CN105813461A - 能够具有抑菌和杀菌活性的改性表面、其获得方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能够在受光照时具有抑菌和杀菌活性的改性表面，因而能够使基底的表面转变为抑菌和杀菌表面而不受次数限制且长期有效。根据本发明，所述改性表面在受光照时能够避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成并且破坏已在此表面形成的生物膜。这些效果能够不限次数和时间地实现。

Description

能够具有抑菌和杀菌活性的改性表面、其获得方法及用途
技术领域
本发明涉及一种能够具有抑菌和杀菌活性的改性表面。具体地，本发明涉及一种新的改性表面，其在受光辐射时使具有所述改性表面的基底的表面转变成抑菌和杀菌的表面。本发明还涉及改性基底表面以使其在受光辐射时能够具有抑菌和杀菌活性的方法，并且还涉及具有所述改性表面的医疗或非医疗设备。本发明的改性表面适于在受光辐射时，避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。这些效果能够不限次数和时间地实现，无需分别递送抗菌剂或药物制剂如抗生素或药物。
背景技术
粘附在例如导管表面的生物体通过产生“胞外粘液”维持自身，所述胞外粘液是一种富含胞外多糖的物质并且通常被称作纤维多糖蛋白质复合物或微生物的生物膜。微生物结合在宿主蛋白质(如纤维蛋白和纤连蛋白)的表面从而产生生物膜。将自身嵌入生物膜层的生物体变得对抗菌剂和治疗方法更有抵抗性。去除它们的一个已知的方法是使用含有抗菌剂和阻凝剂的组合的内腔冲洗液。
另一个策略是用抗菌剂浸透所述导管的表面以防止生物膜的定植和形成。希望得到一种防止血管内导管相关性感染的改进的方法。
相当数量的关注和研究已指向通过使用结合在骨科植入物表面的抗菌剂(如抗生素)来防止细菌和真菌生物体在此类设备的表面定植。此类尝试的目的是产生足够的抑菌或杀菌作用以防止定植。已预先使用多种方法用抗生素涂覆医疗设备的表面。
由Greco等发明的美国专利第4,442,133号公开了一种用抗生素涂覆医疗设备表面的方法，其包括首先用苯扎氯铵涂覆所选表面然后离子键合抗生素组合物。
由Greco等发明的美国专利第4,879,135号公开了通过药物的结合进行外科植入物的表面改性，所述药物在植入后缓慢释放。更具体地，它涉及具有持续、局部递送的药剂(例如延长的抗菌活性或减小的凝血活性)的改良的外科植入物及其生产方法。为了将感染和义肢排斥降到最低而将药剂粘附于其上而进行的外科植入物的表面改性是众所周知的，并且在一段时间里引起广泛的关注。
生物膜是一种包括细菌，真菌和病毒等微生物的聚集体，其嵌入多糖基质并粘附在固体生物和非生物的表面。生物膜在医学上非常重要，因为它们是体内大多数微生物感染的原因。生物膜是许多口腔，中耳，留置尿管和气管和呼吸机管感染的原因。
生物膜对常规的外用和静脉内抗菌剂的处理有显著的抗性。这可能是由于抗生素无法穿透生物膜的多糖层。
嵌入生物膜内的细菌和其它微生物还对机体的免疫学和非特异性的防御机制具有抗性。细菌与固体表面的接触促使一组细菌酶的表达，这些酶引起多糖形成，而多糖的形成促进细菌的定植和保护。
生物膜的多糖结构是这样的：免疫应答只针对在生物膜外表面发现的那些抗原，而抗体和其它血清或唾液蛋白通常无法穿透生物膜。
生长在复合多糖基质(其附着于固体表面)中的细菌还可有效防止被吞噬细胞所吞噬。
当与机体组织或液体接触时，许多不同的医疗设备可能引起感染。这些设备的实例是血管通路(动脉和静脉)导管，插管器，人造血管，尿道管和关联设备如引流袋和连接器，腹腔引流管、袋和连接器等。
WO200289750涉及一种利用吡咯尼群(pyrrolnitrin)的光动力疗法。具体地，它涉及具有持续、局部递送的药剂(例如延长的抗菌活性或减小的凝血活性)的改良的外科植入物及其生产方法。更具体地，它公开了一种细胞和非细胞生物的光能消灭方法，例如在体外或体内消毒或杀菌的过程中，或用于消灭癌细胞或非细胞生物。在一个实施方案中，所述方法利用光敏材料、吡咯尼群和化学试剂(如表面活性剂材料)在溶液中的结合物。根据此国际专利申请，其描述了利用光敏材料(如亚甲蓝、亚甲基绿、或甲苯胺蓝)与吡咯尼群和发光设备(如光棒，光通路，光板或成形的发光或光通信物品)结合的光动力疗法。
纳米颗粒在当下被广泛使用，特别是在用于生物医学治疗的纳米技术领域。这些纳米颗粒需要到达病损区并穿过体内极小的孔。举例来说，必须经由约100nm的孔将金纳米颗粒运送至恶性肿瘤，所述孔在早已存在的血管和由那些恶性肿瘤产生的新血管之间的连接分支点形成。杆状的金纳米颗粒会由于其形状而在通往病损区时遇到困难。
