以在较宽的范围内选择，但通常其优选范围为1-70%（重量），更加优选的是5-50%（重量）。

可以任何方式服用本发明的抗加压素制剂，并且，根据下述因素可确定适用于给药的方式：剂型、患者的年龄、性别和其他条件、疾病的严重程度等等。例如，口服片剂、小丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂和胶囊剂。注射剂可通过静脉单独给药，或者与惯用的辅料液体（如：葡萄糖、氨基酸溶液）一起给药，此外，根据需要，可任意地采用下述途径单独给予注射剂，例如：肌内注射、皮内注射、皮下注射或腹膜内注射。栓剂可通过直肠途径给药。

本发明抗加压素剂的剂量可根据下述因素选择：用法、患者的年龄、性别和其他条件、疾病的严重程度等等，但其通常的剂量范围是每天、每千克体重（患者）约0.6至50mg本发明活性化合物。每一剂量单位中优选含有10-1000mg的活性化合物。

通过下述实施例解释本发明：抗加压素剂的制备、用于制备起始化合物（用来制备活性化合物）的方法的参考实施例、用于制备活性化合物的方法实施例和本发明化合物的活性实验。

制剂1

由下述成份制备包膜片剂。

成份量

1-｛1-〔4-（3-羟基-4-烯丙氨基丁氧基）-苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮 150g

微晶纤维素（Avicel）（由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.

Japan制造的微晶纤维素的商品名） 40g

玉米淀粉 30g

硬脂酸镁 2g

羟丙基甲基纤维素 10g

聚乙烯二醇-6000 3g

蓖麻油 40g

乙醇 40g

将本发明的活性成份、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合，并捏合，采用惯用的压片机（R10mm）将该混合物压制成适用于包糖衣的片剂。将由此制得的片剂用由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成的包膜剂包衣，得到包膜片剂。

制剂2

由下述成份制备片剂

成份量

1-〔1-｛4-〔（4-氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮 150g

柠檬酸 1.0g

乳糖 33.5g

磷酸二钙 70.0g

Pullonic F-68 30.0g

月桂基硫酸钠 15.0g

聚乙烯吡咯烷酮 15.0g

聚乙二醇（Carbowax 1500） 4.5g

聚乙二醇（Carbowax 6000） 45.0g

玉米淀粉 30.0g

无水硬脂酸钠 3.0g

无水硬脂酸镁 3.0g

乙醇适量

将本发明活性化合物、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、Pullonic F-68、和月桂基硫酸钠混合，将该混合物过60号筛，并用含有聚乙烯吡咯烷酮、carbowax 1500和6000的乙醇溶液制粒。如有必要，在其中加入醇将该粉状混合物制成糊状物。在该混合物中加入玉米淀粉，并将该混合物不断混合以使其形成均匀的颗粒。使所得颗粒过10号筛，进入托盘，然后在100℃的炉中干燥12-14小时。将干燥过的颗粒过16号筛，然后加入无水月桂基硫酸钠和无水硬脂酸镁，将该混合物压片制成所期的形状。

将由此制得的芯片用滑石粉上光涂布，以使其防潮。对该芯片进行基底包衣。为使该片剂便于口服，将该芯片上光数次。为制得圆形、光滑表面的片剂，进一步用润滑剂对其进行基底包衣和包衣。用带有颜色的包衣料进一步给片剂包衣直到得到所期颜色的片剂为止。经干燥后，将经过包衣的片剂抛光，得到光泽均匀的所期片剂。

制剂3

由下述成份制得了注射剂。

成份量

1-｛1-〔4-（5-甲氨基羰基氧基-6-二甲氨基己氧基）苯甲酰基）-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮 5g

聚乙二酮（分子量：4000） 0.3g

氯化钠 0.9g

聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 0.4g

偏亚硫酸氢钠 0.1g

对羟基苯甲酸甲酯 0.18g

对羟基苯甲酸丙酯 0.02g

注射用蒸馏水 10.0ml

在80℃、搅拌下，将上述对羟苯甲酸酯、偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶解在一半上述体积的蒸馏水中。将所得溶液冷却至40℃，然后将本发明活性化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯溶解在上述溶液中。在该溶液中加入注射用蒸馏水，调至所期体积，通过用适宜的滤纸过滤使该溶液灭菌，得到注射制剂。

