CN105833728A - 控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法 - Google Patents

控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法，更特别地涉及反向电增强透析(REED)用于萃取反应器中产生的低分子带电物质的用途。还更特别地，本发明涉及用于生物反应器中pH控制和抑制剂控制的方法。

Description

控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法
本申请是申请日为2009年9月4日、申请号为200980134819.4的中国发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法。更特别地，本发明涉及反向电增强透析(REED)用于萃取反应器中产生的低分子带电物质的用途。还更特别地，本发明涉及用于生物反应器中pH控制和抑制剂控制的方法。
发明背景
控制液态组合物的pH和/或靶标离子水平是在广泛技术领域比如金属精制和自发酵液体纯化有机物质中所运用的重要工业方法。
已引入许多方法以便控制液态组合物的pH和/或靶标离子水平。在所述方法中尤其提及微量过滤法和超滤法，离子交换法和电透析法。
比如说，生物反应器在工业中广泛地用于制备宽范围的有机化学品，药物蛋白，氨基酸，引子培养物，生物燃料等，或用于生物降解目的。最通常地，生物反应器含有需要一定pH水平以维持最佳功能性的微生物。
在生物反应器pH调节的标准手段包括将碱性或酸性中和剂直接滴定入生物反应器，从而中和微生物所产生的酸性或碱性代谢物。然而，当达到一定浓度时这些代谢物的盐则常常抑制生长。
某些盐和代谢物比如生物学反应的抑制剂的积累限制了生物反应器在一般批量处理中的生产能力。最小化抑制的可能方案包括灌注系统，其中通过过滤方法(例如超滤或微量过滤)连续萃取含抑制剂的发酵肉汤，在此期间保留微生物并将新鲜底物溶液加入发酵器。在灌注系统中，仍然必需通过滴定中和剂来调节生物反应器pH而有价值底物组分也与透过物一起丢失。
与超滤和微量过滤中一般所用的膜相比，电透析也即所谓的Donnan透析法中所用的离子交换膜使得可以更有选择性地萃取小带电物质。然而，当与生物反应器直接组合时常规电透析会遭受膜污染，因而仍必需中和剂滴定来进行pH控制。
EP专利1 237 823公开用于在包含阳离子交换膜或阴离子交换膜的电增强透析池中自第一液体转移离子物质至第二液体的设备和方法。
US专利5,114,554公开自阴极电涂浴除去酸的方法，其中用阳离子树脂涂覆导电性基材，涂覆浴的至少一部分经过超滤，而超滤液的至少一部分在包含阴离子交换膜的直流型电透析池中经过特定的电透析处理。
发明概要
需要控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法，该方法使得可以更精确地控制pH而无需直接加入化学品并且该方法使得可以独立于所希望pH设定点地控制靶标离子水平。
因此，在第一方面本发明涉及控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法，其包括任意顺序的下述步骤：
a)将所述液体通过至少一个反向电增强透析(REED)膜堆的至少一个步骤，所述膜堆具有：
i)至少两张离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii)至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii)一组终端膜；和
iv)通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；以及
b)在所述液体中控制靶标离子水平的至少一个步骤。
本发明第二方面是系统，其包含：
a)至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆，其具有：
i.至少两张阴离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii.至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii.一组终端膜；和
iv.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；和
b)至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆，其具有
v.至少两张阳离子交换膜，其间限定用于第三液体的第三室；
vi.至少两个用于第四液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第三室；
vii.一组终端膜；和
