CN105828602A - 允许施药、细胞操纵和电生理学分析的长期头盖骨窗 - Google Patents

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Abstract

一种用于医学研究的具有进出口的头盖骨窗包括：片状构件，该片状构件被构造成作为头盖骨窗通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上，所述片状构件在该片状构件内或在整个片状构件内具有光学透明窗，以允许在所述动物受试对象的脑中进行光学成像；以及在所述片状构件中的进出口，该进出口用于允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述进出口被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。

Description

允许施药、细胞操纵和电生理学分析的长期头盖骨窗
技术领域
本发明涉及在活的有机体内针对神经错乱进行神经系统科学和药物药品测试的研究。这允许进行结合多种靶向脑操纵的长期光学成像。本申请特此通过引用方式并入2013年12月19日提交的美国临时申请No.61/918,193和2014年11月在FontiersinCellularNeuroscience的第8卷中的C.J.Roome和B.Kuhn的名称为“ChronicCranialWindowwithAccessPortforRepeatedCellularmanipulations，drugapplication，andelectrophysiology”的论文，该论文以下被列为第五篇非专利文献。
背景技术
在神经系统科学和药物药品研究中，长期寻求的是用于长时间段内研究清醒动物体内的神经元和神经元活动的多用途和有成本效益的技术。特别地，长期期望的是用于研究在活的有机体内细胞级的脑疾病并且评价药品对脑疾病的效果的可靠且经济的技术。
例如，已经通过小鼠的长期头盖骨窗执行了双光子显微镜检查。参见第一篇非专利文献。然而，用该技术，尽管脑保持了无菌，但无法对所关注的脑区域进行局部施药或电生理学研究。也开发了用于成像和急性药物/染料施用的各种不同类型的窗。参见第三篇非专利文献。此外，对于像是猴子和大鼠的大型动物，当前可用的是非常复杂、深奥的头盖骨窗技术。参见第四篇非专利文献。
引用列表
非专利文献
非专利文献1：“Long-term，high-resolutionimaginginthemouseneocortexthroughachroniccranialwindow”，A.Holtmaat等人，(2009)NatureProtoc0ls4,1128-1144
非专利文献2：M.J.Lopez-Martinez和E.M.Campo(2011)，“Micro-NanoTechnologiesforCellManipulationandSubcellularMonitoring，BiomedicalEngineering”，FromTheorytoApplication，RezaFazel教授(编辑)，ISBN：978-953-307-637-9，InTech，可得自：http://www.intechopen.com/books/biomedical-engineering-from-theory-toapplications/micro-nano-technologies-for-cell-manipulation-and-subcellular-monitoring
非专利文献3：F.Helmchen&W.Denk(2005)，NatureMethods2,932-940
非专利文献4：A.Arieli等人(2002)J.Neurosci.Meth.114，119&#8211；133
非专利文献5：C.J.Roome和B.Kuhn，“ChronicCranialWindowwithAccessPortforRepeatedCellularmanipulations，drugapplication，andelectrphysiology”，FontiersinCellularNeuroscience，第8卷，2014年11月
发明内容
技术问题
在非专利文献4中描述的系统中，窗由许多部分制成并且需要耗时的手术，使感染的风险增加。然而，大型动物不一定可用于许多研究项目和药物研究，因为它们的价格非常高并且非常难以处理。但是这些复杂深奥的窗不适于像是小鼠的小型动物。
因此，本发明涉及在活的有机体内针对神经错乱进行神经系统科学和药物药品测试中的研究工具。
本发明的目的是提供允许进行结合多种靶向脑操纵的长期光学成像的系统。
本发明的另一个目的是提供允许触及像是小鼠的小型动物的脑区域以进行成像和操纵的价格低、简单、可靠且无菌的窗。
问题的解决方案