参考实施例1

将1-（4-哌啶基）-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐（5g）和Lawesson试剂^＊）（3.8g）分散于甲苯（20ml）中，并将该混合物回流40小时。向该反应混合物中加入水，用盐酸酸化，分离有机层，用氢氧化钠碱化水层，用氯仿提取，经碳酸钠干燥，用正己烷重结晶。过滤收集结晶，用二氯甲烷/正己烷结晶，得到1-（4-哌啶基）-3，4-二氢硫代喹诺酮（4.1g），为淡黄色粉末，m.p.94-97℃。

^＊）Lawesson试剂：

实施例1

将1-（4-哌啶基）-3，4-二氢硫代喹诺酮（1.1g）、4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酸（1.05g）和二氧代噁唑烷基次膦酰氯（1.4g）溶解在二氯甲烷（30ml）中，然后加入三乙胺（1.4ml），并将该混合物在室温下搅拌过夜。在该反应混合物中加入水，用氯仿提取该混合物，用碳酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）得到1-〔1-（2-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基）-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（0.9g），为淡黄色非晶体。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm;1.42（3H，t，J＝7.0Hz），1.79-2.17（2H，m），2.26-2.59（2H，m），2.63-3.36（6H，m），3.59-3.64（1H，m），3.76-3.92（3H，m），4.04（2H，q，J＝7.0Hz），4.88-5.05（1H，m），5.92-6.13（1H，m），6.44-6.58（2H，m），7.06-7.45（5H，m）

采用适宜的起始物，按与实施例1相同的方法，制得了下述表1的化合物。

表1

1）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.23-1.93（22H，m），2.35-3.12（14H，m），3.86-4.96（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），6.82-6.93（2H，m），6.96-7.32（4H，m），7.35-7.48（2H，m）

2）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.42-2.03（23H，m），2.27（2H，s），2.50-3.13（10H，m），3.87-4.40（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），6.85-6.95（2H;m），6.97-7.32（4H，m），7.33-7.48（2H，m）

3）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40-1.97（9H，m）;2.53-3.16（10H，m），3.18（2H，q，J＝9.5Hz），3.83-4.98（3H，m），3.99（2H，t，J＝6.3Hz），6.82-6.95（2H，m），6.97-7.32（4H，m），7.35-7.48（2H，m）

4）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.28（3H，t，J＝7.1Hz），1.38-1.93（8H，m），2.28（3H，s），2.35-3.10（12H，m），3.39（2H，s），3.82-4.96（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），4.19（2H，q，J＝7.1Hz），4.25（2H，t，J＝6.5Hz），6.83-7.46（8H，m）

5）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.65-2.08（3H，m），2.52-3.13（10H，m），3.27-3.56（5H，m），3.83-4.98（6H，m），5.13-5.31（2H，m），5.81-6.02（1H，m），6.83-7.46（8H，m）

6）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40-1.92（8H，m），2.43-3.12（12H，m），3.21-3.42（2H，m），3.61-3.76（1H，m），3.82-3.94（3H，m），3.99（2H，t，J＝6.3Hz），5.10-5.28（2H，m），5.80-6.01（1H，m），6.85-7.48（8H，m）

7）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.30-1.68（6H，m），1.69-2.12（8H，m），2.15-2.40（4H，m），2.48-3.12（11H，m），3.87-5.00（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），6.82-6.93（2H，m），6.97-7.31（4H，m），7.35-7.48（2H，m）

8）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.41-1.93（12H，m），1.97（3H，s），2.08-2.26（2H，m），2.38-3.29（12H，m），3.70-5.08（4H，m），3.99（2H，t，J＝6.3Hz），5.60-5.73（1H，m），6.83-6.92（2H，m），6.95-7.31（4H，m），7.37-7.46（2H，m）

