CN105770057B - 一种升血小板胶囊中药组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种升血小板胶囊中药组合物及制备方法，该中药组合物是由青黛、连翘、仙鹤草、牡丹皮、甘草共五味中药制备而成；该药具有清热解毒，凉血止血，散瘀消斑的功效；主要用于原发性血小板减少性紫癜；症见：全身瘀点或瘀斑，发热烦渴，小便短赤，大便秘结，或见鼻衄，齿衄，舌红苔黄，脉滑数或弦数。其工艺先进，临床药效学试验效果显著提高，生物利用度高，且无任何毒副作用。

Description

一种升血小板胶囊中药组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种升血小板胶囊中药组合物及制备方法，其特点是具有清热解毒、凉血止血、散瘀消斑的功效，主要用于原发性血小板减少性紫癜。属于制药技术领域。
技术背景
原发性血小板减少性紫癜属临床中比较常见和多发的一种疾病，常见为全身瘀点或瘀斑，发热烦渴，小便短赤，大便秘结，或见鼻衄，齿衄，舌红苔黄，脉滑数或弦数；严重的影响了人们的身体健康。中国专利公报2013年4月3日公开了由本申请人申报的名称为“一种升血小板胶囊中药组合物及其制备方法”公开号为CN103006831A的专利申请；发明所述中药组合物的制备方法主要为：“仙鹤草、牡丹皮用80％乙醇提取二次，提取液浓缩成浸膏；连翘水提挥发油，药渣与甘草用40-55％的乙醇提取二次，提取液与连翘水提取液合并浓缩成浸膏，与上述浸膏合并加入青黛细粉，60℃烘干，粉碎，加入糊精，制粒，烘干，喷入挥发油，混匀，装胶囊，即得”。本发明人发现“药渣与甘草用40-55％的乙醇提取”虽然临床药效学试验效果得到提高，但是发明人发现按此工艺制成的制剂疗效还不够理想。
发明内容
本发明的目的在于针对本领域现有技术所存在的缺陷，结合大量的药效学实验效果研究，提供一种疗效更为显著的“一种升血小板胶囊中药组合物及制备方法”。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明升血小板胶囊中药组合物原料药的重量配比为：
青黛167g；连翘500g；仙鹤草500g；
牡丹皮833g；甘草250g；
本发明升血小板胶囊中药组合物的制备方法为：
以上五味，青黛研成细粉；仙鹤草、牡丹皮加5倍量80％乙醇提取二次，每次2小时，合并二次乙醇提取液，滤过，回收乙醇并减压浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏；连翘加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液备用；药渣与甘草加6倍量75％乙醇提取二次，每次1.5小时，二次醇提液与上述水煎液合并，滤过，滤液浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏，与上述醇提浸膏合并，加入青黛细粉，混匀，在微波250w热风60℃的条件下微波干燥60分钟热风干燥2小时，粉碎成细粉，加入适量糊精，以适当浓度的乙醇制成颗粒，烘干，整粒，喷入上述挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
针对现有技术的不足，发明人经过3年的潜心研究，发现将中国专利公报2013年4月3日公开了由本申请人申报的名称为“一种升血小板胶囊中药组合物及其制备方法”公开号为CN103006831A专利申请的工艺“药渣与甘草用40-55％的乙醇提取”改为：“药渣与甘草用75％的乙醇提取”后，所制得的制剂，其临床药效学实验效果显著提高，患者更易接受。克服了现有技术制成的制剂疗效不够理想的缺陷。
本发明有益效果：本发明将传统医学与现代医学相结合，遵古而不泥古，以清热解毒、凉血止血、散瘀消斑为治疗原则，进行科学组方。方中青黛，性味咸，寒，归肝经，具有清热解毒、凉血消斑之功，专治血热妄行之发斑，为君药。牡丹皮，性味苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，清热凉血、活血散瘀，为血分要药，在方中既助君药青黛清热凉血，又有活血散瘀以助消斑之效，为方中臣药。连翘，性味苦，微寒，归肺、心、小肠经，清热解毒，疏风散结，既能清火热，解疮毒，又能散气血凝聚，兼有消肿散结之功；仙鹤草，性味苦、涩、平，归心、肝经，具有较强的收敛止血作用，广泛用于各种出血症。以上二药，连翘佐助君臣药清热解毒、散瘀消斑，仙鹤草收敛以止血，共为佐药。甘草，性味甘，平，归心、肺、脾、胃经，既有清热解毒之功，又可调和药性，为本方使药。全方紧扣病机，配伍合理，组方精妙，共收清热解毒、凉血止血、散瘀消斑之功，用于急、慢性特发性血小板减少性紫癜。
