CN105744964B - 减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化 - Google Patents

减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化 Download PDF

Info

Publication number
CN105744964B
CN105744964B CN201480063140.1A CN201480063140A CN105744964B CN 105744964 B CN105744964 B CN 105744964B CN 201480063140 A CN201480063140 A CN 201480063140A CN 105744964 B CN105744964 B CN 105744964B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrophilic coating
soaking
thiosulfate
anion
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480063140.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105744964A (zh
Inventor
约翰内斯·威廉默斯·贝尔特
罗宾·伊丽莎白·玛利亚·雅克布斯·达能
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN105744964A publication Critical patent/CN105744964A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105744964B publication Critical patent/CN105744964B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B50/00—Containers, covers, furniture or holders specially adapted for surgical or diagnostic appliances or instruments, e.g. sterile covers
    • A61B50/30—Containers specially adapted for packaging, protecting, dispensing, collecting or disposing of surgical or diagnostic appliances or instruments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/08—Radiation
    • A61L2/081—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/08—Radiation
    • A61L2/087—Particle radiation, e.g. electron-beam, alpha or beta radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/041—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/143—Stabilizers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/143—Stabilizers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
    • B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
    • B65B55/04—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging
    • B65B55/08—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging by irradiation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
    • B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
    • B65B55/12—Sterilising contents prior to, or during, packaging
    • B65B55/16—Sterilising contents prior to, or during, packaging by irradiation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/18—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents providing specific environment for contents, e.g. temperature above or below ambient
    • B65D81/20—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents providing specific environment for contents, e.g. temperature above or below ambient under vacuum or superatmospheric pressure, or in a special atmosphere, e.g. of inert gas
    • B65D81/2069—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents providing specific environment for contents, e.g. temperature above or below ambient under vacuum or superatmospheric pressure, or in a special atmosphere, e.g. of inert gas in a special atmosphere