viii.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中所述至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆和所述至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆为串联或并联。
本发明第三方面是根据本发明的系统用于控制液态组合物的pH和靶标离子水平的用途。
本发明的其它方面对本领域技术人员将由下述详述和实施例变得明显。
定义
在本发明的上下文中术语"靶标离子"意在涵盖不希望的离子例如发酵过程中的抑制剂，以及构成自液态组合物除去的希望产品的离子。作为靶标离子的非限制性实例可以提及乳酸根离子。乳酸是乳酸细菌(LAB)培养物的已知抑制剂，并且因此对于含活LAB培养物的生物反应器，乳酸可以是REED方法的靶标离子。术语"靶标离子"不涵盖氢离子。
在本发明的上下文中术语"反向电增强透析"或"REED"涵盖AX-REED和CX-REED。
在本发明的上下文中术语"AX-REED"意指这样的REED设置，其中阴离子交换膜用作在料液与透析液之间的屏障并且使得便于在两种液体间交换阴离子。
在本发明的上下文中术语"CX-REED"意指这样的REED设置，其中阳离子交换膜用作在料液与透析液之间的屏障并且使得便于在两种液体间交换阳离子。
在本发明的上下文中术语"堆"意指REED系统的单元，其包含至少两张离子交换膜、一组终端膜和围绕所述膜的至少两个电极的组合的一个或多个重复套组。
在本发明的上下文中术语"多REED膜堆"意指膜和间隔物的两个或多个堆，各堆置于一对电极之间。
在本发明的上下文中术语"电场反转"或"电流反转"意指REED电极的极性变化，引起DC电流方向反转，这使得便于离子通过离子交换膜的迁移。
在本发明的上下文中术语"控制"或"调控"意指用REED和/或滴定和/或加水来手动或自动调节所希望的参数例如靶标离子浓度的能力。
附图说明
本发明随附图进行公开，其中
图1显示工艺设置，其中AX-REED和CX-REED的组合并联至生物反应器；
图2显示用AX-和CX-REED的组合控制pH和乳酸浓度；
图3显示本发明实施例3的结果；
图4显示本发明实施例4的结果；
图5显示本发明实施例5的结果；以及
图6显示本发明实施例6的REED-控制式发酵的结果。
发明详述
REED原理
反向电增强透析(REED)法在类似所谓的Donnan透析设置的板框式(plate-and-frame)膜设置中运用离子交换膜。Donnan透析设置运用由化学势差异作驱动力引起的扩散，而在REED法中由跨膜DC电流设置来推进和调控离子交换。REED法期望用于将会导致过大而无法穿透膜的倾向于聚集在离子交换膜表面(该效果称为膜污染)的组分(例如蛋白)的工作液。通过运用REED法的对称设置，能够以有规律的间隔反转电流方向而不显著干扰分离过程。
一般地，工作液(料液)流经REED系统，其中带负电的离子(阴离子)与其它阴离子交换，从而称为阴离子交换REED设置(AX-REED)，或者在阳离子交换REED设置(CX-REED)中带正电的离子(阳离子)与其它阳离子交换。透析液携带与料液离子交换的离子。在板框式设置中，堆叠数张分别被流间隔物分开的膜以使得便于交替设置料液和透析液。
在本发明的实施方式中间歇地变化所述至少两个电极的极性。
在分离期间，两张膜围绕各进料间隔物室，这使得便于将离子从料液运出或自透析液运入料液。
电场/电流方向的各次反转引起受影响离子的经膜极化特征的短期重建，而围绕各进料室的两张膜相互交换功能。这导致分离过程的短期反转，而之前被除去的离子被推回料液直至重建膜特征。因为各次反转引入短暂的分离暂停并且引入轻度的过程不稳定性，所以有利的是在电流反转之间保持污染积累所允许的尽可能长的间隔。
在本发明实施方式中多REED堆并联操作。这种设置使得例如在生物反应器中对微生物的影响最小化，原因是与串联操作相比在生物反应器外的停留时间以及自设定点的pH偏离都有所减少。
在本发明的又一实施方式中多REED堆串联或级联操作。这种设置使得每次通过可以有更高的离子除去率并且更适合连续下游操作。
REED法可以用于自生物反应器/活发酵过程萃取抑制剂如有机酸离子以改善细胞生长(连续发酵)的生产能力和寿命和/或调节代谢物产生(例如重组蛋白质)。REED法可以例如用于生物学、生物转化或催化系统中的pH控制，其中连续产生小酸性或碱性组分(例如乳酸盐，乙酸盐，氨水，硝酸盐)。通过将所产生的有机酸离子与自碱性透析液的氢氧根离子交换，然后该碱性透析液中和伴随的氢离子，总的结果是恒定的pH和显著降低的有机酸蓄积水平。对于成碱系统情况相似，其中碱性离子与自酸性透析液的氢离子交换，酸性透析液又中和料液中的氢氧根离子。在所产生的酸或碱充当生长抑制剂的生物学系统中，REED系统的pH控制较直接滴定入生物学系统的标准pH控制更为优选，后者仅维持pH水平但本身无法抑制经中和的酸性或碱性代谢物的积累。