9）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.00（6H，t，J＝7.1Hz），1.45-1.97（8H，m），2.40-3.10（18H，m），3.90-5.03（4H，m），3.99（2H，t，J＝6.2Hz），6.82-6.95（2H，m），6.98-7.33（4H，m），7.46-7.50（2H，m）

10）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.05-2.10（4H，m），2.55-3.00（7H，m），3.40-4.15（9H，m），4.65-4.80（1H，m），6.35-6.50（2H，m），6.90-7.30（5H，m）

11）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.65-2.15（2H，m），2.65-3.00（5H，m），3.05-4.40（12H，m），6.40-6.55（2H，m），6.90-7.10（2H，m），7.10-7.30（3H，m）

12）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.65-2.15（2H，m），2.55-3.05（5H，m），2.99（6H，s），3.35-4.50（6H，m），6.65（2H，d，J＝8.9Hz），6.90-7.10（2H，m），7.10-7.30（2H，m），7.48（2H，d，J＝8.9Hz）

13）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.37-1.63（6H，m），1.68-2.17（8H，m），2.30-2.41（2H，m），2.52-3.10（10H，m），3.70-5.04（4H，m），4.00（2H，t，J＝6.4Hz），6.35-6.50（1H，m），6.85-6.95（2H，m），6.98-7.31（4H，m），7.37-7.47（2H，m）

14）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.3-2.2（12H，m），2.3-3.3（16H，m），3.6-4.0（1H，m），4.25-4.45（1H，m），4.7-5.1（1H，m），7.0-7.35（4H，m），7.62（2H，d，J＝8.5Hz），7.67（2H，d，J＝8.5Hz）

15）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.2-2.1（12H，m），2.3-3.25（16H，m），3.6-3.85（1H，m），4.2-4.4（1H，m），4.8-5.1（1H，m），6.95-7.15（2H，m），7.15-7.35（2H，m），7.65（2H，d，J＝8.4Hz），7.96（2H，d，J＝8.4Hz）

16）¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.3-2.1（12H，m），2.3-2.7（5H，m），2.7-3.2（10H，m），3.4-3.9（2H，m），4.1-4.8（2H，m），6.95-7.1（1H，m），7.2-7.5（7H，m），10.37（1H，brs）

17）¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.5-2.0（2H，m），2.3-3.3（8H，m），3.4-3.8（1H，m），4.2-4.45（1H，m），4.45-4.8（1H，m），6.95-7.1（1H，m），7.2-7.4（11H，m），7.4-7.6（3H，m）

18）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（2H，m），2.5-3.2（8H，m），3.5-3.7（3H，m），3.75-3.95（3H，m），4.2-4.7（1H，m），4.85-5.05（1H，m），5.05-5.3（2H，m），5.8-6.05（1H，m），6.85-7.35（7H，m）

19）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-2.1（2H，m），2.5-3.2（8H，m），3.7-4.1（1H，m），4.2-4.45（1H，m），4.6-5.2（1H，m），5.5-6.8（1H，m），6.95-7.3（6H，m），7.38（2H，d，J＝8.3Hz），7.85（2H，d，J＝8.3Hz）

20）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.1（2H，m），2.5-3.4（8H，m），3.6-4.2（1H，m），4.2-4.5（1H，m），4.5-5.2（1H，m），7.0-7.4（12H，m），7.53（2H，d，J＝8.4Hz）

21）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.1（2H，m），2.5-3.5（10H，m），3.7-4.2（1H，m），4.2-4.5（1H，m），4.6-5.2（1H，m），6.47（1H，dt，J＝1.2Hz，8.0Hz），7.62（1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz），6.95（1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz），7.0-7.3（7H，m），7.34（2H，d，J＝8.4Hz），7.54（2H，d，J＝8.4Hz）

22）¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.0（2H，m），2.5-3.2（8H，m），3.7-4.0（1H，m），4.25-4.45（1H，m），4.7-5.1（1H，m），7.0-7.4（13H，m），7.48（2H，d，J＝8.4Hz）