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/428—Vitamins, e.g. tocopherol, riboflavin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/10—Materials for lubricating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

本发明提供了一种减少由辐射灭菌所导致的经润湿的亲水性涂层的劣化的方法。所述方法包括将硫代硫酸根阴离子和缓冲液结合至包括水的所述经润湿的亲水性涂层中的步骤。本发明的一些实施方式涉及一种经润湿的亲水性涂层、润湿剂、包括经润湿的亲水性涂层的包装件以及对经润湿的亲水性涂层进行灭菌的方法。

Description

减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化
技术领域
本发明涉及经润湿的亲水性涂层的灭菌和稳定化。
背景技术
许多医疗器械，如导丝、断续的(心)血管导管或其他医疗管件、注射器和膜需要某种润滑以便插入体内或从体内移除。如果医疗器械没有正确地进行润滑，在插入或移除医疗器械后，可能出现疼痛或软组织损伤。
许多医疗器械涂覆有亲水性涂层，其必须用液体润湿以获得足够水平的润滑。亲水性涂层通常是作为在医疗器械表面上的涂层而提供的。润湿亲水性涂层的动作是通过使亲水性涂层保留润湿剂而进行的。在用润湿剂进行润湿后，亲水性涂层可吸收为其重量至少2倍的润湿剂并具有润滑性。未吸收其重量至少2倍的润湿剂的亲水性涂层将可能不具有充分的润滑性。润湿剂可以是任何数量的水或油基产品，例如，在归属于Coloplast A/S的WO2006037321或归属于DSM IP Assets B.V的WO2013017547中所公开的那些。
水基润湿剂通常是用户优选使用的。与油基润湿剂(如含有多于50重量％的丙二醇或甘油的那些)不同，水基润湿剂不具有在与经润湿的亲水性涂层相接触的表面(如用户的手指)上留下油性残余物的缺点。此外，尽管用油基润湿剂进行润湿的亲水性涂层通常具有良好的润滑性能和干透时间(dry-out time)，但当用水基润湿剂进行润湿时，通常可实现改善的润滑性。干透时间是经润湿的亲水性涂层可保持合适的润滑性能的时间量。
亲水性涂层可按许多方式进行润湿，这取决于润湿剂的组成和医疗器械的设计。例如，亲水性涂层可通过如下润湿：将亲水性涂层浸入润湿剂中、将润湿剂喷涂至亲水性涂层上、在亲水性涂层上使润湿剂在短时间段内流动、将润湿剂注入含有包括亲水性涂层的制品的包装中或以气体的形式将润湿剂涂覆至亲水性涂层，例如，在高湿度环境中。
亲水性涂层可在即将使用前进行润湿。在即将使用前进行润湿要求使用润湿剂，例如，水源。此外，在即将使用前进行润湿要求处理医疗器械，这具有使医疗器械与细菌相接触的风险。
由于在即将使用前润湿在医疗器械上的亲水性涂层的缺点，已引进了无菌、预润湿且单独包装以供直接使用的许多医疗器械。使用所谓的“即用型”产品可减少与细菌相接触的风险并允许当使用润湿剂是不切实际的或不可能的时候使用医疗器械。即用型产品通常包括经润湿的亲水性涂层，其中，基于经润湿的亲水性涂层的总重量(即，润湿剂和亲水性涂层的组合重量)，经润湿的亲水性涂层包括至少70重量％或更优选为至少90重量％的润湿剂。不具有足够润滑的经润湿的亲水性涂层的产品不是即用型产品。在US7380658中描述了即用型产品的示例，其全部内容通过引用并入本文。
除了许多优点外，即用型产品面临许多挑战。所面临的一个挑战是要避免亲水性涂层在灭菌后的润滑性能、耐久性或干透时间的减少。某些灭菌技术，如用辐射灭菌，已知可降低经润湿的亲水性涂层的有益性能。因此，已经进行了各种尝试以减少灭菌对在灭菌前用包括水的润湿剂进行润湿的亲水性涂层的有益性能的破坏性作用。
例如，归属于Coloplast A/S的WO/2000/030696中描述的已知技术涉及在对医疗器械进行灭菌前用包括亲水性聚合物的水性润湿剂对医疗器械上的亲水性涂层进行润湿。然而，在水相中存在有聚合物可在手指和衣物上留下粘性残余物。此外，可形成不具有可接受的耐久性的不充分交联的额外的涂层。在归属于Coloplast A/S的US2011/0106061中公开的类似技术则具有类似的缺点。该技术提及包括亲水性涂层的医疗器械，其是在与包括亲水性聚合物和选自由羧酸、氨基酸、氨基磺酸和无机酸所组成的组的单独缓冲液的液体相接触的同时灭菌的。
在归属于DSM IP Assets B.V.的WO/2007/137699中描述的另一种已知的技术，其涉及使用选自由用于保护用水进行润湿的亲水性涂层的脂肪族化合物、脂环族化合物和抗氧化剂所组成的组的化合物。该技术针对在某种辐射剂量如大于30kGy下的辐射的破坏性可以提供不充足的保护。
在归属于Coloplast A/S的US2014/0271351中公开了另一种技术。该技术公开了一种包括亲水性涂层的医疗器械，其是在与包括低分子多元醇的溶胀介质；和选自由羧酸、氨基酸、氨基磺酸和无机酸所组成的组的单独缓冲液相接触的同时灭菌的。据称，溶胀介质在灭菌后提供了稳定的pH并保持了经润湿的亲水性涂层的低摩擦。
需要改进的保护在灭菌前用包括水的润湿剂进行润湿的亲水性涂层免受辐射的破坏性作用的方式。
发明内容
根据本发明，包括水并经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化是通过如下减少的：在经润湿的亲水性涂层中结合硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在另一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括水，硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。
本发明的进一步的实施方式涉及一种对包装制品进行灭菌的方法，其包括对包括制品和封闭该制品的不透气的包装的包装件进行辐射灭菌的步骤，该制品包括经润湿的亲水性涂层，且经润湿的亲水性涂层包括水，硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。
本发明的进一步的实施方式涉及一种包装制品的方法，其包括在制品上形成经润湿的亲水性涂层并将该制品封闭在不透气的包装中，所述经润湿的亲水性涂层包括水，硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。
本发明的另一个实施方式为包装件，所述包装件包括制品，以及封闭该制品的不透气的包装，该制品包括经润湿的亲水性涂层，经润湿的亲水性涂层包括水，硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。包装件优选是灭菌的。