在本发明的实施方式中，在多个AX-REED或CX-REED膜堆的情况下，任一REED堆中的电场相对任意其它REED膜堆不同步地反转。
随各次电流反转之后的上述短期效果通过引入短期负面效果直至膜的离子特征重建来影响REED系统的pH控制。在AX-REED的情况下，通过各进料室中的一张阴离子交换膜萃取酸性离子，而氢氧根离子通过对侧阴离子交换膜进入。当电流方向反转时，在首先提及的膜内萃取的酸性离子被推回料液，随后氢氧根离子开始进入料液。从而，在此短时间间隔内直至氢氧根特征经之前用来萃取酸性离子的膜重建，未观察到pH控制。在各次电流反转之后直至pH控制再生的时间相位长度取决于各种过程条件和膜特性；一般地，在过程再次以完全pH控制操作之前需要10-90秒。这记录为pH的突然变化，然后其必须经调整回到所希望的设定点。在含多于一个膜堆的系统中，有利的是在各个分离堆上不同步地进行电流反转，以便分散电流反转的不稳定性效果并减少其总影响。不同步的电流反转的应用更详细地公开于申请人相同日期的共同未决专利申请中，题为"Method and system forimproved process parameter control of a liquid composition in a reverseelectro-enhanced dialysis(REED)system"，通过援引将该专利申请并入本文。
一般按照膜污染积累来选择堆电流反转的间隔长度。一般地，在任一REED堆中的所述间隔可以是5-6000秒，优选8-3000秒，更优选10-2000秒和甚至更优选100-1500秒。
在根据本发明方法的实施方式中，所述至少一个REED步骤包括阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)步骤而所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)步骤。
在根据本发明方法的又一实施方式中，所述反向电增强透析(REED)膜堆是阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)堆而所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括将所述液态组合物通过阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆。
当将AX-REED与CX-REED系统组合用于改善控制pH和靶标离子水平时本发明提供优势。之前已描述REED法如何能够用于pH控制和在以低分子带电抑制剂例如有机酸或碱形式产生靶标离子的生物过程中保持低水平的抑制剂。在某些系统中，与REED系统的pH控制所实现的效果相比靶标离子水平的改善控制是必需的。
为了在产生靶标离子的反应器中保持稳定的pH，调整用于pH控制的REED系统(下文称为"初级REED系统")以中和反应器中酸或碱离子的产生量。为了确保上述效果，反应器中相应量的带负电或带正电的离子分别被氢氧根或氢离子替换。经该初级REED系统替换的离子是在有关反应器中存在的带负电或带正电的低分子离子(包括靶标离子)的不同代表。该分布取决于离子迁移数，其取决于分子电荷、离子淌度和浓度。当REED pH控制一般地在具有显著浓度靶标离子的反应器上操作时，作为pH控制步骤的一部分而萃取和替换的主体离子一般构成靶标离子，从而帮助保持在抑制水平之下的稳定靶标离子水平。当REED在具有高含量的类似靶标离子电荷和尺寸的其它离子(例如无机离子，氨基酸)的反应器系统中用于pH控制时，更少部分的经替换以保持pH控制的离子构成靶标离子。这导致经中和靶标离子在pH控制反应器中的净蓄积。
从而，在本发明的实施方式中，引入与初级REED系统相比交换相反电荷离子的"次级REED系统"以改善靶标离子水平的控制。在酸产生过程中，AX-REED用作pH控制的初级REED系统以中和酸性靶标离子。通过以并联或串联模式加入CX-REED作为次级REED系统，自反应器的阳离子能够与氢离子交换，该过程酸化反应器而无需加入更多的酸分子。相应于增加的酸化，调节pH的AX-REED将增加反应器阴离子与氢氧根离子的交换，从而增加酸性靶标离子的萃取并克服其任何蓄积，若非如此则可能发生蓄积。如此则可能降低靶标离子浓度而不扰乱反应器的pH稳定性。
对于碱产生过程原理是相似的：用CX-REED作为pH控制的初级REED系统，而AX-REED用于控制靶标离子水平的次级REED系统。
其它过程效果影响反应器的总浓度水平。水也通过渗透和电渗透跨越REED系统中的离子交换膜进行交换。当透析液的离子活性高于反应器的离子活性时，正如一般情况，则渗透将导致水分子自反应器扩散至REED中的透析液。当交换与替换它们的氢氧根或氢离子的淌度相比具有较低离子淌度的靶标离子时，一般观察到水分子自反应器进入透析液的电渗流。总的来说，REED系统一般地自反应器萃取水。