欧洲专利第EP2241394号公开了一种金纳米颗粒组合物，其能在体内比杆状金纳米颗粒更为容易地通过细孔，且能作为自发热能量接受体而被利用。
国际专利申请第WO2009/024636号涉及光热处理。更具体地，它公开了一种封装的杂化材料。封装于二氧化硅中特别有利于在测量中控制壳的结构参数并且同时提供许多功能化的机会。特别适合于将金纳米颗粒并入介孔二氧化硅基质，这允许具有可控的孔径和高表面积的高孔隙处理。杂化材料允许药物和/或生物标记物锚定在形成纳米微球的二氧化硅的表面。杂化材料包含至少两种成分：在无机化合物(优选硅)的基质内的金纳米颗粒(大小在10和60nm之间)。纳米颗粒吸收的光迅速地转化为热。将两种或更多种金纳米颗粒并入胶囊中涉及它们抵消电磁刺激之间的互相作用，这允许其用作诊断工具、控制药物释放或光热处理。
专利申请US20130018299公开了包含纳米壳层的纳米构建体以及使用该纳米构建体治疗或改善医疗状况的方法。更具体地，描述了在聚合物核基体上形成可降解的纳米壳层的方法。纳米壳层包括金属、碳、或导电聚合物。可将纳米构建体施予受试者的目标组织，受试者可为人类或动物。可将能量源应用于纳米构建体。纳米构建体吸收能量然后将该能量转化为热，从而通过递送包含在所述纳米构建体中的药物而为受试者提供治疗。光可激活药物递送。
国际专利申请WO2010/107720描述了一种用于能量增频变换和/或降频变换的系统，以及一种用于在介质中产生光刺激反应的系统。所述纳米颗粒被配置为暴露在第一波长λ1的辐射时，产生第二波长λ2的辐射，第二波长λ2具有的能量高于第一波长λ1。系统被设计为用于在介质中产生光刺激反应。而且，该系统包括配置在介质中的接受器，该接受器邻近纳米颗粒，而纳米颗粒在受第二波长λ2激活时产生光刺激反应。因此，发射光(λ2)再次引起确定反应的激活。因此，这些颗粒被配置为将入射光转换为不同的发射光。
因此，仍需要提供能防止感染、抑制生物膜和/或破坏生物膜的适用于任何类型基底的新方法，其性能可维持长期有效，并且特别地无需分别递送抗菌剂或药物制剂如抗生素或药物。
发明内容
考虑到上述现有技术，做出本发明。
本发明的目的是以简单、可靠和无害的方式为人类或动物应用提供能够具有抑菌、杀菌和抗菌活性的改性表面，以及提供一种改性表面以使其长期且每次受光辐射时都能具有抑菌和杀菌活性的方法。本发明还涉及具有所述改性表面的医疗或非医疗设备，其在受光辐射时能够避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种改性表面，其在受光辐射时能够使含有所述改性表面的基底的表面转变为抑菌和杀菌表面，从而避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。更具体地，本发明要求保护能够具有抑菌和杀菌活性的改性表面，其包含：
-配置为能锚定热纳米颗粒的基底，所述热纳米颗粒支持局域表面等离子体共振；和
-支持局域表面等离子体共振的热纳米颗粒，其结合在所述基底上形成热涂层，
热纳米颗粒能够在波长范围与所述纳米颗粒的局域表面等离子体共振的波长相匹配的光辐射下升高温度，籍此升高所述热涂层的温度，使所述热涂层的温度升高从而避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
出人意料地，当受到波长范围与所述纳米颗粒的局域表面等离子体共振的波长相匹配的光辐射时，所述改性表面长期有效地在每次受光辐射时都变为抑菌和杀菌表面。
术语“表面等离子体共振”(SPR)指的是材料的电子受入射光(光辐射)激发的集体共振振动。当光的频率(波长范围)与不受带正电荷的原子核的回复力束缚而振荡的准自由电子的固有频率(波段)相匹配或耦合时，建立共振条件。纳米级的纳米颗粒(直径<100nm)的SPR也称为局域表面等离子体共振(LSPR)。
术语“光照”或“光辐射”是指用于升高热纳米颗粒温度的光的波长范围。这种光的波长应与纳米颗粒的波长等离子体共振相重叠。对于外科植入物，照射的波长范围优选在750-1200nm之间。
术语“热纳米颗粒”在本文是指设计为在受光辐射时在纳米颗粒内部产生电场的等离子体纳米颗粒。热纳米颗粒是一种等离子体纳米颗粒，其设计为在受光辐射时使纳米颗粒吸收入射光，并主要将纳米颗粒拦截的光和存储在电子云中的相应能量散逸到离子网络中，以在纳米颗粒上产生加热。
