CN105770923A - 一种用于细菌感染早期诊断的分子探针及制备方法 - Google Patents

一种用于细菌感染早期诊断的分子探针及制备方法 Download PDF

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李晓飞
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Abstract

本发明提供了一种用于细菌感染早期诊断的分子探针及制备方法，属于放射性药物标记和核医学显像技术领域。本发明以双功能偶联剂共价连接万古霉素(Vancomycin)，再以放射性核素对其进行标记，从而制备放射性核素标记的分子探针。由于该探针能够与细菌细胞壁前体肽聚糖特异性结合，因而通过利用核医学技术手段，可精准地对早期细菌感染进行诊断定位。本发明采用间接标记方法，既减小对万古霉素活性的影响，提高细菌感染组织对分子探针的摄取，又增强分子探针的稳定性。本发明所制备的分子探针对细菌具有高的亲和力和功能活性，可以有效区分细菌感染和炎症组织，在细菌感染早期诊断方面具有良好的应用前景。

Description

一种用于细菌感染早期诊断的分子探针及制备方法
技术领域
本发明属于放射性药物标记和核医学应用技术领域，特别是涉及一种用于细菌感染早期诊断的放射性核素标记的分子探针及其制备方法。
背景技术
随着医疗植入物和医疗器械的广泛使用，细菌感染已成为全世界公共医疗卫生领域的一大难题，其发生率亦在每年增长。另外，抗菌药物的广泛使用和耐药菌的出现也是细菌感染增多的一个重要原因。目前，临床中细菌感染诊断的主要方法以血清学检查和组织切片检查为主。但是，这两种方法仅适用于感染晚期的诊断，不能及早识别细菌感染，且具有侵入性，难以在临床中广泛应用。另一方面，在细菌感染之后，由于不能及早评价抗菌疗法的效果，因而导致抗菌药物的滥用和耐药菌的大量出现，使细菌感染面临着无药可治的形势。因而，发展一种早期、无创、精准诊断细菌感染技术具有十分重要的临床和社会价值。
分子影像学(MolecularImaging，MI)是运用影像学手段，在细胞和分子水平上对活体状态下特定分子的生物过程进行定性和定量研究的一门新兴学科，由哈佛大学RalphWeissleder教授于1999年首先提出，具有传统技术所不具有的优点：无创伤、活体、实时、特异、精细(分子水平)显像等，为精准医疗的开展提供了新的技术支撑(Nature，2008，452(7187)：580-589.)。其中以高灵敏度和准确性著称的PET和SPECT是目前在临床上广泛应用的分子影像技术，在细菌感染的早期诊断方面显示了巨大的潜能和优势。分子探针是分子影像发展的物质基础，F-18标记的脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前临床中应用最广泛的显像剂。由于缺乏特异性，细菌感染和某些疾病如癌症、炎症等部位都可高摄取显像剂，易造成假阳性结果(ClinicalNuclearMedicine，2010，35(2)：86-90.)。因此，开发用于细菌感染早期诊断的分子探针具有特殊的重要性、迫切性和临床意义，也是目前国内外研究的热点和重点之一。
目前，已经开发出众多用于细菌感染诊断的分子探针。例如，放射性核素标记的白细胞、抗体、多肽、多糖、抗菌素以及ZnDPA(ChemicalReviews，2010，110(5)：3112-3145；BioconjugateChemistry，2013，24(12)：1971-1989；Informatics(MDPI)，2014，1(1)：72-99.)。但是，这些分子探针鲜有在临床中应用的报道，其主要原因是这些分子探针的药代动力学较差、亲和力弱、放射化学合成困难等。万古霉素(Vancomycin)是一种糖肽类大分子抗生素，可与细菌细胞壁中的糖肽特异性结合。其在临床中具有50余年的应用历史，具有良好的药代动力学性质。因而，通过放射性核素标记万古霉素制备具有高亲和力和功能活性的分子探针，利用核医学技术手段，可以实现细菌感染的早期、无创、精准诊断。目前，国内外尚未有此类型文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于细菌感染早期诊断的放射性核素标记的分子探针及其制备方法。
本发明的实验方案：
本发明提供的用于细菌感染早期诊断的分子探针，是以双功能偶联剂共价连接万古霉素，再以放射性核素对其进行标记得到。
所述的双功能偶联剂为NHS-HYNIC，NHS-MAG3，DOTA-NHS，NOTA-NHS，DTPA-NHS中的一种；所述的万古霉素为糖肽类大分子抗生素，其功能是与细菌细胞壁前体肽聚糖末端的D-丙氨酸-D-丙氨酸特异性结合。
所述的放射性核素为99mTc，68Ga，67Ga，111In，18F，64Cu中的一种。
本发明还提供了上述放射性核素标记的分子探针的制备方法，含有以下步骤：