在这种实施方式中，制品优选为医疗器械，如导管、导丝、注射器或隐形眼镜。
在下列具体实施方式中阐明了本发明的进一步的实施方式。
具体实施方式
如上所述，现有技术尚没有充分地提供一种解决方案来减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化，特别是当润湿剂包括水时。
现有技术已经认识到在经润湿的亲水性涂层中采用可以具有氧气和自由基清除能力的组分可减少一些劣化，但却不能达到足够水平的劣化减少。例如，WO/2007/137699提及维生素C，其可同时充当氧清除剂和自由基清除剂。然而，WO/2007/137699提到当基本上由水和维生素C组成的润湿剂进行润湿的亲水性涂层用25kGy的伽玛辐射进行灭菌时，如在WO/2007/137699的实施例B和C中所示，“与在纯水中进行灭菌相比，观察到了一些改进，但令人满意的干透时间却没有达到。”此外，使用基本上由水和2重量％的维生素C组成的润湿剂表现出的改进在灭菌后表现为着色。
根据本发明，包括水并经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化是通过在经润湿的亲水性涂层中结合硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液而减少的。
亲水性涂层通常被设置在制品表面上。可按多种方式，如挤压、模制或固化提供亲水性涂层。在采用固化的情况下，将亲水性涂层组合物进行固化以形成亲水性涂层。辐射固化可通过如下进行：用热量和/或光如UV光进行固化。优选地，亲水性涂层通过用包括UV光的辐射对亲水性涂层组合物进行固化而形成。
典型的亲水性涂层可通过在制品表面上设有亲水性涂层组合物并对亲水性涂层组合物进行固化而获得，该表面可能已经或可能尚未用底漆进行底层涂覆。典型的亲水性涂层组合物包括亲水性聚合物、溶剂和引发剂。亲水性聚合物的示例为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺、聚电解质和聚(氧化乙烯)。除了亲水性部分外，亲水性聚合物还可包括反应性基团，如(甲基)丙烯酸酯基团或光活性基团。引发剂通常为光引发剂。还可存在具有反应性部分的一种或多种支撑单体、低聚物或聚合物以支撑亲水性聚合物或其他组分或添加剂，如增塑剂或表面活性剂。溶剂可以是，例如，水、甲醇或乙醇。亲水性涂层可通过至少部分地将溶剂从亲水性涂层组合物蒸发出来，随后用光如UV光对亲水性涂层组合物进行固化而获得。例如，在归属于DSM IP Assets BV的US2011046255中公开了亲水性涂层组合物，其全部内容通过引用并入本文。可通过包括UV光的辐射进行固化来形成亲水性涂层的亲水性涂层组合物的商业示例为购自DSM的产品，如TC43005。
可存在底漆以提高亲水性涂层对制品的粘附性。底漆可在对亲水性涂层组合物进行涂覆和固化前进行固化，或可在对亲水性涂层进行固化的同时进行固化。
典型的底漆组合物可包括对制品提供必要的粘附性的支撑单体、低聚物或聚合物，引发剂和溶剂。引发剂通常为光引发剂。也可存在亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚(氧化乙烯)。底漆可通过至少部分地将溶剂从底漆组合物蒸发出来且随后用UV光对底漆组合物进行固化而形成。接着，亲水性涂层组合物可被涂覆在底漆的顶部上并进行固化以形成亲水性涂层。
在一个实施方式中，亲水性涂层是通过对亲水性涂层组合物进行固化而形成的，基于亲水性涂层组合物的总干重，亲水性涂层组合物包括至少70重量％，优选为至少80重量％，更优选为至少90重量％的亲水性聚合物。干重是指不包括任何溶剂的亲水性涂层组合物的总重量。
经润湿的亲水性涂层可按多种方式形成。从亲水性涂层形成经润湿的亲水性涂层的过程被称为将亲水性涂层润湿。润湿可通过，例如，使作为液体存在的润湿剂与亲水性涂层相接触而实现。可按多种方式，例如将亲水性涂层浸入润湿剂中或用润湿剂喷涂亲水性涂层而建立接触。其他润湿亲水性涂层的方法可采用作为气体或水汽存在的润湿剂来进行。例如，可存在不与亲水性涂层直接接触的液体润湿剂，但该润湿剂却通过作为气体或水汽行进而对亲水性涂层进行润湿。同样地，高湿度环境可存在于含有制品的包装件中，该制品包括亲水性涂层，从而随着时间的推进亲水性涂层被润湿。在润湿剂作为气体或水汽对亲水性涂层进行润湿的润湿方法中，通常可被包括在润湿剂中无法作为气体或水汽行进的组分将需要通过其他方式，如本身包括在亲水性涂层中而被结合至经润湿的亲水性涂层中。典型的经润湿的亲水性涂层的厚度通常大于0.5微米且小于100微米。
灭菌通常是通过辐射而进行的。辐射灭菌的方法包括通过伽玛射线、X射线和电子束进行灭菌。在医疗器械的区域中，伽玛射线或电子束灭菌通常是优选的。在一个实施方式中，灭菌是通过伽玛射线或电子束进行的。在一个实施方式中，灭菌是通过伽玛射线或电子束按大于25kGy，优选为大于30kGy的剂量而进行的。导管通常是以25至50kGy，优选为25至45kGy的辐射剂量进行灭菌的。
通常，当对经润湿的亲水性涂层进行灭菌时，化学或其他灭菌方式存在困难。化学灭菌，如用氧化乙烯进行灭菌要求使用的气体必须与正被灭菌的制品相接触。随后施加真空以除去气体。该真空可通过消除由经润湿的亲水性涂层所保留的润湿剂的液体组分中的一些而对经润湿的亲水性涂层产生不利影响，从而减少了经润湿的亲水性涂层的润滑性。此外，根据所使用的包装的类型，化学灭菌可能无法完全地渗透密封的包装件并因此对制品进行不充分地灭菌。
根据本发明，将硫代硫酸根阴离子结合至经润湿的亲水性涂层中。硫代硫酸根阴离子是由化学式S2O3 2-来表示的。包括硫代硫酸根阴离子的化合物为，例如，硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾或其水合物。包括硫代硫酸根阴离子的额外的化合物为硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物。在一个实施方式中，硫代硫酸根阴离子是通过结合选自由硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾和其水合物所组成的组的化合物而被结合至经润湿的亲水性涂层中的。在一个实施方式中，硫代硫酸根阴离子是通过结合选自由硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物所组成的组的化合物而被结合至经润湿的亲水性涂层中的。在另一个实施方式中，硫代硫酸根阴离子是通过用包括选自由硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾和其水合物所组成的组的化合物的润湿剂对亲水性涂层进行润湿而被结合至经润湿的亲水性涂层中的。在另一个实施方式中，硫代硫酸根阴离子是通过用包括选自由硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物所组成的组的化合物的润湿剂对亲水性涂层进行润湿而被结合至经润湿的亲水性涂层中的。