因此，热纳米颗粒，即等离子体纳米颗粒，配置为当受光辐射时在纳米颗粒内部产生电场。因此，纳米颗粒内部产生的电场(E)负责纳米颗粒的热发生，并且纳米颗粒内部的热发生功率(Q)与吸收截面(σABS)直接成正比。
所述热纳米颗粒的材料可以是任何一种能够支持(局域)表面等离子体共振的材料。这些材料的实例是金属、半导体、氧化物、金属氧化物或其结合，优选是金、银或铜。
所述热纳米颗粒的粒径范围可以是1nm至1μm，更优选1nm至100nm。
所述热纳米颗粒的形状选自圆柱形、三角形、椎体状、立方体状、球状、星形、杆状或其结合。任何其它形状也在本发明范围内的预期中，只要其在受光辐射时允许纳米颗粒的内部产生电场(E)。
有利地，光在热纳米颗粒(根据本发明其被结合或布置在基底上)中的行为是线性相互作用的，也就是说，发射光的能量(相互作用后)等于入射光的能量。在线性相互作用中(LI)，电介质极化(P)线性响应光的电场(E)。
而且，受光辐射刺激而引起的所述热纳米颗粒的电子的振荡引起纳米颗粒温度的升高，籍此包含所述热纳米颗粒的热涂层被热扩散额外地加热。
包含所述热纳米颗粒的所述涂层温度的升高，导致胞外聚合物(其被微生物用来粘附在表面)的破坏或改变，从而防止微生物附着于表面。而且，改性表面温度的升高还破坏已附着在表面的微生物从而对生物膜的形成产生抑制。
有利地，通过本发明第一方面的改性表面，提供了一种适合任何基底的预防感染、抑制生物膜和破坏生物膜的新方法，其不受次数和时间的限制，无需递送抗菌剂或药物制剂，所述基底配置为锚定所述热纳米颗粒，所述热纳米颗粒支持局域表面等离子体共振。
热等离子体纳米颗粒可以通过不同方式锚定在基底上。例如，热纳米颗粒可通过共价键使用功能分子、或通过静电作用、或通过络合反应而锚定。通过这些不同方式的结合将纳米颗粒锚定在基底上也在本发明范围的预期中。功能分子是双功能分子或具有至少两个活性末端的功能分子。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了一种用作等离子体超表面(meta-surface)的改性表面(热涂层)，所述等离子体超表面支持与光耦合的表面等离子体。
出人意料地，本发明的发明人发现，热涂层的温度升高足以高至引起表面已形成的生物膜的破坏。在以上三种情况中，所选波长谱范围内的光辐射提供等离子纳米颗粒的电子的温度升高(籍此升高热涂层的温度)，这足以将改性表面转变为抑菌和杀菌表面，其防止微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
当抑菌和杀菌活性针对的是人类使用的外科植入物时，优选光辐射在红外光谱内，以降低对周围健康组织的损伤。仅作为参考，波长与光子能的对应关系如下文所附的表格所示。
本发明人发现，第一方面的基底的改性表面以不同于常规使用的抗菌剂或不同于常规使用的药物制剂的方式提供了一种在确定的波长范围的光辐射时能够具有抑菌和杀菌活性的表面，所述常规使用的抗菌剂(抗生素)附着于基底的表面，所述常规使用的药物制剂需持续和局部递送所述制剂，其递送光敏材料，光敏材料通过光热疗法激活。
根据本发明第一方面提供的改性表面对于外科植入物或医疗设备通常是容易、可靠和无害的。第一方面的改性表面还适用于非医疗设备，例如，非医疗设备是厨房表面，管道，玩具或从破坏已在其表面形成的生物膜或防止微生物附着于其表面的意义上来说通常易于杀菌或清洁的任何其它基底。
因此，由预定波长范围的光辐射引起的热涂层的温度升高(正ΔT)允许将改性表面转变为杀菌和抑菌表面。有利地，抑菌和杀菌活性可以长期维持。而且，如此修饰的基底的抑菌和杀菌活性可通过在预定波长谱内的光的再次辐射而被记住，直至需要所述活性时。
有利地，改性表面的温度的升高可通过材料的类型、热纳米颗粒的尺寸和形状、通过锚定在基底上的热纳米颗粒的密度、以及通过所用光的强度(其取决于发射光的来源)来控制。
而且，通过划定待辐射的区域，改性表面的温度的升高可在想要的局部进行。
对基底材料的类型没有限制。唯一的条件是基底的材料能够使表面等离子体纳米颗粒锚定在基底上，锚定可直接进行、或通过提前制备基底或纳米颗粒而进行。优选的是，基底是纤维、机织织物、合金、钢、塑料、玻璃、陶瓷材料、聚合物、树脂或其结合物。
基底还可以是纺织织物(textilefabric)、梭织物(alongwoven)、针织品(knits)、穗带(braids)和无纺布。