(1)万古霉素与双功能偶联剂共价结合：将万古霉素与双功能偶联剂共价连接，得到标记前体HYNIC-万古霉素、MAG3-万古霉素、DOTA-万古霉素、NOTA-万古霉素或DTPA-万古霉素；
(2)放射性核素标记：应用放射性核素对标记前体进行标记，所述放射性核素选自99mTc，68Ga，67Ga，111In，18F或64Cu。
所述的共价连接反应是发生在双功能偶联剂的活化羧基与万古霉素中糖苷上的伯胺之间。
上述方法中，放射性核素为18F，制备方法为：向含有30μg的标记前体NOTA-万古霉素和6μgAlCl3中加入5μLHAc和200μL乙醇溶解混匀后，加入40μL新鲜制得的18F-(1100MBq)，80～110℃下反应10～25min，若标记率小于90％时，Sep-pakC18柱分离纯化，得到18F-A1-NOTA-万古霉素。
优选地，100℃下反应20min。
所述Sep-pakC18柱分离方法为，使用6mL无水乙醇和6mL高纯水活化Sep-pakC18柱，之后用5mL生理盐水洗脱放射性杂质，用200μL乙醇洗脱出目标化合物18F-A1-NOTA-万古霉素。
本发明提供了上述分子探针在细菌感染早期诊断中的应用。
本发明提供了上述分子探针在单电子发射型计算机断层显像(SPECT)和正电子发射型计算机断层成像(PET)以及SPECT-CT和PET-CT融合显像中的应用。
本发明还提供了一种用于细菌感染早期诊断的显像剂，其含有本发明所述的放射性核素标记的分子探针。
本发明还提供了一种用于制备细菌感染显像剂的试剂盒，其含有本发明所述的放射性核素标记的分子探针。
18F-A1-NOTA-万古霉素的体外稳定性实验表明，分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素在生理盐水和血清中均具有良好的稳定性。
18F-A1-NOTA-万古霉素PET显像表明，分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素对细菌感染更具有特异性，可以有效区分细菌感染和炎症组织，有望成为用于细菌感染早期精准诊断的新型显像剂。
本发明的优点和积极效果：本发明所提供的分子探针能够与细菌细胞壁前体肽聚糖特异性结合，通过核医学技术手段，早期精准地对感染组织进行诊断定位；本发明采用的间接标记方法，既可减小对万古霉素活性的影响，提高感染组织对分子探针的摄取，同时又可增强放射性分子探针的稳定性；与临床中广泛应用的显像剂18F-FDG相比，本发明所制备的分子探针对细菌具有高的亲和力和功能活性，可以有效区分细菌感染和炎症组织，在细菌感染早期诊断方面具有良好的应用前景。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明；
图1分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素在生理盐水和小鼠血清中稳定性分析图；
图2分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素在正常昆明小鼠体内分布图；
图3在金黄色葡萄球菌诱导的细菌感染小鼠模型中尾静脉注射分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素后90min内的动态PET显像图，其中图A为注射18F-A1-NOTA-万古霉素后1min，10min，30min，45min，60min，90min的PET显像图，箭头所指示区域分别代表金黄色葡萄球菌感染组织(SA)、注射PBS的组织(PBS)和健康组织(HT)；图B为图A中金黄色葡萄球菌感染组织、注射PBS的组织和健康组织的时间-放射性曲线图；
图4在在金黄色葡萄球菌诱导的细菌感染和灭活金黄色葡萄球菌诱导的炎症小鼠模型中，尾静脉分别注射分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素(18F-A1-NOTA-Vancomycin)和显像剂18F-FDG的PET显像图，其中图A1为注射分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素的小鼠PET显像图，箭头所指示区域分别代表注射金黄色葡萄球菌组织(SA)、注射灭活金黄色葡萄球菌组织(InactiveSA)；图A2为图A1中两个感兴趣区(RegionofInterest，ROI)的相对放射性活度；其中图B1为注射显像剂18F-FDG的小鼠PET显像图，箭头所指示区域分别代表注射金黄色葡萄球菌组织(SA)、注射灭活金黄色葡萄球菌组织(InactiveSA)；图B2为图B1中两个感兴趣区的相对放射性活度。
具体实施方式
以下实施方式旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。在背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实例一分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素的制备
