CN105832695A - 一种替唑类药物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种替唑类药物胶囊，其囊壳为含羟丙基淀粉空心胶囊壳。替唑类药物的胶囊壳中加入了羟丙基淀粉之后，提高了胶囊的生物利用度，增加了活性药物的稳定性。

Description

一种替唑类药物胶囊

技术领域

本发明涉及一种替唑类药物胶囊，具体为一种胶囊壳含羟丙基淀粉的胶囊，属于医药技术领域。

背景技术

胶囊剂在医药行业应用广泛，然而传统明胶胶囊存在多种安全风险，因为传统明胶胶囊是以动物的皮、骨水解制得的动物蛋白胶体明胶作为胶囊壳材料。由于来源有限，不法商家利用工业皮革的加工边角料，或回收的非皮革经处理制成食用或药用明胶由此支撑的动物源性的空心胶囊壳可能存在重金属超标、含水量过高、胆固醇水平高以及引发动物源传染病等安全风险。

因此，一种安全有效、质量可控和具备良好药物经济学价值的胶囊制剂，具有不可替代的使用价值。

羟丙基淀粉胶囊则具备天然安全、保质期长、适应广等显著优点。淀粉胶囊来源于天然木薯，淀粉经过变性处理后，能够有效地改善淀粉糊的性质，增强淀粉糊的亲水性，使淀粉糊的透明度和稳定性有所增高，不易沉淀，成膜性好，具有优良的韧性。不仅具有原料来源天然、安全性好、适应性广、贮存稳定等诸多优势，还避免了传统胶囊的动物源疾病。

专利文献CN1931162A公开了一种奥硝唑胶囊的生产工艺，以奥硝唑为活性成分，与常规赋形辅料制备而成，该方法为常规制备方法，不同点在于压缩成柱状物，吸入胶囊制得，并不能改善奥硝唑胶囊溶出度低的缺点，而且稳定性也不好。

甲硝唑对大多数厌氧菌具强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。此外，对阿米巴原虫和滴虫也有较强的杀灭作用。

替硝唑具有抗原生动物和专性厌氧菌作用，对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有抑制作用，对大多厌菌和脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真菌、梭形杆菌、阴道嗜血菌、消化球菌、消化链球菌和韦学氏球菌有抑制或杀灭作用。适用于滴虫性阴道炎及敏感厌氧菌所引起的细菌性阴道病。

奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑后的第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等)感染作用，是抗厌氧菌的首选药物。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而衰亡。

本发明人意外地发现，用含羟丙基淀粉的空心胶囊壳来制备的替唑类药物胶囊，能很好地解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替唑类药物胶囊制剂，不仅具有良好的体外溶出和生物利用度，而且很好地保持胶囊的稳定性。

发明人出人预料地发现，替唑类药物的胶囊壳中加入了羟丙基淀粉之后，在胃内溶解的过程中增加了替唑类的亲水基团，增加了替唑类的水溶解性，提高了生物利用度，同时，大大降低了内容物的引湿性，增加了活性药物的稳定性。

本发明的目的是提供一种替唑类药物胶囊，其特征在于囊壳为含羟丙基淀粉空心胶囊壳。

本发明的目的是提供一种替唑类药物胶囊，其特征在于囊壳为含羟丙基淀粉空心胶囊壳，替唑类药物优选自：替硝唑，奥硝唑，甲硝唑。

作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊壳中除了羟丙基淀粉之外，还可加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂、保湿剂等常规添加剂。

胶凝剂，包括但不限于阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、壳聚糖、海藻糖魔芋胶、角叉菜胶；

助胶凝剂，包括但不限于枸橼酸、酒石酸、磷酸、醋酸和乙二胺四乙酸的钠盐或钾盐；

增塑剂，包括但不限于甘油、山梨醇、甘露醇、柠檬酸三乙酯、硬脂酸、蔗糖、果糖；

保湿剂，包括但不限于乳酸钠、丙二醇、聚乙二醇400、山梨醇、聚维酮。

作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊内物，除了替唑类药物之外，可加入适于活性药物的辅助添加剂，包括但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂等。

填充剂，包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇等。

润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。

粘合剂，包括但不限于淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠等。

崩解剂，包括但不限于羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素等。

助流剂，包括但不限于二氧化硅，滑石粉等。

本发明的另一个目的，提供了一种制备含羟丙基淀粉囊壳的制备方法，其特征在于包括：

(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；

(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊。

本发明的另一个目的，提供了一种制备替唑类药物胶囊的方法，其特征在于包括：

(1)称取处方量的原料和辅料混合均匀，根据原料性质选择性进行制粒，湿法制粒或者干法制粒；

(2)将制备的混合粉末或者颗粒填充于胶囊中。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1不同批次的甲硝唑胶囊血药浓度曲线图；

