CN105796597A - 携带pd-l1和ctla-4抗体基因的car-t细胞在肿瘤免疫上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了携带PD‑L1和CTLA‑4抗体基因的CAR‑T细胞在肿瘤免疫上的应用，所述CAR‑T细胞直接表达PD‑L1抗体和CTLA‑4抗体。本发明CAR‑T细胞直接表达PD‑L1抗体、CTLA‑4抗体，从而增强肿瘤免疫反应，避免了外源性注射PD‑L1、CTLA‑4抗体不便捷和昂贵的特点，使CAR‑T表达PD‑L1抗体和CTLA‑4抗体则可以解决反复注射和价格昂贵的问题。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤免疫领域，具体是一种携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用。
背景技术
肿瘤免疫是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究没有取得明显的进展。目前流行的方式是直接注射PD-L1抗体和CTLA-4抗体，以达到增强肿瘤免疫反应的功能，然而注射费用昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用。
作为本发明进一步的方案：所述CAR-T细胞直接表达PD-L1抗体和CTLA-4抗体。
作为本发明再进一步的方案：所述PD-L1蛋白表达于肿瘤细胞表面。
作为本发明再进一步的方案：所述CTLA-4表达于活化的T细胞表面，与表达于肿瘤细胞表面的B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：CAR-T细胞直接表达PD-L1抗体、CTLA-4抗体，从而增强肿瘤免疫反应，避免了外源性注射PD-L1、CTLA-4抗体不便捷和昂贵的特点，使CAR-T表达PD-L1抗体和CTLA-4抗体则可以解决反复注射和价格昂贵的问题。
附图说明
图1为肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合、T细胞上的CTLA-4与肿瘤细胞上的B7分子结合，诱导抗肿瘤T细胞的死亡，而PD-L1抗体和CTLA-4抗体可以阻止抗肿瘤T细胞死亡的过程。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，本发明实施例中，一种携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用，所述CAR-T细胞直接表达PD-L1抗体和CTLA-4抗体。
T细胞在清除癌症细胞的功能上有着良好的应用潜力，而CAR-T，嵌合抗原受体T细胞，是目前较为有效的恶性肿瘤的方法，被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，CAR（嵌合抗原受体）是CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。
但是使T细胞行使免疫杀伤性的前提是需要激活T细胞。激活T细胞需要两个信号，第一信号是TCR接受APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号（co-stimulatory）和抑制直信号（co-inhibitory）两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点（immune checkpoint）。而对于肿瘤免疫治疗，考虑的是如何让T细胞更有杀伤性。
两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。为了使免疫细胞更有杀伤性，因此我们需要抑制共抑制信号通路，从而提升免疫细胞的杀伤性。
PD1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。PD1表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1（B7-H1）和PD-L2(B7-DC)，属于B7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达于抗原提成细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1与T细胞的PD1结合，诱导抗肿瘤T小的凋亡。从而使肿瘤细胞跳脱抗肿瘤T细胞的杀伤，肿瘤得以发生和生长。
因此使CAR-T细胞表达PD-L1抗体，使得肿瘤细胞的PD-L1不能与T细胞的PD1结合，从而避免了CAR-T细胞的程序性死亡，以增强CAR-T对肿瘤的杀伤性。目前多数的做法是注射PD-L1抗体，但是此做法价格昂贵，直接让CAR-T表达PD-L1抗体的做法解决了PD-L1抗体使用的高额成本。
第二个共抑制通路，由细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA4）介导的共抑制通路，CTLA-4又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4+和CD8+细胞，CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击，因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强肿瘤免疫反应。
CTLA-4基因定位于2号染色体长臂33带（2q33），主要表达与活化的T细胞表面，是一种跨膜蛋白质，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。与CD28的功能相反，CTLA-4与抗原提呈细胞（APC）上的B7分子结合后抑制T细胞的活化。
目前CTLA-4的作用机制尚未完全阐明，认为有以下几方面的可能：①通过其胞外域起竞争配体作用：CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合抗原提呈细胞（APC）上的B7家族分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活。②抑制IL-2的产生实现负性调节作用。③抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化。④CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作用干扰TCR信号，同时CTLA-4与PI3K结合，导致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演关键性的角色。
基于以上理论，CTLA-4为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。因此发展抗CTLA-4抗体用于肿瘤的免疫治疗，是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (4)
1.携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用。
2.根据权利要求1所述的携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用，其特征在于，所述CAR-T细胞直接表达PD-L1抗体和CTLA-4抗体。
3.根据权利要求1所述的携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用，其特征在于，所述PD-L1蛋白表达于肿瘤细胞表面。
4.根据权利要求1所述的携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用，其特征在于，所述CTLA-4表达于活化的T细胞表面，与表达于肿瘤细胞表面的B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活。
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