在本发明的实施方式中，所述反向电增强透析(REED)膜堆是阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)堆并且所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括用酸滴定所述液体。
在本发明的备择实施方式中，所述反向电增强透析(REED)膜堆是阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)堆并且所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括用碱滴定所述液体。
将非抑制性酸或碱加入反应器将导致初级REED系统增加离子交换，这导致抑制性离子浓度降低而非抑制性离子浓度增加。两类离子间的浓度比会接近平衡值，其取决于抑制性离子加入速率与形成速率的比率。在具体实施方式中，在线测量生物反应器中的乳酸浓度，如果乳酸浓度超过给定设定点则增加用强酸比如磷酸滴定。
在本发明的备择实施方式中，所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括加水至反应器。体积的添加例如添加无菌水或者更稀释的进料组分会平衡靶标离子的蓄积，但是其受反应器尺寸限制或者使得需要除去过量体积。在具体实施方式中，在线测量生物反应器中的电导率，如果电导率超过给定设定点则增加加水。
在本发明的实施方式中，所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括过滤步骤，优选微量过滤或超滤步骤。因此，使用灌注系统，其中将生物反应器的酵素过滤通过压力驱动的膜过程并连续地进料新鲜的底物溶液，使得可以例如通过在线浓度测量或电导率测量精确控制抑制剂水平。
在本发明的实施方式中，对应所述液态组合物的pH、靶标离子浓度或电导率来调节所施加电场的强度。通过增加电场强度，REED系统中的离子交换增加，反之亦然。需调节的过程参数的在线、半在线(例如延时)或次级(例如用在线电导率或浊度测量以估计靶标离子浓度)测量值被输入控制调节机构例如PID-控制软件，其又调节电源向REED电极的输出。
在本发明的实施方式中所述液态组合物是包含固定化或悬浮微生物培养物的发酵混合物或者是含酶混合物。
在本发明的实施方式中所述微生物培养物包含细菌、酵母、真菌或哺乳动物细胞的生长的或静息的培养物。
本发明的又一实施方式是系统，包含：
a)至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆，其具有：
i.至少两张阴离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii.至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii.一组终端膜；和
iv.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；和
b)至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆，其具有
v.至少两张阳离子交换膜，其间限定用于第三液体的第三室；
vi.至少两个用于第四液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第三室；
vii.一组终端膜；和
viii.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中所述至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆和所述至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆为串联或并联。
对于通过受有机酸抑制的细胞株发酵的生物反应器，阴离子交换REED(AX-REED)用氢氧根离子替换所产生的有机酸，并从而抵消酸形成导致的pH降低。通过调节AX-REED，氢氧根交换能够保持生物反应器pH而无需加入中和剂。将AX-REED与阳离子交换REED(CX-REED)系统组合(其将生物反应器中的阳离子与例如氢离子交换)则可能调节有机酸抑制剂的水平以及生物反应器pH。
组合运用的AX-REED和CX-REED提供增加生物反应器控制的可能性并同时减少加入中和剂的需要。结果是具有高度降低的盐水平和显著增加的生产能力的生物反应器产品，原因是细胞生长不再受酸抑制所限。
通过以并联模式操作初级和次级REED系统，酵素在生物反应器以外所消耗的时间可以被降到最少。由于最佳生长条件存在于生物反应器内，优选酵素流经外部REED系统的时间段尽可能短。