(1)NOTA-万古霉素的合成
取万古霉素盐酸盐(2.0μmol，3.0mg)溶于200μLN，N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(11μmol，2.0μL)，然后加入NOTA-NHS(0.58μmol，383μg)，HPLC监测反应过程，色谱条件：色谱柱WatersXbridgeC18，规格100×3.0mm，流速0.5ml/min，进样量10μL，柱温30℃，流动相A相1‰TFA水溶液，流动相B为1‰TFA乙腈溶液，梯度洗脱(10％→75％V/V，12min)。反应过夜后，半制备HPLC分离纯化，制备色谱条件：色谱条件：色谱柱WatersXbridgeC18，规格250×9.6mm，流速3ml/min，进样量100μL，柱温30℃，流动相A相1‰TFA水溶液，流动相B为1‰TFA乙腈溶液，梯度洗脱(10％→75％V/V，8min)，制得NOTA-万古霉素。基质辅助激光角吸附电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)测定分子量为：1692.44，与NOTA-万古霉素分子量一致。
(2)放射性标记反应
向含有30μg的标记前体NOTA-万古霉素和6μgAlCl3中加入5μLHAc和200μL乙醇溶解混匀后，加入40μL新鲜制得的18F-(1100MBq)，100℃下反应20min。若标记率小于90％时，Sep-pakC18柱分离纯化。首先使用6mL无水乙醇和6mL高纯水活化Sep-pakC18柱，之后用5mL生理盐水洗脱放射性杂质，用200μL乙醇洗脱出分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素，其溶液为无色透明液体。
(3)放射化学纯度和标记率
薄层色谱放射性扫描仪(Radio-TLC)测定分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素的放射化学纯度大于95％；高效液相色谱(HPLC)测定分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素的标记率大于90％。
实例二分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素体外稳定性实验
取10μL新鲜制备的分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素，分别加入到生理盐水和5％的昆明小鼠血清中，置于37℃下孵育，在10min，30min，1h，2h和4h时Radio-HPLC测定放射化学纯度。具体结果见图1。体外稳定性实验表明分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素在生理盐水和血清中均具有良好的稳定性。
实例三分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素体内分布研究
取正常昆明小鼠16只，随机分组，每组4只，尾静脉注射3.7mBq的18F-A1-NOTA-万古霉素，在30min，60min和120min后断头处死，眼球取血，解剖取不同脏器和组织(脑、心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、骨骼、肌肉、皮肤)，称重并测定其γ计数，经衰变校正后计算％ID/g，计算公式为％ID/g＝(ROI的平均放射性计数)×100％/(注射剂量/体重)，具体结果见图2。
实例四分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素PET显像研究
(1)经河南省人民医学伦理委员会批准，昆明小鼠购于河南省人民医院实验动物中心，在适宜环境(21℃，湿度60％，15空气循环/h，12h光照/d，2次打扫/d)下自由进食饮水2天，进行环境预适应。之后，尾静脉注射10％水合氯醛(30-50mg/kg)和3％戊巴比妥钠(1-2mg/kg)麻醉动物。在左侧腋窝处肌肉注射(注射深度约5mm)250μL存于PBS的金黄色葡萄球菌(S.aureus，SA)，约为107个细菌。相应地，在右侧腋窝处肌肉注射250μLPBS溶液。2h后，尾静脉注射分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素(37MBq/kg)，MicroPET/CT(Siemens)立即以3D模式进行全身动态显像，采集90min，获得显像剂在动物体内的分布图像。经CT定位和衰减校正，在相应组织上勾画感兴趣区(RegionofInterest，ROI)，计算放射性摄取值(％ID/g)，同时绘制时间-放射性曲线，具体结果见图3。PET显像实验显示，分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素可以在细菌感染组织中积聚。在注射分子探针10min之后，即可观察到细菌感染组织，而且可持续观察至90min。这表明本发明提供的分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素具有高的亲和力和功能活性，在细菌感染早期诊断中具有巨大的应用潜能。