基于润湿剂的总重量，硫代硫酸根阴离子通常是按0.05至3重量％的量存在于用于润湿亲水性涂层的润湿剂中的，更优选为0.1至2.5重量％，更优选为0.3至2.0重量％，甚至更优选为0.3至1.5重量％。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，硫代硫酸根阴离子是按0.5至2.0重量％，更优选为0.5至1.5重量％的量而存在的。
在即用型产品中的经润湿的亲水性涂层的稳定性是很重要的。一般性地，即用型导管产品规定要有三年的保质期。通常，未进行润湿的亲水性涂层不具有在经润湿的亲水性涂层中所观察到的稳定性问题。如果在经润湿的亲水性涂层中存在不稳定性，那么在存储期间则会发生在产品包装中的臭味积聚。不稳定性可能来自于亲水性涂层、润湿剂或这两者的组合。据猜测，所观察到的不稳定性可能与任何劣化还原机制相关联，如可能被结合至经润湿的亲水性涂层中的硫代硫酸根阴离子。不稳定性可能是由灭菌前的不稳定性(即，经润湿的亲水性涂层在灭菌时是不稳定的)或灭菌后的不稳定性而导致的。
在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层或润湿剂的pH为6至9、更优选为6.5至9、更优选为6.5至8.5、更优选为7至8、更优选为7至7.5。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂的pH为6至9、更优选为6.5至9、更优选为6.5至8.5、更优选为7至8、更优选为7至7.5。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层或润湿剂的pH为7至9、更优选为7至8.5、更优选为7至8。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂的pH为7至9、7至8.5、更优选为7至8。
为了保持包括硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层或润湿剂的稳定性，优选地，将经润湿的亲水性涂层或润湿剂的pH保持在6或更高、更优选为6.5或更高、更优选为7或更高。经润湿的亲水性涂层或润湿剂包括使经润湿的亲水性涂层或润湿剂对pH的变化有抵抗性的缓冲液。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和将pH保持在6或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6至9、更优选为6.5至9、更优选为7至9、更优选为7至8.5的缓冲液。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6至9、更优选为6.5至9、更优选为7至9、更优选为7至8.5的缓冲液。
在一个实施方式中，缓冲液包括碱。合适的碱为水溶性化合物，其具有1至15，更优选为5至10的pKb。合适的碱的示例为碳酸钠、乙酸钠、甲酸钠和苯甲酸钠。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在7或以上的缓冲液，其中缓冲液包括碱。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在7或以上的缓冲液，其中缓冲液包括碱。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液，其中缓冲液包括碱。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液，其中缓冲液包括碱。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6至9、更优选为6.5至9、更优选为7至9、更优选为7至8.5的缓冲液，其中缓冲液包括碱。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6至9、更优选为6.5至9、更优选为7至9、更优选为7至8.5的缓冲液，其中缓冲液包括碱。
合适的缓冲液可包括磷酸盐缓冲液、ACES、PIPES、MOPSO、Bis-Tris Propane、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Trizma、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、Tricine、Gly-Gly、Bicine、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、前述中任一项的盐及前述中任一项的组合。优选地，缓冲液包括磷酸盐缓冲液。在一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢盐(phosphate monobasic)和磷酸氢盐(phosphate dibasic)。在一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢盐和/或其水合物和磷酸氢盐和/或其水合物。在一个实施方式中，缓冲液包括磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。
缓冲液的容量为，当被添加至1升的缓冲溶液中时将其pH改变1个单位的强酸或强碱的摩尔数。缓冲液的容量可使用下列等式进行计算：
其中β为缓冲液的容量，2.303为常数，C为缓冲液的摩尔浓度，Ka为酸的电离常数且[H3O+]为H3O+的浓度。