对于最佳反应器控制，有必要控制透析液浓度和流速以及温度和操作模式。REED中的离子交换速率取决于电流和被动扩散的共同作用。扩散速率取决于待自透析液转移入反应器中的离子的浓度。如果透析液具有高浓度的pH调节离子，例如当AX-REED是初级系统时是氢氧根，无论电流如何都会存在氢氧根进入反应器回路的实质扩散。因此，关键是能够控制透析液浓度，使得扩散速率绝不超过反应器中的产生速率。这通过将透析液的浓度和/或流速与向REED堆的电流输出关联使得电流增加将导致透析液浓度增加来实现。能够例如通过在透析液流进入REED系统之前调节水和浓缩透析液的加入进行透析液浓度的控制。能够例如通过调节透析液流动泵或用流量调节阀进行透析液流量的控制。
在串联模式中，可能避免酵素变得过于酸性或过于碱性，如果某些组分展示pH不稳定性则需要应对该问题。取决于REED系统的类型，离开REED系统的酵素被酸化或变得更具碱性，然后当再混入生物反应器返回正常pH。在串联设置中，在pH不稳定性带来问题的情况下，可能选择通过增加或降低酵素的pH来开始：将适当的REED系统置于在生物反应器外循环回路中的第一步骤。
取决于生物反应器中的产生速率，可能以单通过模式、以批处理模式或其组合来操作透析液流。如果需要低容量，例如在发酵过程开始时细胞密度低，则将透析液在罐中循环是有利的。随着生物反应器的生产能力增加，则离开REED堆的透析液的弃去百分比增加。当过程满负荷运行时，在单次通过堆之后弃去全部透析液并将新鲜透析液泵入堆中。如果使用多个堆，则可能并联或串联地设置透析液流，堆间设或不设增压泵。
下述非限制性具体实施例中进一步详细说明本发明。
实施例
实施例1
为了表达某些活性药物成分(API)，在100L生物反应器中用富营养素培养基培养产乳酸菌株乳乳球菌(Lactococcus lactis)，其中AX-REED和CX-REED如示于图1的设置进行连接。从生物反应器(1)将肉汤泵过转接管(2)直至AX-REED和CX-REED的酵素室(7)随后返回生物反应器。在AX-REED透析液室(6)中泵送NaOH溶液而在CX-REED的透析液室(8)泵送HNO3溶液。通过在电极室(5)中泵送0.5M NaOH溶液冲洗电极。AX-REED包含2个具有50个池对的膜堆，其总活性膜面积为5.6m2。连接至回路的单个CX-REED堆配有20个池对，其具有总膜面积为1.1m2。安装的膜是ASM阴离子交换膜(10)和CMXsb阳离子交换膜(9)，都来自ASTOM日本。通过接口(11)将高度浓缩的底物溶液连续加入发酵器以保持特定的葡萄糖水平并供给必需的生长组分。测量生物量湿重，并这样进行调节：将无菌水(12)加入发酵器并通过靠近发酵器顶部设置的管(13)来收获含API的过量体积。
最佳在相对低的乳酸浓度产生生物量，但是API的表达在约250mM乳酸浓度是最优的。因而，关键是能够在整个发酵过程中保持乳酸水平的控制。在以大约90mM的乳酸浓度接种发酵器之后8小时开始AX-和CX-REED，参见图2。控制两个AX-REED堆上的电流以保持pH设定点为6。因为用来控制过程的pH探针在回路中置于REED中试装置上而不是发酵器中，所以能够观察到自设定点的轻度偏离。示于图2的pH是发酵器pH。控制CX-REED堆上的电流以保持给定的电导率，其与乳酸浓度相关。在24小时之后，生物量浓度达到所希望的水平，API表达系统的诱导渐渐开始。通过关闭CX-REED并以此让乳酸浓度增加至250mM来实现上述过程，然后在30小时之后再次开始CX-REED。在52小时之后终止发酵，收集大约200L肉汤(包括除去体积)用于进一步纯化。
与标准批量发酵相比，以预先确定的乳酸水平进行发酵的可能性以10倍因子推高API浓度。
实施例2
使用与实施例1相似的设置，但将水加入发酵器。经观察向发酵器加水降低CX REED堆上所需的电流。通过适当控制加水，可以省去CX REED。
实施例3
该实施例展示用于控制一个过程参数的REED堆如何能够在模拟的批量进料发酵过程中与加水相组合以同时控制次级过程参数。
在示于图1的设置中，将具10对各915cm2的池的AX-REED与具2对各915cm2的池的CX-REED的并联组合连接至20升发酵器。AX-REED和CX-REED配有Neosepta AMS阴离子交换膜(10)和Nafion N117阳离子交换膜(9)。将膜装入JS-9堆(Jurag Separation，丹麦)。准备生物反应器/发酵器(1)以模拟批量进料发酵，其使用由pH6.5的磷酸缓冲剂(60mM)和乳酸钠(85mM)组成的20L模型溶液。为了模拟以恒定速率产生靶标离子的微生物存在，将90％(w/w)乳酸以75ml/h的速率加入(11)导致恒定酸化。为了模拟加入营养成分和竞争性离子的存在，将5M氯化钠溶液以75ml/h的速率连续加入(11)导致盐度和发酵器电导率的恒定积累。将发酵器温度保持于25℃。