图2不同批次的替硝唑胶囊血药浓度曲线图；

图3不同批次的奥硝唑胶囊血药浓度曲线图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备

处方：

制备方法：

(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入剩余成分，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；

(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。

对比例1a不含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备

处方：

原辅料	用量
		明胶	39g
聚乙烯醇	30.75g
		淀粉琥珀酸	26g
羟乙基淀粉	26.25g

制备方法：

(1)将处方量的原辅料通过化胶设备煮制成明胶液；化胶温度控制在56～75℃，最终为63℃；

(2)通过全自动空心胶囊制造机加工制成空心胶囊壳。

对比例1b含羟丙基淀粉和其他赋形剂的胶囊壳的制备

处方：

制备方法：

(1)取羟丙基淀粉100g、淀粉200g混匀后，加入90℃纯化水4L，搅拌使其成为粘稠液体，保温2h。然后液体进入离心式雾化喷雾干燥器进行喷雾干燥，控制进风温度为180℃，出风温度为90℃，得混合粉末A。

(2)取阿拉伯胶8g、卡拉胶20g、瓜尔胶8g、黄原胶20g混匀后，加入纯化水600ml，搅拌使其成为粘稠液体，再加活性炭脱色除杂，过滤，滤液加乙醇280ml沉淀，减压过滤，50℃条件下真空干燥，得混合粉末B。

(3)取120g混合粉末A、20g混合粉末B和3g亮蓝按比例混合均匀。

(4)向混合均匀的粉末中加入纯化水，搅拌均匀得到胶液；通过全自动空心胶囊制造机加工制成空心胶囊壳。

对比例1c含明胶的胶囊壳的制备

处方：

原辅料	用量
		明胶	80g
卡拉胶	7g
		壳聚糖	5g
枸橼酸钠	3.5g
		柠檬酸三乙酯	2.7g
丙二醇	2g

制备方法：

(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入明胶，保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；

(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。

实施例2a-2c制备甲硝唑胶囊囊内物(0.2g规格，1000粒)

制备过程：

实施例2a

1、称取处方量的甲硝唑、淀粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，

加入粘合剂5％聚维酮K30水溶液混合制备软材，20目筛制粒，60℃烘干；

2、颗粒干燥后加入处方量的硬脂酸镁混匀，过20目筛整粒。

实施例2b

1、取处方量的甲硝唑粉碎过120目筛，取处方量的微晶纤维素与糊精分别过100目筛；

2、将甲硝唑、微晶纤维素、糊精用混合机混合15min，用干法制粒机干压制粒(挤压速度20r/min；压力2.0MPa)，筛取16目～30目颗粒，筛出的细粉循环加入制粒，加入处方量微粉硅胶，混合15min，备用。

实施例2c

1、将甲硝唑与微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠充分混合，加入适量淀粉浆制成湿颗粒，经流化床干燥，过18目筛，加入硬脂酸镁，压片，粉碎后过14目筛，备用。

实施例3制备甲硝唑胶囊

组合	实施例2a	实施例2b	实施例2c
				实施例1	2a1	2b1	2c1
对比例1a	2a1a	2b1a	2c1a
				对比例1b	2a1b	2b1b	2c1b
对比例1c	2a1c	2b1c	2c1c

制备方法：

将实施例2a-2c的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。

实施例4a-4c制备替硝唑胶囊囊内物(0.25g规格，1000粒)

制备过程：

实施例4a

1、称取处方量的替硝唑、淀粉、微晶纤维素混合，过80目筛混合均匀，干法制粒，过30目筛制粒；

2、颗粒干燥后加入处方量的硬脂酸镁混匀，备用。

实施例4b

1、取处方量的替硝唑粉碎过120目筛，取处方量的微晶纤维素与糊精分别过100目筛；

2、将替硝唑、微晶纤维素、糊精用混合机混合15min，用干法制粒机干压制粒(挤压速度20r/min；压力2.0MPa)，筛取16目～30目颗粒，筛出的细粉循环加入制粒，加入处方量微粉硅胶，混合15min，备用。

实施例4c

1、将替硝唑与微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠充分混合，加入适量淀粉浆制成湿颗粒，经流化床干燥，过18目筛，加入硬脂酸镁，压片，粉碎后过14目筛，备用。