对医疗设备有用的聚合物是如梭织聚丙烯(alongpolypropylene)、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、高分子量聚乙烯、超高分子量聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚四氟乙烯等。还可使用合适的可吸收聚合物。
如上所述，纳米颗粒的结构参数(形状、尺寸、材料)决定等离子体共振的光谱特征(中心波长、共振带宽等)。在此意义上，光波长必须适于纳米颗粒的LSPR，反之亦然。尽管注意到，移动等离子体共振而使光谱照射在特定区域的原因可能是为了避免待处理表面的光损伤，特别是在体内。
任何能够在热纳米颗粒的想要的波长谱(LSPR)内产生光波长的光源都可用于照射改性表面。并非意欲限制可能的来源，仅作为示例地，本文描述荧光灯或卤素灯、激光、强脉冲光、发光二极管、白炽光或化学发光的光或其结合。
对于医疗应用，优选红外光谱内的光辐射，因为红外光可穿透人类组织往下几厘米的深度。因此，举例来说，可以从身体外通过光辐射升高改性表面的温度。
在第二方面，本发明涉及一种改性第一方面的能够具有抑菌、杀菌和抗菌活性的表面的方法，所述方法包含：
-制备基底，其用于锚定热纳米颗粒，所述热纳米颗粒支持局域表面等离子体共振；
-选择支持局部表面等离子体共振的热纳米颗粒；和
-将所选择的热纳米颗粒结合在所述基底上从而形成热涂层，
热纳米颗粒能够在波长范围与所述纳米颗粒的局域表面等离子体共振的波长相匹配的光辐射下升高温度，籍此升高所述热涂层的温度，使所述热涂层的温度升高从而避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
当需要激活基底或使基底功能化时，基底的制备可以包括以下处理中的一种或多种，
-通过表面改性方法激活基底的表面；
-用具有至少两个活性末端的功能分子使基底的表面功能化；和
-用具有至少两个活性末端的功能分子使热纳米颗粒的表面功能化。
通过本说明书理解这样的事实：存在不需要被激活也不需要被功能化的基底。
本文描述了用于激活表面的表面改性方法，低温等离子体聚合是优选的。本文描述了使表面功能化的方法，二元胺衍生物作为功能分子是优选的。
本文还描述了将热纳米颗粒结合在所述基底上的方法。
本文还描述了热纳米颗粒的材料和结构参数以及将照射的波长范围。
在第三个方面，本发明涉及包含本发明第一方面的改性表面的医疗设备或非医疗设备，因此医疗设备或非医疗设备包含在受光辐射时能够具有抑菌和杀菌活性的热涂层，从而避免微生物附着于此表面，抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
附图说明
为了更好地理解所公开的内容，附上一些附图，其中示性地、仅以非限制性实例的方式显示实施方案的具体实例。
图1是一个框图，图示了根据本发明的一个特定实施方案改性基底(A)的表面的方法步骤。在此实施方案中，这样制备基底(A)：通过低温等离子体聚合(1)激活表面，然后，用二元胺基团使表面功能化(2)，以及最后将热纳米颗粒锚定或结合(3)以形成热涂层。将具有改性表面的基底植入(4)例如体内，然后用激光/IPL进行光辐射(5)。
图2是包含实施例1的改性表面的网丝的示意图。在此图中，EDC/NHS反应是羧基-胺的反应：碳化二亚胺(EDC)，和N-羟基丁二酰胺(NHS)，其分别是羧基-胺交联剂基团和胺反应交联剂基团。
图3显示了用EDC-NHS方法(实施例1)改性后的改性网丝的SEM(扫描电子显微镜)。纳米棒聚集物的粘附相当明显。
图4显示了根据实施例2通过与氨基络合而用热金纳米棒改性的网丝的荧光显微镜。通过荧光显微镜监测纳米颗粒在网丝上的锚定。信号强度与锚定在表面上的热金纳米棒的数量成正比。
图5显示了通过络合方法(实施例2)用热金纳米棒改性网丝表面的SEM(扫描电子显微镜)显微镜检查，其中，与EDC-NHS方法(实施例1)相比，得到规则的表面分布。可观察到超过200个的纳米棒/μm2网丝。
图6通过比较两个图a)和b)显示锚定在网丝里的纳米棒数量，右图b)通过荧光技术获得。
图7至10意欲显示对微生物附着于本发明的改性表面的抑制、破坏和防止。
图7以蓝色显示接种细菌后在没有任何光辐射下在经改性的网丝上形成的生物膜(围绕网丝线的阴影)。
图8显示在波长范围为750-1200nm的光辐射后，经改性的网丝上的生物膜的抑制和生物膜的破坏，其中结合在基底上的热等离子体纳米颗粒的等离子体波长是840nm的波长。
图9以蓝色显示附着于改性表面网丝线的微生物(斑)。