将发酵器中的模型溶液循环(2)通过并联的AX-REED和CX-REED并返回发酵器。在AX-REED单元中，将10L的0.2M氢氧化钠的透析液(3)与0.5M氢氧化钠的电极冲洗溶液(5)一起循环。在该实施例中并未激活CX-REED，并且仅将去离子水用于该单元中的透析液(4)。图3显示该实施例的结果。
将AX-REED这样用于调节发酵器中的pH至pH设定点6.5：通过可编程逻辑控制器(PLC)参照发酵器中的pH传感器进行控制，调节电场并将新鲜氢氧化钠加入AX-透析液。经观察AX-REED消除源自乳酸加入的酸化，但是靶标离子(乳酸根)的电导率和浓度仍在发酵器中增加。
在一定时间(0.5小时)，以48ml/h速率将用于稀释的去离子水(12)加至发酵器。稀释操作将发酵器电导率控制为常数值并且降低靶标离子(乳酸根)在发酵器中的蓄积，而AX-REED仍然控制发酵器pH。在加1升水至发酵器之后，停止加水，并且观察到电导率和靶标离子的增加。正如所期望的，发酵器体积自20L增加至21L。
实施例4
该实施例展示用于控制一个过程参数的REED堆如何能够在模拟批量进料发酵过程中与相反电荷选择性的REED堆相组合用于同时控制次级过程参数。
使用与示于图1和实施例3中描述的组合AX-REED和CX-REED所完全相同的设置。
使用如实施例3中所述相同的过程参数和溶液。显著差异仅为在该试验部分中激活CX-REED。
如同实施例3，用20升60mM磷酸缓冲剂溶液和85mM乳酸钠并加入90％(w/w)乳酸(75ml/h)和5M氯化钠(75ml/h)开始运行发酵器。将溶液循环通过并联的AX-REED和CX-REED单元。图4显示该试验的结果。
按实施例3所述通过AX-REED控制发酵器中的pH，而电导率和靶标离子(乳酸根)浓度增加。在试验中的一定时间(2.1小时)，将由5升0.05M硝酸组成的透析液循环通过CX-REED(4)。通过调节CX-REED中的电场并将新鲜0.05M硝酸加入CX-透析液，其由可编程逻辑控制器(PLC)控制，CX-REED将发酵器电导率控制为固定的设定点而AX-REED仍控制pH参数。通过在过程中的一定时间(2.7小时)降低电导率设定点的值，CX-REED也可以根据新的较低电导率设定点来降低发酵器电导率，同时保持pH。
在2.9小时过程时间之后，进一步增加CX-REED电场，经观察这可能减少蓄积并保持靶标离子水平(乳酸根)，而AX-REED仍调节稳定的发酵器pH。
实施例5
该实施例展示用于控制一个过程参数的REED堆如何能够在模拟批量进料发酵过程中与加酸相组合以同时控制次级过程参数。
使用示于图1和实施例3中描述的组合AX-REED和CX-REED所完全相同的设置。
使用如实施例3所描述的相同过程参数和溶液。
正如实施例3，用20升60mM磷酸缓冲剂溶液和85mM乳酸钠并加入90％(w/w)乳酸(75ml/h)和5M氯化钠(75ml/h)开始运行发酵器。将溶液循环通过并联的AX-REED和CX-REED单元。图5显示该试验的结果。
在该实施例中并未激活CX-REED，仅将去离子水用于该单元中的透析液(4)。通过AX-REED如实施例3所述控制发酵器中的pH，同时电导率和靶标离子(乳酸根)浓度增加。
在5小时过程时间之后，开始以速率120ml/h加入7.5M磷酸(12)。为了AX-REED连续控制受乳酸加入和磷酸加入组合影响的发酵器pH，AX-REED自动通过增加氢氧根与来自发酵器的乳酸根和其它阴离子交换进行应对。从而，经观察靶标离子的蓄积减少。在5.2小时过程时间，加酸速率增加至300ml/h，这引起靶标离子(乳酸根)浓度显著降低，而尽管AX-REED发挥中和两种酸化效果的作用其仍然控制发酵器pH。
实施例6
将150L批量进料发酵罐通过管和泵连接至装配均并联设置的5个AX-REED堆和1个CX-REED堆的装置。各REED堆是JS-9堆(JuragSeparation，丹麦)。5个AX-REED堆各自包括54个池对而CX-REED堆包括20个池对；各个池对具有915cm2的活性膜面积。
图6显示REED-控制式发酵的结果。
将150L发酵培养基转移至发酵器并通过产乳酸细胞株接种。在标准碱性滴定用于在发酵器中的pH控制的3小时过程时间之后，乳酸浓度达到预先确定的水平。然后，酵素开始在发酵器与REED堆之间循环。pH控制转为由AX-REED堆进行，而CX-REED用于控制靶标离子(乳酸根)调节。在4.5小时过程时间之后，pH设定点降低至5.6。在9.5小时过程时间之后，CX-REED控制效果降低，由此引起发酵剩余部分的乳酸根蓄积增加。
在发酵器中通过探针在线测量pH和OD(光学密度)，而每两分钟采样乳酸浓度。
图6显示5个AX-REED堆如何保持发酵器pH，而以接近最大产能操作的CX-REED保持乳酸根蓄积最小化。图6的OD(光学密度)曲线显示微生物如何在过程期间保持生长。

Claims (16)

1.用于在生物转化或催化系统中产生液态组合物的方法，在所述生物转化或催化系统中连续产生酸性或碱性组分，所述方法包括以下步骤：