实施例5制备替硝唑胶囊

组合	实施例4a	实施例4b	实施例4c
				实施例1	4a1	4b1	4c1
对比例1a	4a1a	4b1a	4c1a
				对比例1b	4a1b	4b1b	4c1b
对比例1c	4a1c	4b1c	4c1c

制备方法：

将实施例4a-4c的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。

实施例6a-6c制备奥硝唑胶囊囊内物(0.25g规格，1000粒)

制备过程：

实施例6a

1、称取处方量的奥硝唑、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和微粉硅胶混合，过80目筛混合均匀，备用。

实施例6b

1、取处方量的奥硝唑粉碎过120目筛，取处方量的微晶纤维素与糊精分别过100目筛；

2、将奥硝唑、微晶纤维素、糊精用混合机混合15min，用干法制粒机干压制粒(挤压速度20r/min；压力2.0MPa)，筛取16目～30目颗粒，筛出的细粉循环加入制粒，加入处方量微粉硅胶，混合15min，备用。

实施例6c

1、将奥硝唑与微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠充分混合，加入适量淀粉浆制成湿颗粒，经流化床干燥，过18目筛，加入硬脂酸镁，压片，粉碎后过14目筛，备用。

实施例7 制备甲硝唑胶囊

组合	实施例6a	实施例6b	实施例6c
				实施例1	6a1	6b1	6c1
对比例1a	6a1a	6b1a	6c1a
				对比例1b	6a1b	6b1b	6c1b
对比例1c	6a1c	6b1c	6c1c

制备方法：

将实施例6a-6c的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。

试验例1甲硝唑胶囊检测

试验例1-1体外溶出度检测

将样品2a1-2c1c共计12个样品进行体外溶出度检测，结果如下：

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的甲硝唑胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的甲硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的甲硝唑胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。

试验例1-2生物利用度

将样品2a1-2c1c共计12个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图1。

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的甲硝唑胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的甲硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的甲硝唑胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。

试验例2替硝唑胶囊检测

试验例2-1体外溶出度检测

将样品4a1-4c1c共计12个样品进行体外溶出度检测，结果如下：

样品	溶出度(％)
		样品4a1	99.9
样品4b1	98.7
		样品4c1	99.3
样品4a1a	91.2
		样品4b1a	90.3
样品4c1a	90.5
		样品4a1b	99.5
样品4b1b	97.9
		样品4c1b	98.8
样品4a1c	89.7
		样品4b1c	88.5
样品4c1c	86.3

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的替硝唑胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的替硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的替硝唑胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。

试验例2-2生物利用度

将样品4a1-4c1c共计12个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图2。

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的替硝唑胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的替硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的替硝唑胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。

试验例3奥硝唑胶囊检测

试验例3-1体外溶出度检测

将样品6a1-6c1c共计12个样品进行体外溶出度检测，结果如下：

样品	溶出度(％)
		样品6a1	100.2
样品6b1	99.3
		样品6c1	99.7
样品6a1a	87.5
		样品6b1a	86.6
样品6c1a	85.3
		样品6a1b	98.6
样品6b1b	99.3
		样品6c1b	97.8
样品6a1c	90.1
		样品6b1c	87.5
样品6c1c	88.2

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的奥硝唑胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的奥硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的奥硝唑胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。

试验例3-2生物利用度

将样品6a1-6c1c共计12个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图3。

小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的奥硝唑胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的奥硝唑胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的奥硝唑胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。

Claims (6)

1.一种由含羟丙基淀粉的胶囊壳制备的替唑类药物胶囊制剂。

2.根据权利要求1所述的替唑类药物胶囊制剂，其特征在于所述替唑类药物选自替硝唑，奥硝唑，甲硝唑。

3.根据权利要求1所述的替唑类药物胶囊制剂，其特征在于所述空心胶囊壳中除了羟丙基淀粉之外，还可加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂、保湿剂等常规添加剂。

4.根据权利要求1-3任一项所述的替唑类药物胶囊制剂，其特征在于囊内物，除了替唑类药物之外，可加入适于活性药物的辅助添加剂，包括但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂等。

5.一种制备含羟丙基淀粉囊壳的制备方法，其特征在于包括：

(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；

(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。

6.一种制备替唑类药物胶囊的方法，其特征在于包括：

(1)称取处方量的原料和辅料混合均匀，根据原料性质选择性进行制粒，湿法制粒或者干法制粒；

(2)将制备的混合粉末或者颗粒填充于胶囊中。