(2)昆明小鼠尾静脉注射10％水合氯醛(30-50mg/kg)和3％戊巴比妥钠(1-2mg/kg)麻醉。在右侧腋窝处肌肉注射(注射深度约5mm)250μL存于PBS的金黄色葡萄球菌(S.aureus，SA)，约为107个细菌，建立细菌感染模型。相应地，在左侧腋窝处肌肉注射灭活的金黄色葡萄球菌(InactiveS.aureus)建立炎症模型。当细菌感染和炎症组织直径达到0.1cm时，分别尾静脉注射分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素和18F-FDG(37MBq/kg)，MicroPET/CT(Siemens)显像，获得显像剂在动物体内的分布图像。经CT定位和衰减校正，在相应组织上勾画感兴趣区(RegionofInterest，ROI)，计算放射性摄取值(％ID/g)。具体结果见图4。实验结果显示，分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素仅在细菌感染组织积聚，而18F-FDG在细菌感染和炎症组织中均有积聚。由于灭活的金黄色葡萄球菌细胞壁被破坏，万古霉素的作用靶点前体肽聚糖末端D-丙氨酸-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)显著减少，因而在灭活金黄色葡萄球菌注射的组织部位摄取分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素较少。另一方面，灭活金黄色葡萄球菌可以诱导组织产生炎症细胞，进而导致18F-FDG在金黄色葡萄球菌和灭活金黄色葡萄球菌注射的组织中均有摄取。这一结果表明，与临床中广泛应用的显像剂18F-FDG相比，本发明提供的分子探针18F-A1-NOTA-万古霉素对细菌感染更具有特异性，可以有效区分细菌感染和炎症组织，有望成为用于细菌感染早期精准诊断的新型显像剂。
最后，特别需要说明的是，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神和实质的基础之上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种用于细菌感染早期诊断的分子探针，其特征在于，以双功能偶联剂共价连接万古霉素，再以放射性核素对其进行标记。
2.如权利要求1所述的分子探针，其特征在于，所述的双功能偶联剂为NHS-HYNIC，NHS-MAG3，DOTA-NHS，NOTA-NHS，DTPA-NHS中的一种；所述的万古霉素为糖肽类大分子抗生素，其功能是与细菌细胞壁前体肽聚糖末端的D-丙氨酸-D-丙氨酸特异性结合。
3.如权利要求1所述的分子探针，其特征在于，所述的放射性核素为99mTc，68Ga，67Ga，111In，18F，64Cu中的一种。
4.制备权利要求1-3所述的任一分子探针的方法，其特征在于，含有以下步骤：
(1)万古霉素与双功能偶联剂共价结合：将万古霉素与双功能偶联剂共价结合，得到标记前体HYNIC-万古霉素、MAG3-万古霉素、DOTA-万古霉素、NOTA-万古霉素或DTPA-万古霉素；
(2)放射性核素标记：应用放射性核素对标记前体进行标记，所述放射性核素选自99mTc，68Ga，67Ga，111In，18F或64Cu。
5.如权利要求4所述，制备放射性核素标记的分子探针的方法，其特征在于，所述的共价连接是发生在双功能偶联剂的活化羧基与万古霉素中糖苷上的伯胺之间。
6.如权利要求4-5所述，制备放射性核素标记的分子探针，其特征在于，放射性核素为18F，制备方法为：向含有30μg的标记前体NOTA-万古霉素和6μgAlCl3中加入5μLHAc和200μL乙醇溶解混匀后，加入40μL新鲜制得的18F-(1100MBq)，80～110℃下反应10～25min，若标记率小于90％时，Sep-pakC18柱分离纯化，得到18F-Al-NOTA-万古霉素。
7.权利要求1-6所述任一分子探针在细菌感染早期诊断中的应用。
8.权利要求1-6所述任一分子探针在单电子发射型计算机断层显像(SPECT)和正电子发射型计算机断层成像(PET)以及SPECT-CT和PET-CT融合显像中的应用。
9.一种用于细菌感染早期诊断的显像剂，其特征在于，含有权利要求1-8中所述的任一分子探针。
10.一种用于制备细菌感染显像剂的试剂盒，其特征在于，含有权利要求1-8中所述的任一分子探针。
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