图10显示在被波长范围750-1200nm(其与840nm的波长耦合，840nm的波长是结合在表面的热等离子体纳米颗粒的等离子体波长)的光辐射后对微生物附着于改性表面网丝的预防。
具体实施方式
为了配置基底以使其能够锚定可与光耦合的热表面等离子体纳米颗粒，所述基底可使用本领域已知的任何表面改性方法预先激活。仅仅作为示例性地，本文描述了物理化学方法如用活性气体和蒸汽或辐射(等离子体)处理；由活性气体和蒸汽沉积聚合物(化学气相沉积)；活性气体或加速离子处理(用臭氧、离子束进行气相氧化)；表面分子的交联；或机械法如粗加工；或化学方法如物理吸附，与表面基团的化学结合，表面的化学修饰；或由辐射引发或化学引发的接枝聚合；或用活性成分或含有活性成分的涂覆基质涂覆表面。
存在无需激活的基底，因为它们已经被例如其自然条件所激活。为了鉴定基底在何时被或不被激活，本领域技术人员已知常用的测量方法，如接触角测量，其中测量表面与水滴之间的角度。根据此数据，可以计算表面能。另一方法是使表面与已知的发色团反应，并测量相比校正曲线的附着量。
基底或热表面等离子体纳米颗粒还可以包含官能团或者通过激活方法用活性基团使其功能化，所述活性基团有：-COOH(羧酸)、-CHO(醛)、-NH2(胺)、-CONH2(酰胺)、-CN(腈)、-OH(醇)、-SH(硫醇)等。通常：氟、氯、溴、碘、甲醛、酮基(keto)、羧基、氰基、硝基、酰氨基(amido)、羟基、氨基(amino)、硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、亚磷酸根、二聚羟基(hydrolyl)、氧基、巯基(mercapto)或硫基(thio)；或络合形成基团；能够形成氢键的基团；含有用于离子吸附的离子基团的分子。可供选择实例是普通的交联剂，如亚氨酸酯交联剂二甲基辛二亚酰胺化物、N-羟基丁二酰亚胺酯、甲醛、戊二醛等。
因此，基底或热表面等离子体纳米颗粒可以预先用功能分子使其功能化，所述功能分子优选双功能分子或具有至少两个活性末端的功能分子。功能分子是交联剂，其必须具有至少两个活性末端，以允许至少第一个活性末端基团能够预先锚定基底或不被激活以及至少第二个活性末端基团能够锚定表面等离子体纳米颗粒。仅仅作为示例性地，本文描述以下用于将表面等离子体纳米颗粒锚定在基底上的活性末端：-COOH(羧酸)、-CHO(醛)、-CONH2(酰胺)、-CN(腈)、-OH(醇)、-SH(硫醇)等。通常:氟、氯、溴、碘、甲醛、酮基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、亚磷酸根、羟基、氧基、巯基(mercapto)或硫基(thio)；或络合形成基团；能够形成氢键的基团；含有用于离子吸附的离子基团的分子。可供选择实例是普通的交联剂，如亚氨酸酯交联剂二甲基辛二亚酰胺化物、N-羟基丁二酰亚胺酯、甲醛、戊二醛等。其它市售的双功能交联剂可为叔丁氧羰基(boc)-氨基、己二硫醇、巯基-1-丁醇等。
因此，如本文所述，也可以改性等离子体纳米颗粒的表面以使其结合在基底上。通过使用能够一侧结合在纳米颗粒表面且另一侧结合在基底上的异聚-或均聚-功能分子，能够进行所述改性，如用含有硫醇的试剂进行金表面的改性，所述试剂在其另一侧有能够共价地或通过离子相互作用结合在基底上的想要的官能团。这些异聚-或均聚-功能分子包括所有HS-R-官能团，其中-R涉及任何烷基或聚乙二醇链并且官能团涉及能被激活和结合在基底表面的任何化学基团。特别地，HS-R-COOH、HS-R-HN2、HS-R-SH、HS-R-SO3和HS-R-N(CH2)3 +适于本发明的目的。热纳米颗粒的表面还可通过聚乙烯吡咯烷酮和大量聚合物改性。
另一方面，存在不需要被激活并且不需要使用功能分子的基底。这些基底可以是在其表面具有活性基团如游离氨基的聚合物或共聚物。这些活性基团可以直接锚定热表面等离子体纳米颗粒而无需预先制备基底。优选地，锚定方法是不可逆的。
热表面等离子体纳米颗粒与基底的锚定，可通过共价键经由具有至少两个活性末端的功能分子、或通过静电作用、或通过络合反应或其结合而进行。因此，可制备基底使其能够锚定热表面等离子体纳米颗粒，也可以同样的方式制备热表面等离子体纳米颗粒使其能够锚定基底。
在一个实施方案中，基底的表面通过低温等离子体聚合而激活，例如通过分子如PFM(五氟苯基甲基丙烯酸酯)的沉积而激活。
在一个实施方案中，用功能分子使基底或热表面等离子体纳米颗粒功能化，功能分子优选是二元胺衍生物。