为了实现这些和其他优点并且按照本发明的目的，如实施和广义描述的，在一个方面，本发明提供了一种用于医学研究或治疗的具有进出口的头盖骨窗，该头盖骨窗包括：片状构件，该片状构件被构造成作为头盖骨窗通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上，所述片状构件在该片状构件内或在整个片状构件内具有光学透明窗，以允许在所述动物受试对象的脑中进行光学成像；以及在所述片状构件中得进出口，所述进出口用于允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述进出口被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
在以上的方面中，所述进出口可被构造成当插入所述介入构件时，能通过所述片状构件的所述光学透明窗至少看到所述介入构件的所述顶端。
在以上的方面中，所述进出口可包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件的所述光学透明窗中形成的开口。
在以上的方面中，所述开口可以是圆形孔、狭缝或半环形孔。
在以上的方面中，所述介入构件可以是用于将物质注入所述脑内的吸管或者是电子探针。
在以上的方面中，所述进出口可位于所述片状构件的所述光学透明窗内。
本发明的以上方面的头盖骨窗还可包括一个或多个额外的所述进出口。
本发明的以上方面的头盖骨窗还可包括一个或多个额外的所述进出口，额外的所述进出口均包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件的所述光学透明窗中形成的开口。
本发明的以上方面的头盖骨窗还可包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。所述电子元件可包括浴槽电极。
在另一个方面中，本发明提供了一种用于医学研究或治疗的头盖骨覆盖片材，所述头盖骨覆盖片材包括：片状构件，该片状构件被构造成通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上；以及在所述片状构件中的进出口，该进出口用于允许无菌地插入并且取出具有尖锐得顶端的介入构件，所述进出口被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
在以上的方面中，所述进出口可包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件中形成的开口。
以上方面的头盖骨覆盖构件还可包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。所述电子元件可包括浴槽电极。
本发明的有利效果
根据本发明的一个或更多个方面，在活的有机体内的脑操纵可结合光学成像重复地执行，并且现在容易以非常有成本效益的方式在较长时间段内在单个动物体内重复进行这些实验。本发明的各种方面可显著简化当前实验，甚至更重要地，使得可以执行与体内药品筛选相关的新实验，这在以前是不可能的。该技术特别可用于像是小鼠的小型动物，其中，通过充当脑的额外甚至再生的密封件的硬脑膜进行成像。因为窗的生物兼容性，所以动物从手术中快速恢复过来并且可使用几个星期或几个月(有可能一年或更长时间)。用这种技术，用于研究的动物的数量可显著减少，而得自单只动物的信息可急剧增加。例如，可在单只动物中执行在几个月内向脑局部施药的时间过程，同时在此时间段期间重复监测药品的效果。在本发明之前，原本将在不同时间牺牲许多动物来实现类似结果。可酌情确定玻璃窗的形状和大小以及进出口(例如，硅树脂隔膜)的数量和形状大小，以满足实验或治疗的具体需要。
本发明的额外或单独的特征和优点将在随后的描述中阐述并且部分地将从描述中清楚，或者可通过实践本发明而获知。将通过书面描述及其权利要求书以及附图中特别指出的结构来实现和获得本发明的目的和其他优点。
要理解，以上的总体描述和以下的详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对要求保护的本发明的进一步说明。
附图说明
[图1]图1示出根据本发明的实施方式的玻璃窗的示意性平面图(左)和示意性剖视图(右)。
[图2]图2是通过在执行开颅术之后安装在小鼠的脑外皮上的本发明的实施方式的头盖骨窗拍摄的显微图像。
[图3]图3示出在用硅管材覆盖齿部的情况下用弹簧线夹夹持玻璃件。
[图4]图4示出在钻孔之后图3的玻璃件。
[图5]图5示出带有硅树脂隔膜的图3的玻璃件。
[图6]图6示出深度麻醉的小鼠的开颅术。暴露了硬脑膜，但没有暴露脑。
[图7]图7示出本发明的实施方式的窗安装在硬脑膜上并且用超级胶将它密封到骨头。这样允许长期头盖骨成像并且同时通过隔膜触及脑。
[图8]图8示出用牙科用亚克力将头板安装到头骨，从而完成手术。