主要药效学实验
一、实验药物的制备：
1、本发明升血小板胶囊(以下简称本发明胶囊)制备：按本发明实施例1方法制备。
2、a组的制备：按照中国专利公报2013年4月3日公开的公开号为CN103006831A的专利申请的实施例1(优选)处方及制法制备。具体如下：
处方：青黛 167g 连翘 500g 仙鹤草 500g 牡丹皮 833g 甘草 250g；
制备方法为：
以上五味药材，取青黛研成细粉；仙鹤草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取二次，每次2小时，合并二次乙醇提取液，滤过，回收乙醇并减压浓缩成60℃时相对密度为1.25～1.30的浸膏；连翘浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液留用，药渣与甘草加6倍的50％乙醇提取2次，每次1.5小时，二次醇提液与上述水煎液合并，滤过，浓缩成60℃时相对密度为1.25～1.30的浸膏，与上述醇提浸膏合并，加入青黛细粉，混匀，60℃烘干，粉碎成细粉，加入适量糊精，加入乙醇制成颗粒，烘干，整粒，喷入上述挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
二、：试验过程及试验结果
实验目的：通过对本发明胶囊组和a组止血、凝血、抗炎、机体免疫力、对外周血血小板数的影响等药理实验研究，将本发明胶囊组和a组进行对比实验，观察其药理作用的强弱。
试验方法：本发明胶囊组和a组对小鼠出血时间的影响；对大鼠凝血时间的影响；对小鼠皮肤毛细血管渗透性的影响；对小鼠血清溶血素的影响；对小鼠碳粒廓清功能的影响；对原发性血小板减少性紫癜鼠外周血血小板的影响。
一、对小鼠出血时间的影响
实验材料
1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药8.0、4.0、2.0g生药/kg；a组灌胃给药8.0g生药/kg。连续给药7d，每日1次，每次20ml/kg。末次给药1h后，采用小鼠断尾法，测出血时间。用利剪从小鼠尾端1cm处断鼠尾，待其自然出血时开始记时，每隔30s用滤纸粘出血点一次，直至无自然出血时为止，记录各组小鼠出血时间。实验结果：见表1
表1对小鼠出血时间的影响
与对照组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明：本发明胶囊组和a组可明显缩短小鼠出血时间，与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明胶囊比a组的止血作用强。
二、对大鼠凝血时间的影响
实验材料
1、动物：SD大鼠，雌雄兼有，体重180～220g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
SD大鼠50只，雌雄各半，体重180～220g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药5.2、2.6、1.3g生药/kg；a组灌胃给药5.2g生药/kg。连续7d，每天一次，于末次给药后1h取大鼠尾静脉血，置于载玻片上，两端各1滴，血滴直径5～10mm，开始记时，每隔30s用针头自血滴边缘向中心轻挑1次，观察至有血丝(即纤维蛋白丝)挑起为止，即为凝血时间。实验结果：见表2
表2对大鼠凝血时间的影响
与对照组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明：本发明胶囊组和a组均可显著缩短大鼠的凝血时间，与对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，
本发明胶囊比a组的凝血作用强。
三、对小鼠皮肤毛细血管渗透性的影响
实验材料
1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药8.0、4.0、2.0g生药/kg；a组灌胃给药8.0g生药/kg。连续给药7d，末次给药1h后，每尾静脉注射0.5％伊文思蓝0.2ml/10g，15min后在腹部脱毛处涂二甲苯0.04ml/只，15min后处死小鼠，取蓝染皮肤适当剪碎。置丙酮：生理盐水(7：3)液中，浸泡48h。离心后取上清液于分光光度计波长61Onm处比色测定吸收度值。实验结果：见表3
表3对小鼠皮肤毛细血管渗透性的影响