医疗设备可以是外科植入物、探针、网丝、缝线、直钳、医用针、血管内导管、气管内套管、和植入物，义肢或任何在医疗领域有用的医疗产品。在一个实施方案中，医疗设备是疝气网丝(hemiamesh)、脱垂网丝(prolapsedmesh)、失禁带、伤口敷料、人工血管、支架、支架植入物等。除了植入物，外科仪器包括在本发明的医疗设备中。在一个实施方案中，所述表面是医疗设备的表面。
如上所述，将要结合在基底中的热等离子体纳米颗粒的粒径范围可为1nm至1μm，更优选1nm至100nm。因此，根据本发明，用具有纳米或微米尺寸的热纳米颗粒修饰基底(例如网丝)的大表面。因此，在基底中修饰的热纳米颗粒的密度可以改进为最高达到一个确定的值，目的是控制改性表面的温度升高至预定值，从而杀死或避免特定类型生物膜的附着。修饰基底的热纳米颗粒的密度可为10至1000(个热纳米颗粒/μm2)。
为了理解本发明改性表面减少、消灭或防止生物膜的机理，应当理解附着于基底的生物膜由许多细菌通过物理附着和胞外聚合物的方式共同粘附而成。生物膜的生长由许多物理、化学和生物过程控制。微生物的最适温度与营养摄入量的增加相关，其导致生物膜的快速形成。营养代谢直接与酶的存在相关并取决于酶的存在。因此，公平地说，生物膜的形成取决于酶的存在和酶的反应速率。温度与酶的反应速率相关，因此对细胞的发育有影响。最适温度导致细菌种群的健康生长。
相反，远离最适的温度能降低细菌生长的效率。这是由于细菌酶反应速率的降低。除了酶，环境温度影响细胞内和细胞周围化合物的物理性质。Kisk′o和O.Szab′o-Szab′o[BiofilmremovalofPseudomonasstrainsusinghotwatersanitation.ActaUniv.Sapientiae,Alimentaria,4(2011)69-79]观察到高温下生物膜的细胞数减少。绿脓假单胞菌(P.Aeruginosa)的浮游细胞经热水(85℃)处理后显示6-log的减少。当绿脓假单胞菌粘附在不锈钢表面时(细胞可逆地附着于表面)，减少是温和的:4,9。生物膜细胞对85℃的水处理显示出最大的抗性(减少3,2log)。Scher等[Appl.Environ.Microbiol.2005年3月,第71卷,第3期,第1163-1168页]在沙门氏菌(Salmonella)生物膜中发现类似的结果；热处理(在70℃下)40分钟后，造成小于5-log的减少。在80℃下的处理在5分钟或更少的时间内杀死所有细胞(减少8-log)。以指数方式生长在含葡萄糖的介质中的白色念珠菌(C.albicans)的酵母样细胞(菌丝)在经受酷暑的压力(在52.5℃下5分钟)时，也遭遇细胞活力的急剧丧失[JuanCarlosArgüellesThermotoleranceandtrehaloseaccumulationinducedbyheatshockinyeastcellsofCandidaalbicans..FEMSMicrobiologyLetters,第146卷,第1期,第65-71页,1997年1月]。
因此，确定减少、杀死或防止各类型微生物的生物膜所需的温度是本领域技术人员的常识。
如上所述，将要结合在基底中的热等离子体纳米颗粒的颗粒形状可选自：圆柱形、三角形、锥体状、立方体状、球状、星形、杆状或其结合，或能够锚定在为此目的设计的基底中的任何其他形状。
如上所述，热等离子体纳米颗粒的材料可以是金、银、铜或任何在其表面上显示等离子体共振效应的金属；材料还可以是半导体、氧化物、金属氧化物或任何其它在其表面上显示等离子体共振效应的材料。优选地，热等离子体纳米颗粒是金纳米颗粒，因为金纳米颗粒本身是无毒的。判断哪种材料在其表面上显示等离子体共振效应是本领域技术人员的常识。
因此，根据本发明，可以改进热纳米颗粒的大小、形状、或材料参数来调节基底的温度升高至预定值。而且，其它参数(例如照射在改性表面上的光源)也有助于进一步控制基底的温度升高至预定值。
下文详细描述了实施本发明的最佳方案。
在最佳方案中，所述表面是外科植入物的表面。外科植入物是具有改性表面的网丝，其中网丝被移植到人体中。所述网丝由聚丙烯(PP)制成。
在此实施方案中，聚丙烯的激活通过低温等离子体聚合以得到活性化学基团而进行。在第二阶段，将网丝浸入双氨基溶液中以使所述活性基团存在于表面上。在第三阶段，将热金纳米颗粒通过锚定在活性氨基上而共价地连接于网丝表面。
这些热金纳米颗粒吸收840nm的光，840nm属于红外光谱。用激光或IPL(强脉冲光)在此波长辐射下，热金纳米颗粒变得自加热。重复的脉冲光将网丝变为抑菌/杀菌表面。金纳米颗粒本身无毒，且红外光谱内的光辐射是非侵害性的，因此在移植后的任何时间都可以重复地进行光辐射。