在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8.5的至少一个起始pH处为5mmol或更高。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8的至少一个起始pH处为5mmol或更高。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6.5至8的至少一个起始pH处为5mmol或更高。在一个实施方式中，缓冲液的容量在7至8的至少一个起始pH处为5mmol或更高。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8.5的至少一个起始pH处为5mmol至500mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8的至少一个起始pH处为5mmol至500mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6.5至8的至少一个起始pH处为5mmol至500mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在7至8的至少一个起始pH处为5mmol至500mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8.5的至少一个起始pH处为5mmol至300mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6至8的至少一个起始pH处为5mmol至300mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在6.5至8的至少一个起始pH处为5mmol至300mmol。在一个实施方式中，缓冲液的容量在7至8的至少一个起始pH处为5mmol至300mmol。
在进一步的实施方式中，在经润湿的亲水性涂层或润湿剂中存在防腐剂以防止在灭菌前发生微生物的生长。防腐剂的示例为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐如亚硫酸钠、山梨酸、丙酸钙、苯甲酸、亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠(sodium hydrogensulfite)、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)、苯甲酸钠、异抗坏血酸及硝酸盐如硝酸钾。
根据本发明，经润湿的亲水性涂层包括水。在实施方式中，基于经润湿的亲水性涂层的总重量，经润湿的亲水性涂层包括至少50重量％，更优选为至少70重量％或更优选为至少90重量％的水。在经润湿的亲水性涂层是用还包括水的润湿剂进行润湿的实施方式中，水在润湿剂中的量优选为50重量％或更多。在实施方式中，水在润湿剂中的量为80重量％或更多，且在进一步的实施方式中，至少为90重量％或更多。在一个实施方式中，润湿剂还包括至少95重量％的水。
在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由水，硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成。可能存在不会实质上影响本发明的基本特性和新颖特性的防腐剂或其他组分。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少90重量％的水，0.1至2.5重量％的硫代硫酸根阴离子(二者基于润湿剂的总重量)和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少95重量％的水，0.3至2重量％的硫代硫酸根阴离子(二者基于润湿剂的总重量)和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成的。在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少95重量％的水，0.5至2重量％的硫代硫酸根阴离子(二者基于润湿剂的总重量)和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成的。
在本发明的一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括水，硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少90重量％的水，0.05至3重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少90重量％的水，0.1至2.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少90重量％的水，0.3至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少90重量％的水，0.5至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少95重量％的水，0.05至3重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少95重量％的水，0.1至2.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少95重量％的水，0.3至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少95重量％的水，0.5至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少97重量％的水，0.05至3重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少97重量％的水，0.1至2.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少97重量％的水，0.3至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，缓冲液和防腐剂。在另一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂包括至少97重量％的水，0.5至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂。
在一个实施方式中，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由水，硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂所组成。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少97重量％的水，0.1至2.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂所组成。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少98重量％的水，0.3至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂所组成。在一个实施方式中，基于润湿剂的总重量，用于润湿亲水性涂层的润湿剂基本上是由至少98重量％的水，0.5至1.5重量％的硫代硫酸根阴离子，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和防腐剂所组成。