[图9]图9示出将本发明的实施方式的头盖骨窗示例性应用于活的有机体内的实验，在该实验中，在球形踏车上的清醒的、头部被固定的小鼠中正进行脑活动成像。用吸管，药品可通过硅树脂隔膜被注入脑内。或者，用电极，可通过硅树脂隔膜记录电信号。
[图10]图10是带有额外细节的图9的布置的侧视图，上侧示出金属头板的平面图。
[图11]图11是带有额外硅树脂隔膜的图9的布置的侧视图，用微电极进行记录或其他目的。
具体实施方式
5mm直径的玻璃头盖骨窗一般用在在小鼠中进行活的有机体内光学成像。然而，在传统技术中，在开颅术之后，窗重新密封小鼠头骨，并且在初始手术期间或者在之后必须通过取下并且重新附上头盖骨窗来执行任何脑操纵。这种方法是困难的，最终限制了可对单只动物执行这些实验的时间段期间的可能操纵的数量(只有1个或2个)。例如，参见非专利文献1至3。
在本发明的实施方式中，使用5mm直径的玻璃盖玻片(厚度170微米)，并且使用金刚石钻头或锥形抛光石钻头穿透玻璃钻出1.5mm的孔。然后，用硅树脂胶(透明或不透明的)密封该孔，以形成气密性和生物兼容的“隔膜”。
图1示出根据本发明的实施方式的玻璃窗的示意性平面图(左)和示意性剖视图(右)。如图所示，玻璃窗10(盖玻片)具有被硅树脂隔膜12填充的开口。在这个示例中，玻璃窗的直径是5mm，硅树脂隔膜的直径是1mm。
在硅树脂胶固定之后，可将玻璃进行消毒和存储，直到将它用于手术。在执行了开颅术之后，可将这个改造后的玻璃窗直接安装在硬脑膜(脑外皮)上并且用超级胶将玻璃窗密封到头骨。被硅树脂填充的窗孔现在允许重复地靶向触及脑，以借助玻璃或石英吸管施用药品或其他化合物。图2是在执行开颅术之后通过安装在小鼠的脑外皮上的本发明的实施方式的头盖骨窗拍摄的显微图像。如图所示，在这个示例中，在观察窗内可容易得到进出口。
在从脑中取出用于药品/化合物施用的吸管之后，硅树脂隔膜重新密封。因此，硅树脂隔膜可保持脑内的无菌状况。为了进行的佳地光学成像和药品测试，需要无菌状况和最低可能的免疫响应。
本发明的最显著优点是，可结合光学成像重复地执行在活的有机体内的脑操纵，并且现在容易在较长时间段内在单只动物体内重复进行这些实验。本发明的各种方面可显著简化当前实验，并且甚至更重要的，可以执行与之前不可能进行的在活的有机体内药品筛选相关的许多新实验。该技术具体可用于像是小鼠的小型动物，其中，通过充当脑的额外甚至再生密封件的硬脑膜进行成像。因为窗的生物兼容性，所以动物从手术中快速恢复过来并且可使用几个星期或几个月(有可能一年或更长时间)。用这种技术，用于研究的动物的数量可显著减少，而得自单只动物的信息可急剧增加。例如，可在单只动物中执行在几个月内向脑局部施药的时间过程，同时可在此时间段期间重复监测药品的效果。在本发明之前，原本将在不同时间牺牲许多动物来实现类似结果。可酌情确定玻璃窗的形状和大小以及进出口(例如，硅树脂隔膜)的数量和形状大小，以满足实验或治疗的具体需要。
可通过本发明实现的成像和操纵的主要目标是神经元、神经胶质和脑血管。此外，可通过已知方法和技术将浴槽电极或其他感测装置或类似电子元件永久集成在本发明的窗中。
可通过本发明的发明人已经开发的以下方式来制成根据本发明的实施方式的具有进出口的玻璃窗。首先，固定5mm直径的玻璃盖玻片(窗)以进行钻孔。这可通过使用电子弹簧线夹夹持玻璃盖玻片来实现，该电子弹簧线夹带有通过硅树脂管材而突出的齿部，用于防止弄碎玻璃(图3)。一旦窗固定，可使用商购的金刚石尖钻头(例如，0.9mm直径)或锥形抛光石钻头以穿透玻璃盖玻片钻出1.5mm的孔(图4)。在穿透玻璃盖玻片钻出孔之后，使用诸如老式钻头(或牙签)的尖锐物体，将硅树脂胶(诸如，均是WorldPrecisionInstruments,Inc.销售的Kwik-Cast(商标)(不透明)或Kwik-Sil(商标)(透明))的液滴施用到孔的中心，并且允许该胶只接触孔的边缘，从而形成与玻璃气密性密封的硅树脂隔膜(图5)。在硅树脂胶固定(大致10分钟)之后，可对窗进行消毒，然后将它用于开颅术。
图6示出深度麻醉的小鼠的开颅术。暴露了硬脑膜。在进行开颅术期间，切开覆盖头骨的皮肤并且通过用例如牙科用钻进行钻孔，取下头骨的覆盖脑的圆形片段(直径大致3mm)(图6)。将根据本发明的实施方式的具有硅树脂隔膜的玻璃窗放置在被暴露的脑上方并且使用超级胶(以下，图10中的101)沿着窗的外部边缘将其固定到头骨，从而在脑上方形成无菌且气密性密封。图7示出本发明的实施方式的窗安装在硬脑膜上并且用超级胶将它密封到骨头。这样允许长期头盖骨成像并且同时通过隔膜触及脑。
如图8中所示，随后，将金属头板(长度是20mm，宽度是8mm，厚度t是1mm)放置在窗上方，并且使用螺杆108(图10)、利用隔膜牙科用亚克力(以下图10中的107)将金属头板附于下面的头骨(以下图10中的114)。