实施例34

将1-〔1-｛4-〔5-（4-三氟乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（1.8g）溶解在甲醇（40ml）中，然后加入碳酸钾（0.8g）。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应液浓缩，然后加入水。用氯仿提取该混合物，用碳酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1）得到1-〔1-｛4-〔5-（4-氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（1g），为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.30-1.68（6H，m），1.69-2.12（8H，m），2.15-2.40（4H，m），2.48-3.12（11H，m），3.87-5.00（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），6.82-6.93（2H，m），6.97-7.31（4H，m），7.35-7.48（2H，m）

实施例35

将1-〔1-｛4-〔5-（4-氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（0.6g）和乙酸酐（0.2ml）溶解在二氯甲烷（20ml）中，然后加入三乙胺（0.56ml）和4-二甲氨基吡啶（20mg），将该混合物在室温下搅拌过夜。在该反应混合物中加入水，用氯仿提取该混合物，用碳酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1），得到1-〔1-｛4-〔5-（4-乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（310mg），无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.41-1.93（12H，m），1.97（3H，s），2.08-2.26（2H，m），2.38-3.29（12H，m），3.70-5.08（4H，m），3.99（2H，t，J＝6.3Hz），5.60-5.73（1H，m），6.83-6.92（2H，m），6.95-7.31（4H，m），7.37-7.46（2H，m）.

采用适宜的起始物，按与实施例35相同的方法，制得了前述实施例1和14的化合物。

实施例36

将1-｛1-〔4-（6-二乙氨基-5-羟基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（0.7g）和异氰酸甲酯（0.24ml）溶解在乙腈（20ml）中，然后在冰冷却下加入三氟化硼-乙醚配合物（0.35ml），将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，用硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1），得到1-｛1-〔4-（6-二乙基氨基-5-甲氨基羰氧基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（314mg），为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.00（6H，t，J＝7.1Hz），1.45-1.97（8H，m），2.40-3.10（18H，m），3.90-5.03（4H，m），3.99（2H，t，J＝6.2Hz），6.82-6.95（2H，m），6.98-7.33（4H，m），7.46-7.50（2H，m）

实施例37

将1-｛1-〔4-｛5-〔（N-甲基-N-（2-羟基乙基）氨基〕戊氧基｝苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（0.9g）和乙氧羰基乙酰氯（0.28ml）溶解在二氯乙烷（10ml）中，然后在冰冷却下加入二异丙基乙胺（0.48ml），并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1），得到1-｛1-〔4-｛5-〔（N-甲基-N-（2-乙氧羰基乙酰氧基乙基）氨基〕戊氧基｝苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（0.28g），无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.28（3H，t，J＝7.1Hz），1.38-1.93（8H，m），2.28（3H，s），2.35-3.10（12H，m），3.39（2H，s），3.82-4.96（3H，m），3.98（2H，t，J＝6.4Hz），4.19（2H，q，J＝7.1Hz），4.25（2H，t，J＝6.5Hz），6.83-7.46（8H，m）

实施例38

将1-｛1-〔4-（4-环氧乙烷基丁氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（4.6g）溶解在甲醇（100ml）中，然后加入稀丙基胺（10ml），将该混合物搅拌过夜，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1），得到1-｛1-〔4-（5-羟基-6-烯丙基氨基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（2.5g），无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40-1.92（8H，m），2.43-3.12（12H，m），3.21-3.42（2H，m），3.61-3.76（1H，m），3.82-3.94（3H，m），3.99（2H，t，J＝6.3Hz），5.10-5.28（2H，m），5.80-6.01（1H，m），6.85-7.48（8H，m）

采用适宜的起始物，按相同于实施例38的方法，制得了前述实施例6化合物。

实施例39

将1-｛1-〔4-（5-溴戊氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（2g）和4-三氟乙酰氨基哌啶（2g）溶解在二甲基甲酰胺（40ml）中，然后加入碳酸钾（2g），将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）提取混合物，用MgSO₄干燥，经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1），得到1-〔1-｛4-〔5-（4-三氟乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（2g），无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.37-1.63（6H，m），1.68-2.17（8H，m），2.30-2.41（2H，m），2.52-3.10（10H，m），3.70-5.04（4H，m），4.00（2H，t，J＝6.4Hz），6.35-6.50（1H，m），6.85-6.95（2H，m），6.98-7.31（4H，m），7.37-7.47（2H，m）