■实施例
通过众所周知的2-步种子介导方法得到纳米颗粒。通过改变硝酸银/抗坏血酸/种子比例，可定制(taylor)纳米棒尺寸及SPR的吸收波长。
种子的制备
通过将都保存在27℃的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB,0.2M,5mL)和四氯金酸水合物(hydrogentetrachloroaurate(III)hydrate)(0.5mM，5mL)的水溶液混合而首先制备胶体金种子。然后加入新配制的硼氢化钠水溶液(NaBH4，0.01M，0.6mL)，预先冷却到4℃，剧烈搅拌2分钟。此时，将种子在30℃静置2小时，使剩余的NaBH4离析(evolve)。这样产生尺寸为1-2nm的金纳米颗粒悬浮液，将其用作制备纳米颗粒的种子。此溶液在下文中称为“种子悬浮液”。
热-纳米颗粒的生长:
现制备“生长溶液”，其由CTAB(0.2M，20mL)组成，根据想要的纳米颗粒纵横比向其中加入不同量的硝酸银原料(4mM)，在温和搅拌下混合。加入四氯金酸水合物(1mM，20mL)，得到黄/棕色溶液。一旦向所述黄/棕色溶液加入抗坏血酸(79mM，0.29mL)，该混合物就应变为无色。然后，将72μL老化的(aged)种子悬浮液加入生长溶液中，短暂地混合，并在30℃静置8小时以防止CTAB结晶。在大约10分钟后，应注意到混合物的最初颜色变化。此过程生成在约820nm(±20nm)表现出LSPR极大值以及最大吸收为1.6AU的纳米颗粒悬浮液。
-COOH混合纳米颗粒的制备
将20mL在实施例1中得到的纳米颗粒悬浮液在14000rpm下30分钟离心两次。每次都去除上清液，用4mM的CTAB水溶液替换。
如下制备羧基化剂的溶液混合物：将97mg的SH-PEG-COOH(Mw：3000)和3mg巯基十一烷基羧酸(MUA)在10mL水中溶解，将pH调节到7。
向纳米颗粒悬浮液(20mL)中加入2mL羧基化剂(10mg/ml)混合物，置于45℃的超声波水浴中。将得到的混合物超声30分钟，然后在30℃下放置过夜。
然后将所得羧基化纳米复合物悬浮液离心(14000rpm，30分钟)，去除上清液，最后用纯水再分散，在SPR极大值得到约3.5AU的吸收。
实施例1
用热金纳米颗粒改性网丝
将上述热金纳米颗粒锚定在用于外科植入物的网丝中。通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)反应将热金纳米颗粒结合在网丝上。简单来说，将5mg的NHS和10mg的ECD溶解在1mL的50mMpH为7的磷酸盐缓冲液中。稍后，将2mL的GNR溶液加入缓冲液中。此步骤后，将网丝浸入该溶液4个小时。之后立刻用纯水清洗网丝以除去没有结合的热金纳米颗粒。图2和3。
实施例2
用热金纳米颗粒改性网丝
在此实施例中，将上述获得的悬浮在CTAB中的热金纳米颗粒与氨基改性的网丝连接而无需进一步改性。利用金属金与氨基络合的能力形成大量的络合键以使金纳米颗粒稳定地锚定在网丝上。
实践中，将在生长步骤后(100mMCTAB)悬浮在CTAB中的热金纳米颗粒离心，用纯水替换上清液，调节CTAB的浓度至3mM并调节纳米颗粒的浓度至在820nm的吸收为8AU。将改性的氨基网丝加入此悬浮液中，在50℃温育过夜以进行热金纳米颗粒对网丝的锚定。然后用纯水彻底清洗网丝。图4和5。
或者，可通过提高温度或通过向温育悬浮液中加入不同量的乙醇(最多至30％)来减少温育时间。在任何情况下，可通过控制温育时间来控制改性的程度。
细菌的生长和光辐射的效果
作为原料的细菌：金黄色葡萄球菌(S.Aureus)8.8×108cfu/ml(试验前在4℃下保存4天)。
液体培养基：脑心浸液肉汤(BHI肉汤)。
固体培养基：胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)
培养皿6cm和10cm。
所有工作都在无菌条件下进行，用BHI肉汤稀释金黄色葡萄球菌至2.96×106cfu/ml。在6cm的培养皿(8)中制备约3mm厚的TSA固体基底。
在两皿中，我们放入未处理的网丝(4cm2)，在另外两皿中，我们放入纳米棒改性的网丝(4cm2)。所有四组试验都接种350μl的金黄色葡萄球菌(1.03×106cfu)，然后将另一片固体TSA放在接种的网丝上得到琼脂夹心。350μl的接种液看起来在所有琼脂表面都恰当地分布。将夹心置于37℃并温育6个小时。