图9示出将本发明的实施方式的头盖骨窗示例性应用于在活的有机体内的实验，在该实验中，在球形踏车上的清醒的、头部被固定的小鼠中正进行脑活动成像。用吸管，药品可通过硅树脂隔膜被注入脑内。或者，用电极，可通过硅树脂隔膜记录电信号。
图10是带有额外细节的图9的布置的侧视图，上侧示出金属头板的平面图。图11是带有额外硅树脂隔膜的图9的布置的侧视图，用微电极进行记录或其他目的。在进行实验期间，金属头板104用于将小鼠固定于显微镜载物台110(图10)。将显微镜物镜105设置在玻璃窗102上方，以在小鼠的脑106内进行神经-光学成像。可将石英(或硼硅酸盐)玻璃吸管112通过硅树脂隔膜103插入脑106内，以注入药品、病毒或用于神经标记的荧光染料。当完成注入时，吸管112可被回缩，从而允许硅树脂隔膜103重新密封并且保持无菌密封于脑106。可随光学成像同时执行靶向单细胞药品或荧光染料注入。另选地，可将微电极112(或112)通过硅树脂隔膜103插入脑106中以进行单细胞电子记录，或者通过如图11中所示在窗制造期间包括第二窗孔(带有硅树脂隔膜)103a与局部药品施用结合使用，这个窗也可用于像是小鼠或斑马鱼的小型动物。
本领域的技术人员应该清楚，可在不脱离本发明的精神或范围的情况下在本发明中进行各种修改和变形。因此，本发明旨在涵盖落入随附权利要求书及其等同物的范围内的修改形式和变形形式。特别地，明确预料到，可在本发明的范围内组合并且留意上述实施方式及其修改形式中的任两个或更多个中的任何部分或全部。
参考标记列表
10、102玻璃窗
12、103硅树脂隔膜
101超级胶
104金属头板
105显微镜目镜
106小鼠的脑
107牙科用亚克力
108螺杆
110显微镜载物台
112注入微量吸管或微电极
113微电极
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于医学研究或治疗的具有进出口的头盖骨窗，该头盖骨窗包括：
片状构件，该片状构件被构造成作为头盖骨窗通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上，所述片状构件在该片状构件内或在整个片状构件内具有光学透明窗，以允许在所述动物受试对象的脑中进行光学成像，所述光学透明窗具有平坦形状和开口；以及
在所述片状构件中的进出口，所述进出口包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述光学透明窗中形成的开口并且具有平坦形状，所述隔膜允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述隔膜被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
2.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述隔膜被构造成当插入所述介入构件时，能通过所述片状构件的所述光学透明窗至少看到所述介入构件的所述顶端。
3.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述光学透明窗由玻璃制成并且具有平坦形状。
4.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是圆形孔。
5.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是狭缝。
6.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是半环形孔。
7.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述介入构件是用于将物质注入所述脑内的吸管。
8.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述介入构件是电子探针。
9.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述进出口位于所述片状构件的所述光学透明窗内。
10.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括一个或多个额外的所述进出口。
11.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括一个或多个额外的所述进出口，额外的所述进出口均包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件的所述光学透明窗中形成的开口并且具有平坦形状。
12.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。
13.根据权利要求12所述的头盖骨窗，其中，所述电子元件包括电极。