与对照组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明:本发明胶囊组和a组对小鼠皮肤毛细血管通透性亢进有显著抑制作用，与对照组相比有极显著性的差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明胶囊比a组的对水肿炎症渗出的抑制作用强。
四、对小鼠血清溶血素的影响
实验材料
1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药8.0、4.0、2.0g生药/kg；a组灌胃给药8.0g生药/kg。连续给药7d，末次给药次日处死动物。在处死动物前4d，每只小鼠腹腔注射绵羊红细胞(SRBC)悬液0.2ml(约4亿个细胞)进行免疫。摘眼球取血，放置30min后，2000r/min离心10min，用生理盐水将血清按1：300稀释。将稀释后的小鼠血清1ml，SRBC液0.5ml加入试管中，再加入经生理盐水1∶10稀释的小鼠血清1ml。对照组以等体积生理盐水代替小鼠血清。将试管置于37℃水浴10min后，立即置于冰浴以终止反应,冷却后离心。取上清液1ml、都氏液3ml加入试管中，混匀后静置10min，在540nm处测定吸收度值。另在一试管中加0.25mlSRBC和都氏液3.75ml，测定SRBC半数溶血时的吸收度值。样品半数溶血值＝(样品吸收度值/SRBC半数溶血时吸收度值)*血清稀释倍数实验结果：见表4
表4对小鼠血清溶血素的影响
与对照组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明：本发明胶囊组和a组对绵羊红细胞所致小鼠特异性抗体生成有明显的抑制作用，与对照组相比有极显著性的差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明胶囊比a组的提高免疫功能作用强。
五、对小鼠炭粒的吞噬廓清能力的影响
实验材料
1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药8.0、4.0、2.0g生药/kg；a组灌胃给药8.0g生药/kg。连续给药7d，每日1次，末次给药后24h，与小鼠尾静脉注入稀释的印度墨汁0.1ml/10g，注入墨汁后30s和8min从小鼠眼眶后静脉丛取血0.025ml，立刻吹入0.1％碳酸钠液2ml中，吸管于该液中吸入、吹出数次，以充分洗出吸管壁附着之血液，取血完毕，以0.025ml正常小鼠血溶于2ml0.1％碳酸钠液校零，于分光光度计上波长680nm处测定吸光度，计算吞噬指数。实验结果：见表5
表5对小鼠炭粒的吞噬廓清能力的影响
与对照组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明：本发明胶囊组和a组可显著增强小鼠网状内皮系统吞噬功能，与对照组比有极显著性差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明胶囊比a组的提高机体非特异性免疫作用强。
六、对原发性血小板减少性紫癜鼠外周血血小板的影响
实验材料
1、动物：昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18～22g。
2、药物：a组和本发明胶囊大、中、小三个剂量组；药物在实验前用蒸馏水配置，灌胃给药。
实验方法
抗小鼠血小板血清制备：①取小鼠乙醚麻醉后，从小鼠心脏取全血,以EDTA-Na2抗凝，分离血小板并洗涤，用生理盐水稀释。②取已分离的血小板分别与等量完全福氏佐剂和不完全福氏佐剂混合成油包水状作抗原，以含完全福氏佐剂抗原于0周注射豚鼠足掌、背及皮下，至少四点；以含不完全福氏佐剂抗原分别于1、2、4周按上述相同部位与点数注射。第5周从豚鼠心脏取不抗凝全血，离心10min后取上清，即得豚鼠抗小鼠血小板血清(GP-APS),并贮存于-20℃冰箱待用。③参照ELISA法改进,用国产干酶联A蛋白纯品代替碱性磷酸酶-蛋白A酶标抗体检测抗血清效价。④将豚鼠抗小鼠血小板血清从-20℃中取出，置56℃水浴30min，用等量小鼠红细胞至少吸附2次，用生理盐水稀释成1:4浓度的豚鼠抗小鼠血小板血清备用。
昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成6组，每组10只。除空白对照组外，其余5组按照100ml/20g小鼠腹腔注射已制备好的抗血清，分别于1、2、4、5、7、9d注入小鼠腹腔内以造模。从第1d注射起开始灌胃给药，空白对照组和模型组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊大、中、小剂量组分别灌胃给药8.0、4.0、2.0g生药/kg；a组灌胃给药8.0g生药/kg。至造模第11d采血，进行外周血血小板检测。实验结果：见表6
