CN105770530A - 一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。本发明的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：格列美脲0.5‑1.5份、枇杷木白皮4000‑8000份、柿花4000‑8000份、笔仔草4000‑8000份、草地早熟禾4000‑8000份。本发明将中药与格列美脲结合起来，可以避免格列美脲的常见的胃肠道不良反应，并提高对糖尿病的治疗效果。

Description

一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。其实，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。在我国糖尿病患者中，合并高血压者多达1200万，脑卒中者500万，冠心病者600万，双目失明者45万，尿毒症者50万。

糖尿病是一种复合病因的综合病症，是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖、血糖过高时出现典型的“三多一少”症状，即多吃、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。严重者可发生酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷，且易合并多种感染。随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等组织器官的慢性病变。若得不到及时、恰当的治疗，则发生心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏死等情况，成为致残、致死的主要原因。

格列美脲是临床常用的治疗糖尿病的黄脲类药物，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的 2 型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与双胍类或胰岛素合用。用于治疗肥胖型的糖尿病效果很好，因此临床应用广泛，格列美脲常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、腹胀、消化不良、胃灼热等，这些不良反应高达 30%，此不良反应限制了格列美脲的使用。

发明内容

为了解决格列美脲胃肠道副作用大限制使用人群的技术问题，本发明提供了一种格列美脲与中药的组合物，通过与中药的配伍，来减轻格列美脲的不良反应，从而实现减毒增效的目的。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量配比的原料药组成：格列美脲0.5-1.5份、枇杷木白皮4000-8000份、柿花4000-8000份、笔仔草4000-8000份、草地早熟禾4000-8000份。

上述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，其重量份配比优选为：格列美脲0.75-1.25份、枇杷木白皮5000-7000份、柿花5000-7000份、笔仔草5000-7000份、草地早熟禾5000-7000份。

上述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，其重量份配比最佳为：格列美脲1份、枇杷木白皮6000份、柿花6000份、笔仔草6000份、草地早熟禾6000份。

本发明的以上组成中，各味中药的重量是以生药计算的，如果以克为单位，如制成制剂，则因制剂的大小不同可制成100-1000剂。所述100-1000剂是指单位剂量的制剂形式，如片剂100-1000片，胶囊剂100-1000粒，颗粒剂l00-1000g，口服液l00-l000ml，膏剂l00-l000g，丸剂100-1000丸等。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t（吨）为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效基本不变。

本发明的药物组合物，可单独或根据需要可以加入药物体积一些药物可接受的辅料，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的辅料混合。在制成药物制剂时可以制成任何可药用的口服剂型，这些剂型选自：颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、丸剂、散剂，优选的是颗粒剂。

上述含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积6~8倍量水，煎煮1~2小时，第二次加入药物体积4~6倍量水，煎煮0.5~1.5小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在55~65℃、-0.04~ -0.08Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。

上述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法中，所部步骤a中第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时；所述步骤b中浓缩温度为60℃、浓缩压力为-0.06Mpa。

优选的，述含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，详细步骤如下：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。

所述的药物可接受的辅料选自：淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维主素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐温60～80、司班～80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β～环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙等。

本发明治疗糖尿病的药物组合物适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功β细胞能，并且无严重的并发症。本品可单独用药，也可与双胍类或胰岛素合用。

本发明治疗糖尿病的药物组合物用法用量：

口服：从小剂量开始渐增剂量。通常起始剂量为一次1袋，一日2次；随餐服用。

本发明治疗糖尿病的药物组合物禁用于2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝肾功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、严重感染和外伤、重大手术、临床有低血压和缺氧情况、既往有乳酸性酸中毒史者，以及对本品过敏者禁用。

本发明的药物组合物中，

枇杷木白皮别名枇杷树二层皮，为蔷薇科植物枇杷树Eriobotrya japonica(Thunb.)Lindl.[Mespilus japonica Thunb.]树干的韧皮部。味苦；性平。归胃经。功能降逆和胃，止咳，止泻，解毒。主呕吐，呃逆，久咳，久泻，痈疡肿痛。

柿花为柿科植物柿Diospyros kaki Thunb.的花。拉丁植物动物矿物名：味甘；性平。归 脾；肺经。功能降逆和胃；解毒收敛。主呕吐；吞酸；痘疮。

笔仔草别名 竹篙草，黄毛草，墙头竹、猫仔草、牛尾草，金丝茅，笔毛草、猴毛草、眉毛草、金黄草、胡毛草，猫毛草，牛毛草、竹叶草。为禾本科植物金丝草的全草。味甘，性凉。入脾、肾、膀胱三经。功能清热，利水。治热病烦渴，泄泻，黄疸型肝炎，糖尿病，淋蚀，尿血，小便不利。

草地早熟禾为禾本科植物草地早熟禾Poa pratensis L.的根茎。功能降血糖。主糖尿病。

本发明的有益效果在于：本发明将中药与格列美脲结合起来，以避免格列美脲的常见的胃肠道不良反应，并提高对糖尿病的治疗效果。临床试验结果表明：口服本发明含格列美脲组合物的患者，初步判定在控制血糖水平方面要优于单纯应用格列美脲者。 另外，本发明的含格列美脲药物组合物在改善格列美脲药物胃肠道不良反应方面比单纯应用格列美脲者效果显著 (P＜0.05)。 说明本发明的含格列美脲药物组合物在降低血糖方面确有疗效，并且具有副作用小的优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