14.一种用于医学研究或治疗的头盖骨覆盖片材，所述头盖骨覆盖片材包括：
片状构件，该片状构件被构造成通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上，所述光学透明窗具有平坦形状和开口；以及
在所述片状构件中的进出口，所述进出口包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述光学透明窗中形成的开口并且具有平坦形状，所述隔膜允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述隔膜被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
15.根据权利要求14所述的头盖骨覆盖构件，其中，所述光学透明窗由玻璃制成并且具有平坦形状。
16.根据权利要求14所述的头盖骨覆盖构件，所述头盖骨覆盖构件还包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。
17.根据权利要求15所述的头盖骨覆盖构件，其中，所述电子元件包括浴槽电极。

Claims (17)

1.一种用于医学研究或治疗的具有进出口的头盖骨窗，该头盖骨窗包括：
片状构件，该片状构件被构造成作为头盖骨窗通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上，所述片状构件在该片状构件内或在整个片状构件内具有光学透明窗，以允许在所述动物受试对象的脑中进行光学成像；以及
在所述片状构件中的进出口，所述进出口用于允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述进出口被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
2.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述进出口被构造成当插入所述介入构件时，能通过所述片状构件的所述光学透明窗至少看到所述介入构件的所述顶端。
3.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述进出口包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件的所述光学透明窗中形成的开口。
4.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是圆形孔。
5.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是狭缝。
6.根据权利要求3所述的头盖骨窗，其中，所述开口是半环形孔。
7.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述介入构件是用于将物质注入所述脑内的吸管。
8.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述介入构件是电子探针。
9.根据权利要求1所述的头盖骨窗，其中，所述进出口位于所述片状构件的所述光学透明窗内。
10.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括一个或多个额外的所述进出口。
11.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括一个或多个额外的所述进出口，额外的所述进出口均包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件的所述光学透明窗中形成的开口。
12.根据权利要求1所述的头盖骨窗，所述头盖骨窗还包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。
13.根据权利要求12所述的头盖骨窗，其中，所述电子元件包括电极。
14.一种用于医学研究或治疗的头盖骨覆盖片材，所述头盖骨覆盖片材包括：
片状构件，该片状构件被构造成通过头骨中的开口安装在动物受试对象的脑外皮上；以及
在所述片状构件中的进出口，该进出口用于允许无菌地插入并且取出具有尖锐的顶端的介入构件，所述进出口被构造成当取出所述介入构件时是自密封的。
15.根据权利要求14所述的头盖骨覆盖构件，其中，所述进出口包括由透明或不透明硅树脂制成的隔膜，所述隔膜密封所述片状构件中形成的开口。
16.根据权利要求14所述的头盖骨覆盖构件，所述头盖骨覆盖构件还包括嵌入或安装在所述片状构件上的电子元件。
17.根据权利要求15所述的头盖骨覆盖构件，其中，所述电子元件包括浴槽电极。
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