表6对原发性血小板减少性紫癜鼠外周血血小板的影响
与模型组相比＊＊P＜0.01；与a组比△P＜0.05。
结果表明:本发明胶囊组和a组可明显提高模型小鼠外周血血小板数，与对照组相比有极显著性的差异(P＜0.01)；本发明胶囊大剂量组与a组相比较有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明胶囊比a组的升高原发性血小板减少性紫癜鼠外周血血小板数的作用强。
实验结果：本发明胶囊组和a组可明显缩短小鼠出血时间；显著缩短大鼠的凝血时间；对小鼠皮肤毛细血管通透性亢进有显著抑制作用；对绵羊红细胞所致小鼠特异性抗体生成有明显的抑制作用；显著增强小鼠网状内皮系统吞噬功能；明显提高模型小鼠外周血血小板数。
结论：本发明胶囊组和a组的止血、凝血、抗炎、增加外周血血小板数、提高机体免疫力等药理作用强，因此，本发明胶囊组比a组用于清热解毒，凉血止血，散瘀消斑的临床疗效好。
急性毒性实验结果表明：将本发明胶囊组最大浓度、最大容积灌胃给药，在24h内连续给药3次，每次间隔4h，累积药物总量达70g生药/kg，相当于临床拟用量的155.6倍。给药后7d内，小鼠活动、进食、排泄均正常，生长良好，毛色光亮，其平均体重均随试验时间的延长而增加。第8d处死后解剖每只小鼠肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、胃、肠等均未发现颜色及形态异常。表明本发明胶囊无急性毒性反应。
长期毒性实验结果表明：本发明胶囊组分为低、中、高剂量分别为10、20、40g生药/kg/d，相当于临床剂量的22.2、44.4、88.9倍，灌胃给药12周后，本发明胶囊对动物的一般状况、血液学指标、血液生化指标均无明显的影响，系统解剖、脏器系数及组织病理学检查也未发现异常病理改变。停药2周也未见明显改变。本发明胶囊组在长期毒性试验中，未发现明显毒性反应和延迟毒性反应。可见，本发明胶囊无毒性反应，长期用药安全可靠。
本发明具体实施方式：
实施例1：
原料药的重量配比为：
青黛167g；连翘500g；仙鹤草500g
牡丹皮833g；甘草250g；
制法为：
以上五味，青黛研成细粉；仙鹤草、牡丹皮加5倍量80％乙醇提取二次，每次2小时，合并二次乙醇提取液，滤过，回收乙醇并减压浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏；连翘加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液备用；药渣与甘草加6倍量75％乙醇提取二次，每次1.5小时，二次醇提液与上述水煎液合并，滤过，滤液浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏，与上述醇提浸膏合并，加入青黛细粉，混匀，在微波250w热风60℃的条件下微波干燥60分钟热风干燥2小时，粉碎成细粉，加入适量糊精，以适当浓度的乙醇制成颗粒，烘干，整粒，喷入上述挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

Claims (1)

1.一种升血小板胶囊中药组合物的制备方法，其特征在于所述中药组合物原料药的重量配比为：青黛167g；连翘500g；仙鹤草500g；
牡丹皮833g；甘草250g；
制法为:
以上五味，青黛研成细粉；仙鹤草、牡丹皮加5倍量80％乙醇提取二次，每次2小时，合并二次乙醇提取液，滤过，回收乙醇并减压浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏；连翘加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液备用；药渣与甘草加6倍量75％乙醇提取二次，每次1.5小时，二次醇提液与上述水煎液合并，滤过，滤液浓缩至60℃时测得相对密度为1.25～1.30的浸膏，与上述醇提浸膏合并，加入青黛细粉，混匀，在微波250w热风60℃的条件下微波干燥60分钟热风干燥2小时，粉碎成细粉，加入适量糊精，以适当浓度的乙醇制成颗粒，烘干，整粒，喷入上述挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
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