在进一步的实施方式中，将进一步的清除剂结合至经润湿的亲水性涂层中。进一步的清除剂可以是进一步的自由基清除剂和/或进一步的氧清除剂。包括进一步的清除剂可获得一些优点，这取决于经润湿的亲水性涂层或灭菌类型。与通常在不具有硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层中的情况相比，在包括硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层中需要可能更少量的充当氧清除剂和/或自由基清除剂的组分。这提供了如下优点：允许各组分如额外的水实现向经润湿的亲水性涂层提供润湿性的唯一功能或具有较低的原材料成本。
在经润湿的亲水性涂层将被插入身体内的情况下，例如，在使用导管的情况下，任何进一步的清除剂应该是生物相容的。生物相容是指材料具有与活体系统相接触且不会产生不良影响的能力。
在本发明的实施方式中，进一步的清除剂是进一步的自由基清除剂。原则上，可使用可溶于水的任何已知的自由基清除剂。在经润湿的亲水性涂层中存在进一步的自由基清除剂的实施方式中，基于经润湿的亲水性涂层的总重量，进一步的自由基清除剂在经润湿的亲水性涂层中的总浓度优选为0.01至2重量％。在用于润湿亲水性涂层的润湿剂中存在进一步的自由基清除剂的情况下，基于润湿剂的总重量，进一步的自由基清除剂在润湿剂中的总浓度为0.01至2重量％。
优选地，进一步的自由基清除剂也是进一步的氧清除剂。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层和/或润湿剂还包括进一步的自由基清除剂和进一步的氧清除剂。优选地，进一步的自由基清除剂和进一步的氧清除剂为维生素C(抗坏血酸)。在进一步的自由基清除剂也是进一步的氧清除剂且存在于用于润湿亲水性涂层的润湿剂中的情况下，基于润湿剂的总重量，在润湿剂中也是氧清除剂的进一步的自由基清除剂的总浓度为0.01至1重量％，更优选为0.05至1重量％。
可作为自由基清除剂但却不是氧清除剂的合适的化合物为，例如，烷基羟基苄醇(如，5-二叔丁基-4-羟基苄醇)、烷基羟基苯甲酸(如，3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸)、焦棓酸、烷基化的羟基甲苯(如丁基化羟基甲苯)以及2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚。不是氧清除剂的这种自由基清除剂的市售示例包括及其组合。如果存在的话，可作为自由基清除剂却不是氧清除剂的化合物可按基于润湿剂的总重量的0.05至1重量％的量而存在。
硫代硫酸根阴离子和进一步的清除剂可按多种方式被结合至经润湿的亲水性涂层中。例如，作为被用于润湿亲水性涂层的润湿剂的一部分，作为亲水性涂层的一部分或作为润湿剂和亲水性涂层的一部分。如果存在于润湿剂中，组分可通过简单的混合而被结合至润湿剂中。如果存在于亲水性涂层中，组分可被结合至亲水性涂层组合物中。
在一个实施方式中，进一步的水溶性有机组分和/或水溶性聚合物被结合至经润湿的亲水性涂层中或存在于润湿剂中。这种组分可以是，例如，聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸或丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇和/或聚电解质如(甲基)丙烯酸共聚物的盐，例如，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)的盐。
进一步的醇可按有限量存在于经润湿的亲水性涂层和/或润湿剂中。在一个实施方式中，经润湿的亲水性涂层和/或润湿剂包括选自由甘油、甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚所组成的组的组分。组分的合适的示例为甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇或二丙二醇。如果存在的话，优选地，这种组分是按基于润湿剂的总重量的1重量％至20重量％，更优选为2重量％至10重量％，更优选为4重量％至10重量％的量而存在的。
在本发明的实施方式中，可存在于经润湿的亲水性涂层和/或润湿剂中的进一步的组分为额外的防腐剂、表面活性剂、抗生素和/或抗微生物化合物。
在一个实施方式中，除了由可能存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧的减少外，与经润湿的亲水性涂层相接触的在大气中的氧气的量也被减少了。与经润湿的亲水性涂层相接触的大气表示在灭菌时围绕经润湿的亲水性涂层并与其相接触的气体。例如，大气可被包含在不透气的包装件中或在灭菌器械内。
根据类型和数量，存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂通常将减少与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的一些氧气。然而，在某些情况下，除了由可以存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧气的减少外，经润湿的亲水性涂层的劣化可通过进一步减少在与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气量而进行改善。在一个实施方式中，按与经润湿的亲水性涂层相接触的大气的体积计，在与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气量被减少低于15％，更优选为低于10％，且甚至更优选低于5％。
出于当前的商业目的，灭菌的经润湿的亲水性涂层优选为存在于在不透气的包装中进行包装的制品上。这些单独包装的制品通常是医疗器械，如导管。然而，制品也可能不是单独包装的。在这样的情况下，在大气中的氧气可通过用另一种气体，如氮气、二氧化碳、氩气或另一种非反应性气体全部或部分替换在灭菌室中的氧气而被减少。