采用适宜的起始物，按相同于实施例39的方法，制得了前述实施例2-10和15的化合物。

实施例40

在浓盐酸（3.2ml）和乙醇（2ml）的混合物中加入1-〔1-｛4-〔2-（2-硝基苯基）硫基-1-咪唑基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮（2.0g），然后在水冷却、25℃以下，滴加氯化亚锡二水合物（2.7g）的乙醇（4ml）溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰-水中，用氢氧化钠水溶液碱化，用氯仿提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥。经减压浓缩后，采用硅胶柱层析（洗脱剂：氯仿∶甲醇＝50∶1-25∶1）纯化所得残留物，再溶于甲醇中。搅拌下，将该混合物滴加到水（约40ml）中，过滤收集所得沉淀，干燥，得到1-〔1-｛4-〔2-（2-氨基苯基）硫基-1-咪唑基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（1.6g），白色粉末。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.1（2H，m），2.5-3.5（10H，m），3.7-4.2（1H，m），4.2-4.5（1H，m），4.6-5.2（1H，m），6.47（1H，dt，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz），7.62（1H，dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz），6.95（1H，dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz），7.0-7.3（7H，m），7.34（2H，d，J＝8.4Hz），7.54（2H，d，J＝8.4Hz）

实施例41

在冰冷却下，将碘甲烷（0.16ml）加到1-｛1-〔4-（2-咪唑基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（1.0g）和碳酸钾（0.35g）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。再次向该混合物追加碘甲烷（0.16ml）和碳酸钾（0.3g），并将该混合物在室温下再搅拌8小时。将该混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥。经减压浓缩后，用硅胶柱层析（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1）纯化所得残留物，用乙酸乙酯重结晶，得到1-｛1-〔4-（1-甲基-2-咪唑基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮（0.15g），无色鳞状物，m.p.177-179℃。

药理试验

实验1：V₁受体结合试验

取大鼠肝细胞质膜制备物（按Ichihara方法制得，参见：Akira Ichihara，J.Bio.Chem.，258，9283（1983）〕，将含有〔H〕³-精氨酸-加压素的上述质膜（50000 dpm，2×10^-10M）与受试化合物（100ng，10^-7-10^-4M）在100mM的Tris-HCl缓冲液（pH：8.0，250μl）中，于37℃，保温10分钟。所述缓冲液含有5mM MgCl₂、1mM MEDTA和0.1%BSA。保温完成后，采用玻璃滤器（GF/F）将该混合物过滤3次，以便分离与加压素结合的膜制剂，然后用缓冲液（5ml）洗涤。取出该玻璃滤器，并使之与闪烁液混合，采用液体闪烁计数器测定结合于膜上的〔H〕³-加压素的量，按照下述计算式测定受试化合物的抑制率。

抑制率（％）＝100－ (C₁－B₁)/(C₀－B₁) ×100

C₁：在受试化合物（规定量）存在下，结合于膜上的〔H〕³加压素的量，

C₀：没有受试化合物时结合于膜上的〔H〕³-加压素的量，

B₁：在过量（10^-6M）加压素存在下，结合于膜上的〔H〕³-加压素的量。

以IC₅₀值表示结果，该IC₅₀值是抑制率为50%时所要求的受试化合物的浓度。

结果列于表2。

受试化合物

1.1-〔1-｛4-〔5-环己烷螺-4′-（1-哌啶基））戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

2.1-｛1-〔4-〔5-三环〔3.3.1.1^3.7〕癸基氨基戊氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐

3.1-｛1-〔4-（5-三环〔3.3.1.1^3.7〕癸基甲基氨基戊氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

4.1-〔1-｛4-〔5-（2，2，2-三氟乙基氨基）戊氧基）苯甲酰基｝-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