a)在所述液态组合物中控制pH的至少一个步骤，包括将所述液态组合物通过至少一个初级反向电增强透析(REED)膜堆，其中所述至少一个步骤在所述液态组合物中控制pH；
以及
b)在所述液态组合物中控制靶标离子水平从而从所述液态组合物中除去至少一部分所述靶标离子的至少一个步骤，包括：
i)若所述连续产生的组分是酸性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是阴离子反向电增强透析(AX-REED)膜堆，且所述次级REED膜堆是阳离子反向电增强透析(CX-REED)膜堆；
或者
ii)若所述连续产生的组分是碱性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是CX-REED膜堆，且所述次级REED膜堆是AX-REED膜堆，
其中每个所述REED膜堆具有：
i)至少两张离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii)至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii)一组终端膜；和
iv)通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中在一个膜堆中，分隔两个室的所有膜均为第一离子类型，
且其中并联操作多REED膜堆。
2.用于在生物转化或催化系统中产生液态组合物的方法，在所述生物转化或催化系统中连续产生酸性或碱性组分，所述方法包括以下步骤：
a)在所述液态组合物中控制pH的至少一个步骤，包括将所述液态组合物通过至少一个初级反向电增强透析(REED)膜堆，其中所述至少一个步骤在所述液态组合物中控制pH；
以及
b)在所述液态组合物中控制靶标离子水平从而从所述液态组合物中除去至少一部分所述靶标离子使得靶标离子的水平保持在抑制水平之下的稳定水平的至少一个步骤，包括：
i)若所述连续产生的组分是酸性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是阴离子反向电增强透析(AX-REED)膜堆，且所述次级REED膜堆是阳离子反向电增强透析(CX-REED)膜堆；
或者
ii)若所述连续产生的组分是碱性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是CX-REED膜堆，且所述次级REED膜堆是AX-REED膜堆，
其中每个所述REED膜堆具有：
i)至少两张离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii)至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii)一组终端膜；和
iv)通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中在一个膜堆中，分隔两个室的所有膜均为第一离子类型，
且其中并联操作多REED膜堆。
3.用于在生物反应器中在生物转化或催化系统中产生液态组合物的方法，在所述生物转化或催化系统中连续产生酸性或碱性组分，所述方法包括以下步骤：
a)在所述液态组合物中控制pH的至少一个步骤，包括将所述液态组合物通过至少一个初级反向电增强透析(REED)膜堆，其中所述至少一个步骤在所述液态组合物中控制pH；
以及
b)在所述液态组合物中控制靶标离子水平从而从所述液态组合物中除去至少一部分所述靶标离子的至少一个步骤，包括：
i)若所述连续产生的组分是酸性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是阴离子反向电增强透析(AX-REED)膜堆，且所述次级REED膜堆是阳离子反向电增强透析(CX-REED)膜堆；
或者
ii)若所述连续产生的组分是碱性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是CX-REED膜堆，且所述次级REED膜堆是AX-REED膜堆，
其中每个所述REED膜堆具有：
i)至少两张离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii)至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii)一组终端膜；和
iv)通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中在一个膜堆中，分隔两个室的所有膜均为第一离子类型，
其中使所述液态组合物循环通过并联的至少一个初级REED膜堆和至少一个次级REED膜堆并返回所述生物反应器。
4.在生物转化或催化系统中控制液态组合物的pH和靶标离子水平的方法，在所述生物转化或催化系统中连续产生酸性或碱性组分，所述方法包括以下步骤：