在一个实施方式中，在大气中的氧气可通过用替代气体，如氮气、二氧化碳、氩气或另一种非反应性气体置换与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的一些气体而被减少。大气置换(atmosphere replacement)可通过在密封不透气的包装件之前简单地将替代气体插入不透气的包装件中而进行。需要在大气压以上的压力下插入替代气体，但应小心地不要在太高的压力下插入替代气体，否则经润湿的亲水性涂层可能会受到影响。例如，已经润湿的亲水性涂层的润湿剂中的一些可不经意地由于在高压下插入替代气体而被移除。类似地，通过真空移除在大气中的氧气也是可能的，但应小心地操作真空以免不经意地对润湿亲水性造成不利影响。当然，当插入替代气体或使用真空时，可移除除了氧气以外的一些气体，例如，如果原始大气为空气，但如果氧气的量在进行该步骤之前更小，则减少在与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气的量就实现了。
在一个实施方式中，在大气中的氧气是通过结合氧清除包装组件而减少的。氧清除包装组件可以是在不透气包装中的项目或不透气包装本身的一部分。
因此，在进一步的实施方式中，氧清除包装组件是按氧清除包而包括在其中的。例如，氧清除包可以是含有氧清除剂的不透气的包装件。氧清除包可被固定或以其他方式被包括在不透气的包装内部。优选地，这种氧清除包被保持为不与经润湿的亲水性涂层相接触。
使用这种氧清除包允许该包中包含的氧清除剂不一定是生物相容的或不一定是可溶解在经润湿的亲水性涂层中的。例如，在氧清除包中的氧清除剂可以是铁粉、锌粉、锰粉、维生素C或硫代硫酸钠。氧清除包是含有氧清除剂的小包，其商业示例为购自日本的Mitsubisihi Gas and Chemical Co.的Ageless、购自英国的Emco Packaging Systems和法国的Standa Industries的ATCO产品、购自日本的Toppan Printing的Freshilizers系列、购自美国Multisorb Technologies的和购自芬兰的BiokaLtd的Bioka氧吸收小包和购自日本的Toyo Seikan Kaisha的Oxyguard。在一个实施方式中，氧清除小包为水活化的。
在一个实施方式中，氧清除包装组件为氧清除表面。由例如归属于北美的BPCorporation的US6406766和US6346308以及归属于DSM IP Assets BV的US20080206500已知这样的氧清除表面，这些专利文献中的每一个的全部内容均通过引用并入本文。这样的氧清除表面可由共挤压的塑料制成。氧清除表面是市售的，例如，作为薄膜-主动阻隔膜。
这种氧清除表面可作为外包装的内表面而存在或作为在外包装内的单独包装组件而存在。在一个实施方式中，氧清除包装组件为包括氧清除表面的套管，其被布置在外包装内的制品周围。这种套管可具有额外的好处，即提供一种表面，通过该表面可在即将使用前处理制品而无需触摸制品的表面。在一个实施方式中，套管为不透气的。
在本发明的一个实施方式中，提供了对包装制品进行灭菌的方法，所述方法包括，对包括制品和封闭该制品的不透气的包装的包装件进行辐射灭菌的步骤，该制品包括经润湿的亲水性涂层，且经润湿的亲水性涂层包括硫代硫酸根阴离子。在进一步的实施方式中，提供了对包装制品进行灭菌的方法，所述方法包括，对包括制品和封闭该制品的不透气的包装的包装件进行辐射灭菌的步骤，该制品包括经润湿的亲水性涂层，且经润湿的亲水性涂层包括含有硫代硫酸根阴离子的氧清除剂，并且包装件包括在不透气的包装内并与经润湿的亲水性涂层相接触的大气，该大气具有的氧气量小于在存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂在不透气的包装内进行包装时仅对环境空气产生作用的情况下已存在的氧气量。
包装时的环境空气是指在包装时存在的周围气体的组成，其含有足够量的氧气以使人类在延长时间段内能正常地活动而无需呼吸装置的帮助。在包装时的环境空气通常几百分比的氧，其与在1atm的压力下的地球大气(大约为20.9％的氧气)类似，并且可按某种方式进行控制。例如，在包装时的环境空气可通过在包装时控制环境空气的温度和/或湿度而进行控制。在如下环境中包装制品的情况将不能被认为是在环境空气中进行的包装：该环境包含一定量的氧，但该氧量不足以使人类在延长时间段内能正常地活动而无需呼吸装置的帮助，该包装制品的情况确切说是，除了通过可存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧气减少外，减少在与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气量的步骤。
本发明的一个实施方式为包装制品的方法，其包括在制品的表面上形成包括硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层，并将该制品封闭在不透气的包装中。本发明的另一个实施方式为包装制品的方法，其包括在制品的表面上形成包括水和硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层，并将该制品封闭在不透气的包装中。本发明的另一个实施方式为包装制品的方法，其包括提供包括亲水性涂层的制品；用包括硫代硫酸根阴离子的润湿剂润湿该亲水性涂层；并将该制品封闭在不透气的包装中。本发明的一个进一步的实施方式为包装制品的方法，其包括提供包括亲水性涂层的制品；用包括水和硫代硫酸根阴离子的润湿剂润湿该亲水性涂层；并将该制品封闭在不透气的包装中。
本发明的一个进一步的实施方式是包装制品的方法，其包括形成包括硫代硫酸根阴离子的经润湿的亲水性涂层；除了存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧气减少外，减少在与经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气量；以及将经润湿的亲水性涂层封闭在不透气的包装中。
制品可按任何数量的常用方法被封闭在不透气的包装中。例如，制品可通过密封不透气的包装而被封闭在不透气的包装中。例如，密封可通过活化粘合剂而进行。密封也可通过在热量和/或压力的帮助下将不透气的包装的两个表面粘合在一起而进行。
本发明的另一个实施方式为包装件，其包括含有经润湿的亲水性涂层制品和封闭该制品的不透气的包装，经润湿的亲水性涂层包括亲水性涂层、水、硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。本发明的另一个实施方式为包装件，其包括含有经润湿的亲水性涂层的制品；封闭该制品的不透气的包装；以及在不透气的包装内并与经润湿的亲水性涂层相接触的大气，该大气具有的氧气量小于在存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂在不透气的包装内进行包装时仅对环境空气产生作用的情况下已存在的氧气量，经润湿的亲水性涂层包括亲水性涂层，水，包括硫代硫酸根阴离子的氧清除剂和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。在一个实施方式中，灭菌是通过伽玛射线或电子束而进行的。在一个实施方式中，灭菌是通过伽玛射线或电子束按大于25kGy，优选为大于30kGy的剂量而进行的。导管通常是按25至50kGy，优选为25至45kGy的辐射剂量进行灭菌的。