其中两个样品(有或没有热纳米颗粒修饰的网丝)用IPL(强脉冲光)处理1、2、3、4、5、6小时。两次IPL对夹心的每侧都有影响(11焦耳/cm2，40毫秒，在755nm过滤的光)。当应用于人类皮肤时，那些值都低于临界疼痛阈值。
然后回收(recover)四个网丝样品，在20ml的无菌PBS中轻轻洗涤并置于含2mm无菌玻璃珠的10ml的PBS中。为了进行生物膜提取，在US浴中处理样品2分钟(45千赫兹)，然后在涡旋中处理2分钟。
然后将所得悬浮液置于10cm的琼脂培养皿(100ul接种液)中培育，在PBS中进行不同的稀释1:10、1:100，所有都重复两次。
将样品储存在37℃，在18小时进行菌落形成单位(cfu)计数。
结果:
第二次实验的cfu计数结果
*TNTC：菌落太多无法计数
此实验显示当网丝用热金纳米棒修饰且通过纳米棒SPR共振的热效应进行IPL时，抑制金黄色葡萄球菌生物膜的生长(生长减少3-log)。图7、8、9和10证明了本发明的改性表面被光辐射时的效果。

Claims (17)

1.一种能够具有抑菌、杀菌和抗菌活性的改性表面，其包含：
-配置为能锚定热纳米颗粒的基底，所述热纳米颗粒支持局域表面等离子体共振；和
-支持局域表面等离子体共振的热纳米颗粒，其结合在所述基底上形成热涂层，
热纳米颗粒能够在波长范围与所述纳米颗粒的局域表面等离子体共振的波长相匹配的光辐射下升高温度，籍此升高所述热涂层的温度，使所述热涂层的温度升高从而避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
2.权利要求1的改性表面，其中所述基底是纤维、机织织物、合金、钢、塑料、聚合物、树脂、玻璃、陶瓷材料或其结合物。
3.前述权利要求中任一项的改性表面，其中所述热纳米颗粒的粒径范围是1nm至1μm。
4.前述权利要求中任一项的改性表面，其中所述热纳米颗粒的形状选自：圆柱形、三角形、椎体状、立方体状、球状、星形、杆状或其结合。
5.前述权利要求中任一项的改性表面，其中所述热纳米颗粒的材料选自金、银、铜、半导体、氧化物、金属氧化物或其结合。
6.前述权利要求中任一项的改性表面，其中所述热纳米颗粒通过共价键藉由功能分子结合在所述基底上，或通过静电作用、或通过络合反应、或通过其结合直接结合在基底上。
7.权利要求6的改性表面，其中功能分子是双功能分子或具有至少两个活性末端的功能分子。
8.权利要求1的改性表面，其中光辐射的来源选自荧光灯或卤素灯、激光、强脉冲光、发光二极管、白炽光或化学发光的光或其结合。
9.用于改性前述权利要求中任一项的能够具有抑菌、杀菌和抗菌活性的表面的方法，所述方法包括：
-制备基底，所述基底用于锚定热纳米颗粒，所述热纳米颗粒支持局部表面等离子体共振；
-选择支持局部表面等离子体共振的热纳米颗粒；和
-将所选择的热纳米颗粒结合在所述基底上从而形成热涂层，
热纳米颗粒能够在波长范围与所述纳米颗粒的局域表面等离子体共振的波长相匹配的光辐射下升高温度，籍此升高所述热涂层的温度，使所述热涂层的温度升高从而避免微生物附着于此表面、抑制生物膜在此表面形成和/或破坏已在此表面形成的生物膜。
10.权利要求9的方法，其中基底的制备包括以下处理中的一种或多种：
-通过表面改性方法激活基底的表面；
-用具有至少两个活性末端的功能分子使基底的表面功能化；或
-用具有至少两个活性末端的功能分子使热纳米颗粒的表面功能化。
11.权利要求10的方法，其中用于激活表面的表面改性方法选自用活性气体和蒸汽或辐射处理；由活性气体和蒸汽沉积聚合物；活性气体或加速离子处理；表面分子的交联；或机械法；或化学方法；或由辐射引发或化学引发的接枝聚合；或用活性成分或含有活性成分的涂覆基质涂覆表面。
12.权利要求10或11的方法，其中表面改性方法是低温等离子体聚合。
13.权利要求10的方法，其中用选自以下的功能分子使基底的表面功能化或使热纳米颗粒的表面功能化：交联剂、络合形成基团、能够形成氢键的基团或含有用于离子吸附的离子基团的分子。
14.权利要求10或13的方法，其中用二元胺衍生物使表面功能化。
15.前述权利要求中任一项的改性表面，其为选自以下的医疗设备：外科植入物、探针、网丝、缝线、医用针、疝气网丝、脱垂网丝、失禁带、伤口敷料、支架、支架植入物、医疗产品等。
16.前述权利要求中任一项的改性表面，其为选自以下的非医疗设备：厨房表面、管道、玩具或任何非医疗产品。
17.包含前述权利要求中任一项的能够具有抑菌、杀菌和抗菌活性的热涂层的医疗或非医疗设备。
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