一种治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

格列美脲1g、枇杷木白皮6000g、柿花6000g、笔仔草6000g、草地早熟禾6000g。

该治疗糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例2

一种治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

格列美脲0.75g、枇杷木白皮7000g、柿花5000g、笔仔草7000g、草地早熟禾5000g。

该治疗糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积8量水，煎煮2小时，第二次加入药物体积6倍量水，煎煮1.5小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在55℃、-0.08Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例3

一种治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

格列美脲1.25g、枇杷木白皮5000g、柿花7000g、笔仔草5000g、草地早熟禾7000g。

该治疗糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积6量水，煎煮1小时，第二次加入药物体积4倍量水，煎煮0.5小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在65℃、-0.04Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例4

一种治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

格列美脲1.5g、枇杷木白皮8000g、柿花8000g、笔仔草8000g、草地早熟禾8000g。

该治疗糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例5

一种治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

格列美脲0.5g、枇杷木白皮4000g、柿花4000g、笔仔草4000g、草地早熟禾4000g。

该治疗糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

对实施例1制备的含有格列美脲的药物组合物进行了临床试验，结果如下:

1. 资料与方法

1.1研究对象

80例 2 型糖尿病患者入选了本项研究，均符合 1999 年 WHO 诊断标准，且符合以下条件 ：①初次确诊或确诊不超过半年未治疗且空腹血糖≥11.1mmol/L；②无严重急慢性并发症。两组患者在性别、年龄、体重指数、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、大致发病时间分布上差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

将符合条件的 80例患者随机分为两组，每组40例。 ①对照组：在对患者进行糖尿病健康知识教育和饮食治疗的基础上联合应用格列美脲，格列美脲每次 1mg，每日 2 次。 ②观察组：在对患者进行糖尿病健康知识教育和饮食治疗的基础上联合应用含有格列美脲的药物组合物，每次1袋，每日 2 次。两组均以1周为一个治疗节段。

1.3 观察指标

①安全性指标：如血常规、大便常规、肝功能、肾功能检查、心电图等；②疗效性指标：治疗前后血糖达标时间；实验室检查：治疗后的空腹血糖、餐后2h及糖化血红蛋白。 ③胃肠道不良反应指标：如恶心、呕吐、腹胀、腹痛等。

1.4 统计学方法

采用 SPSS17.0 进行数据的统计分析。 计量资料采用 t 检验 （ 用均数 ± 标准差表 示）；分类资料采用 χ2 检验，以 P ≤ 0.05 作为有统计学意义，以 P ≤ 0.01 作为有高度统计学意义。

2. 结 果

2.1临床疗效结果

治疗前两组的空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义（P>0.05）; 治疗后两组的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平均较治疗前明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）; 观察组患者在空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白改善程度方面明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

注：*表示与治疗前比较P<0.05;#表示与对照组治疗后比较P<0.05。

2.2 安全性观察结果

本试验中全部受试者于治疗前后分别进行安全性指标检测，结果未发现明显异常改变，说明本发明的含有格列美脲的药物组合物使用安全，无明显不良反应。

2.3 胃肠道不良反应结果

本研究中观察组的胃肠道不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组胃肠道不良反应结果比较

组别	例数	恶心	呕吐	腹胀	腹痛	发生率
							观察组	40	1	0	0	0	1（2.5%）
对照组	40	6	4	4	2	16（40.0%）

本发明将中药与格列美脲结合起来，以避免格列美脲的常见的胃肠道不良反应，并提高对糖尿病的治疗效果。临床试验结果表明：口服本发明含格列美脲组合物的患者，初步判定在控制血糖水平方面要优于单纯应用格列美脲者。 另外，本发明的含格列美脲药物组合物在改善格列美脲药物胃肠道不良反应方面比单纯应用格列美脲者效果显著 (P＜0.05)。说明本发明的含格列美脲药物组合物在降低血糖方面安全有效，并具有副作用小的优点。

Claims (7)

1.一种含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：格列美脲0.5-1.5份、枇杷木白皮4000-8000份、柿花4000-8000份、笔仔草4000-8000份、草地早熟禾4000-8000份。

2.如权利要求1所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于， 由如下重量份配比的原料药组成：格列美脲0.75-1.25份、枇杷木白皮5000-7000份、柿花5000-7000份、笔仔草5000-7000份、草地早熟禾5000-7000份。

3.如权利要求2所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于， 由如下重量份配比的原料药组成：格列美脲1份、枇杷木白皮6000份、柿花6000份、笔仔草6000份、草地早熟禾6000份。

4.如权利要求1或2或3所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，其剂型形式为颗粒剂。

5.权利要求1或2或3所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积6~8倍量水，煎煮1~2小时，第二次加入药物体积4~6倍量水，煎煮0.5~1.5小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在55~65℃、-0.04 ~ -0.08Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥，得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。

6.如权利要求5所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于，

所部步骤a中第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时；所述步骤b中浓缩温度为60℃、浓缩压力为-0.06Mpa。

7.如权利要求5所述的含有格列美脲的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，详细步骤如下：

a.将枇杷木白皮、柿花、笔仔草、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b. 将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥，得干燥药粉；

c.将格列美脲与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。