5.1-〔1-｛4-〔5-｛N-甲基-N-（2-乙氧羰基乙酰氧基乙基）氨基｝戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

6.1-｛1-〔4-（5-羟基-6-烯丙氨基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

7.1-〔1-｛4-〔5-（4-氨基-1-哌啶基）戊氧基）苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

8.1-〔1-｛4-〔5-（4-三氟乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

9.1-〔1-｛4-〔5-（4-乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基）苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

10.1-｛1-〔4-（5-甲氨基羰基氧基-6-二乙氨基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

11.1-〔1-（2-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基）-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

12.1-〔1-｛4-〔5-（1-吡咯烷基）戊硫基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

13.1-｛1-〔4-（2-吡啶基）苯甲酰基｝-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

14.1-｛1-〔4-（2-咪唑基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

15.1-〔1-｛4-〔2-（2-氨基苯硫基）-1-咪唑基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

16.1-〔1-（2-甲氧基-4-烯丙硫基苯甲酰基）-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

17.1-〔1-｛4-〔5-（1-吡咯烷基）戊基亚硫酰基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

18.1-〔1-｛4-〔5-（1-吡咯烷基）戊磺酰基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

19.1-｛1-〔4-（2-苯并咪唑基）苯甲酰基〕-4-哌啶基）-3，4-二氢喹诺酮

20.1-｛1-〔4-（2-苯基-1-咪唑基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮

21.1-〔1-｛4-〔2-（4-甲氧基苯基）-1-咪唑基〕苯甲酰基｝-4-哌啶基〕-3，4-二氢喹诺酮

表2

Claims

1、下式(1)喹诺酮衍生物或其盐：

式中X是氧原子或硫原子，

Y是氢原子或低级烷基，

R^A是下式基团：

式中n是1或2，A是低级亚烷基，R¹是在苯环上任意地带有1-3个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基取代基的氨基，

或者R^A是下式基团：

式中n如前文限定，R^2A是下式基团：

式中R³A是ⅰ)低级烷氧基，ⅱ)含有1至2个选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基，该杂环基可任意地带有选自低级烷基、氧代、苯环上任意地带有选自卤素和低级烷氧基的取代基的苯基、任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基的取代基，

ⅲ)低级链烯硫基，Ⅳ)吡咯烷基取代的低级烷硫基，Ⅴ)吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基，Ⅵ)吡咯烷基取代的低级烷磺酰基，Ⅶ)式基团，式中B是任意地带有羟基取代基的低级亚烷基，R⁴是氢原子，R⁵是三环[3.3.1.1]癸烷基、三环[3.3.1.1]癸烷基-低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基，或者R⁴和R⁵与它们连接的氮原子一起形成下式基团：

(R⁶是可由低级链烷酰基任意取代的氨基，该链烷酰基任意地带有1-3个卤素取代基)，或者Ⅷ)带有2个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自：任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和下式基团：

(R⁷和R⁸相同或不同，各自为氢原子或低级烷基)，

m是1至3的整数，

在式(1)中，喹诺酮环的3-位和4-位之间的键是单或双键，其前提是：当所有R³A为低级烷氧基时，或R⁵是低级链烷酰基时，X是硫原子；当R⁵是低级链烯基、X是氧原子时，B是带有羟基取代基的低级亚烷基，此外，当R³A是带有低级烷基或氧代取代基的杂环基团时，所述杂环基团以其非杂原子位置与苯环相连。

2、按照权利要求1的化合物，它是下式（1B）化合物或其盐：

式中X、Y、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1中所限定，R^3B是带有1至2个选自氮、氧和/或硫原子的7至10元单环或双环杂环基团，该杂环基团可任意地带有选自下述基团的取代基，所述基团包括：低级烷基、氧代、苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基、和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基。