a)在所述液态组合物中控制pH的至少一个步骤，包括将所述液态组合物通过至少一个初级反向电增强透析(REED)膜堆，其中所述至少一个步骤在所述液态组合物中控制pH；
以及
b)在所述液态组合物中控制靶标离子水平从而从所述液态组合物中除去至少一部分所述靶标离子的至少一个步骤，包括：
i)若所述连续产生的组分是酸性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是阴离子反向电增强透析(AX-REED)膜堆，且所述次级REED膜堆是阳离子反向电增强透析(CX-REED)膜堆；
或者
ii)若所述连续产生的组分是碱性的，则使所述液态组合物通过至少一个次级REED膜堆，其中所述初级REED膜堆是CX-REED膜堆，且所述次级REED膜堆是AX-REED膜堆，
其中每个所述REED膜堆具有：
i)至少两张离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii)至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii)一组终端膜；和
iv)通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中在一个膜堆中，分隔两个室的所有膜均为第一离子类型，
且其中并联操作多REED膜堆。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少两个电极的极性间歇式变化。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述初级反向电增强透析(REED)膜堆是阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)堆而所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括将所述液态组合物通过阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述初级反向电增强透析(REED)膜堆是阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)堆而所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括将所述液态组合物通过阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述控制靶标离子水平的至少一个步骤包括过滤步骤。
9.根据权利要求8的方法，其中所述过滤步骤是微滤或超滤步骤。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中对应于所述液态组合物的pH、靶标离子浓度或电导率来调节所施加电场的强度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述液态组合物是包含固定化或悬浮的微生物培养物的发酵混合物或者是含酶混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述微生物培养物包含细菌、酵母、真菌或哺乳动物细胞的生长的或静息的培养物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其用于在生物反应器/活发酵过程中通过萃取抑制剂来改善细胞生长的生产能力和寿命和/或调节代谢物产生。
14.根据权利要求13的方法，其中所述抑制剂是有机酸离子。
15.一种系统，包含：
a)至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆，其具有：
i.至少两张阴离子交换膜，其间限定用于第一液体的第一室；
ii.至少两个用于第二液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第一室；
iii.一组终端膜；和
iv.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
和
b)至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆，其具有：
v.至少两张阳离子交换膜，其间限定用于第三液体的第三室；
vi.至少两个用于第四液体的其它室，各其它室相邻于至少一个第三室；
vii.一组终端膜；和
viii.通过至少两个电极在膜上施加电场的装置；
其中所述至少一个阴离子交换反向电增强透析(AX-REED)膜堆和所述至少一个阳离子交换反向电增强透析(CX-REED)膜堆为并联。
16.根据权利要求15的系统用于控制液态组合物的pH和靶标离子水平的用途。
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