3、按照权利要求1的化合物或其盐，其中，X是氧原子，R是下式基团：

式中A、n和R¹如权利要求1中所限定。

4、按照权利要求1的化合物或其盐，其中，X是氧原子，R是下式基团：

式中，n和R^2A如权利要求1中所限定。

5、按照权利要求1的化合物或其盐，其中，X是硫原子，R是下式基团：

式中，A、n和R¹如权利要求1中所限定。

6、按照权利要求1的化合物或其盐，其中，X是硫原子，R是下式基团：

式中n和R^2A如权利要求1中所限定。

7、按照权利要求2的化合物或其盐，其中，X是氧原子，而喹诺酮环3-和4-位之间的键是单键。

8、按照权利要求2的化合物或其盐，其中，X是氧原子，而喹诺酮环3-和4-位之间的键是双键。

9、按照权利要求2的化合物或其盐，其中，X是硫原子。

10、按照权利要求4的化合物或其盐，其中，n是1。

11、按照权利要求4的化合物或其盐，其中，n是2。

12、按照权利要求7的化合物和其盐，其中，n是1。

13、按照权利要求7的化合物或其盐，其中，n是2。

14、按照权利要求11的化合物或其盐，其中，R^3A是ⅰ）低级烷氧基，ⅱ）带有1至2个选自氮、氧和/或硫杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环可任意地由选自下述基团的取代基取代，所述基团包括：低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷基的取代基的苯基，和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基，ⅲ）低级链烯硫基，或ⅳ）带有2个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和式

（R⁷和R⁸如权利要求1中所限定）基团。

15、按照权利要求11的化合物或其盐，其中，R^3A是吡咯烷基取代的低级烷硫基、吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基、或吡咯烷基取代的低级烷磺酰基。

16、按照权利要求11的化合物或其盐，其中，R^3A是下式基团：

式中B是任意地带有羟基取代基的低级亚烷基，R⁴是氢原子，R⁵是三环〔3.3.1.1〕癸烷基、三环〔3.3.1.1〕癸烷基-低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基，或者，R⁴和R⁵与它们所连的氮原子一起形成下式基团：

（R⁶是由低级链烷酰基任意取代的氨基，该酰基任意地带有1至3个卤素取代基）。

17、按照权利要求13的化合物或其盐，其中，Y是氢原子。

18、按照权利要求13的化合物或其盐，其中，Y是低级烷基。

19、按照权利要求16的化合物或其盐，其中，R⁴是氢原子，R⁵是三环〔3.3.1.1〕癸烷基、三环〔3.3.1.1〕癸烷基-低级烷基、卤素-取代的低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基。

20、按照权利要求16的化合物或其盐，其中，R⁴和R⁵可与它们所连的氮原子一起形成下式基团：

（R⁶如权利要求16中所限定）。

21、按照权利要求14、15、19或20中任一项的化合物或其盐，其中，Y是氢原子、而喹诺酮环3-和4-位之间的键是单键。

22、按照权利要求14、15、19或20中任一项的化合物或其盐，其中，Y是低级烷基，而喹诺酮环3-和4-位之间的键是单键。

23、按照权利要求14、15、19或20中任一项的化合物或其盐，其中，Y是氢原子，而喹诺酮环3-和4-位之间的键是双键。

24、按照权利要求14、15、19或20中任一项的化合物或其盐，其中，Y是低级烷基，而喹诺酮环3-和4-位之间的键是双键。

25、1-｛1-〔4-〔5-（4-乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮。

26、1-｛1-〔4-〔5-三环〔3.3.1.1^3，7〕癸烷基氨基戊氧基〕苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮。

27、1-｛1-〔4-（5-羟基-6-烯丙基氨基己氧基）苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮。

28、1-｛1-〔4-〔5-（4-三氟乙酰氨基-1-哌啶基）戊氧基〕苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮。

29、1-｛1-〔4-〔5-（1-吡咯烷基）戊硫基〕苯甲酰基〕-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮。

30、一种对加压素有拮抗作用的组合物，该组合物包含作为活性成份的、与药用载体或稀释剂混合的权利要求1所述的式（1）化合物或其可药用盐。

31、一种对加压素有拮抗作用的组合物，该组合物包含作为活性成份的、与药用载体或稀释剂混合的权利要求2所述的式（1B）化合物或其可药用盐。

32、制备权利要求所述式（1）化合物的方法，该方法包括下述步骤：

（a）使式（2）化合物环化，得到式（1a）化合物，式（2）为：

式中Y如权利要求1所限定，R与权利要求1所限定的R^A相同，或者是下式基团：

式中，n和R^3B如权利要求2所限定，D是式-CH＝CHR¹⁴基团（式中，R¹⁴是低级烷氧基、苯基或卤素原子）、式（R⁹和R¹⁰各自为低级烷基），或式-C≡CH基团，式（1a）为

式中Y如权利要求1所限定，R如前文所限定，

（b）将式（1a）化合物还原，得到式（1b）化合物，或者用氧化剂将式（1b）化合物脱氢，得到式（1a）化合物，如下列反应式所示：

式中，Y如权利要求1所限定，R如前文所限定，

（c）将式（3）化合物环化，得到前文所示的式（1a）化合物，式（3）为：

式中，Y如权利要求1所限定，R如前文所限定，

（d）将式（4）化合物环化，得到式（1c）化合物，式（4）为：

式中Y如权利要求1所限定，R如前文所限定，式（1c）为：

式中，Y以及喹诺酮环中3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，R如前文所限定，

（e）式（5）化合物与式（6）化合物RX¹（其中R如前文所限定，X¹是卤素原子）反应，得到式（1）化合物，式（5）为：

式中X、Y以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，

（f）式（1d）化合物与式（7）化合物反应，得到式（1e）化合物，式（1d）为：

式中，X、Y、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，式（7）为：

R²OH

式中R²与权利要求1中限定的R^2A基团相同，或者是下式基团：

式中R^3B如权利要求2所限定，式（1e）为：

式中，X、Y、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，R²如前文所限定，

（g）式（1d′）化合物与式（7a）化合物反应，得到式（1e′）化合物，式（1d′）为：

式中，X、Y、A、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，式（7a）为：

R¹OH

式中，R¹如权利要求1所限定，式（1e′）为：

式中，R¹、X、Y、A、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，

（h）式（1j）化合物与式（10）化合物反应，得到式（1k）化合物，式（1j）为：

式中，X、Y、n、R^3A、B以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，X¹如前文所限定，P和P′各自为1至3的整数，其前提是P+P′不得大于3，式（10）为：

HNR⁴R⁵

式中，R⁴和R⁵如权利要求1所限定，式（1k）为：

式中，X、Y、R^3A、n、R⁴、R⁵、B以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，P如前文所限定，P″是1至3的整数，其前提是P+P″不得大于3，

（ⅰ）使式（1l）化合物环化，得到式（1b）化合物，

式中Y如权利要求1所限定，R和X¹如前文所限定，

（ⅰ）式（12）化合物与式（13）化合物反应，得到式（14）化合物，式（12）为：

式中，X、Y、R^3A、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，P和P″如前文所限定，R^3b是环氧乙烷基取代的低级烷氧基，式（13）是：

HNR⁴R⁵

式中，R⁴和R⁵如权利要求1所限定，式（14）为：

式中，X、Y、R^3A、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，R^3C是带有取代基的低级烷氧基，所述取代基选自式

（R⁴和R⁵如权利要求1所限定）基团和羟基，P

是1至3的整数，其前提是P+P

不得大于3，

（k）使式（27）化合物环化，得到式（1b）化合物，

式中，Y如权利要求1所限定，R如前文所限定，R¹⁷是低级烷氧羰基，

（l）如下列反应式所示，使式（1p）化合物与式（39）或（40）化合物反应，得到式（1q）化合物，或者，使式（1q）化合物水解，得到式（1p）化合物，

式中，X、Y、R^3A、B、n以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，P、P′、P″如前文所限定，R^6a是氨基，R^6b是由低级链烷酰基取代的氨基，所述酰基任意地带有1至3个卤素取代基，R²³是任意地带有1至3个卤素取代基的低级链烷酰基，

（m）由式（1c）化合物与五硫化二磷或Lawesson试剂反应，得到式（1t）化合物：

式中，Y以及喹诺酮环3-和4-位之间的键如权利要求1所限定，R如前文所限定。