某些优选实施方式的额外描述
本发明的实施方式101：用于润湿亲水性涂层的润湿剂，其包括硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。
本发明的实施方式102：实施方式101的润湿剂，其中水是按基于润湿剂的总重量的至少50重量％，更优选为至少70重量％，且更优选为至少90重量％的量而存在的。
本发明的实施方式103：实施方式101或102的润湿剂，其中硫代硫酸根阴离子是按基于润湿剂的总重量的0.05至3重量％，更优选为0.1至2.5重量％，更优选为0.3到2.0重量％，更优选为0.3到1.5重量％的量而存在的。
本发明的实施方式104：实施方式101-103中任一项的润湿剂，其中润湿剂的pH为6至9，更优选为6.5至9，更优选为7至9，更优选为7至8。
本发明的实施方式105：实施方式101-104中任一项的润湿剂，其中缓冲液包括具有5至10的pKb的水溶性碱。
本发明的实施方式106：实施方式101-105中任一项的润湿剂，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol或更高。
本发明的实施方式107：实施方式101-105中任一项的润湿剂，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol至500mmol。
本发明的实施方式108：实施方式101-105中任一项的润湿剂，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol至300mmol。
本发明的实施方式109：实施方式101-108中任一项的润湿剂，其中硫代硫酸根阴离子是以硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物而存在的。
本发明的实施方式110：实施方式101-109中任一项的润湿剂，其中缓冲液包括碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐缓冲液、ACES、PIPES、MOPSO、Bis-Tris Propane、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Trizma、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、Tricine、Gly-Gly、Bicine、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS或AMPSO或前述中任一项的盐或前述中任一项的组合，优选为磷酸盐缓冲液。
本发明的实施方式111：实施方式101-110中任一项的润湿剂，其还包括基于润湿剂总重量的1重量％至20重量％，更优选为2重量％至10重量％，更优选为4重量％至10重量％的选自由甘油、甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚所组成的组的组分，优选为选自由甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇和二丙二醇所组成的组的组分。
本发明的实施方式112：实施方式101-111中任一项的润湿剂，其还包括进一步的自由基清除剂。
本发明的实施方式113：实施方式101-112中任一项的润湿剂，其还包括防腐剂。
本发明的实施方式114：实施方式101-113中任一项的润湿剂，其还包括水溶性聚合物。
本发明的实施方式115：实施方式101-110中任一项的润湿剂，其中润湿剂基本上是由硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成的。
本发明的实施方式116：实施方式101-110中任一项的润湿剂，其中润湿剂是由硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液所组成的。
本发明的实施方式117：实施方式111的润湿剂，其中润湿剂基本上是由硫代硫酸根阴离子，水，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和选自由甘油、甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚所组成的组的组分，优选为选自由甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇和二丙二醇所组成的组的组分所组成的。
本发明的实施方式118：实施方式111的润湿剂，其中润湿剂是由硫代硫酸根阴离子，水，用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液和选自由甘油、甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚所组成的组的组分，优选为选自由甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇和二丙二醇所组成的组的组分所组成的。
本发明的实施方式119：一种制品，优选为医疗器械，其包括用实施方式101-118中任一项的润湿剂进行润湿的经润湿的亲水性涂层。
本发明的实施方式120：实施方式119的制品，其中经润湿的亲水性涂层包括亲水性涂层，该亲水性涂层是通过对亲水性涂层组合物进行固化而形成的，基于亲水性涂层组合物的总干重，亲水性涂层组合物包括至少70重量％，优选为至少80重量％，更优选为至少90重量％的亲水性聚合物。
本发明的实施方式121：包括实施方式119或120的制品的包装件，其中包装件优选为还包括封闭该制品的不透气的包装，且其中包装件优选是通过辐射进行灭菌的。
本发明的实施方式122：实施方式121的包装件，其还包括氧清除包装组件。
本发明的实施方式123：实施方式121或122的包装件，其中包装件包括封闭该制品的不透气的包装且包括在不透气的包装内并与经润湿的亲水性涂层相接触的大气，该大气具有的氧气量小于在存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂在不透气的包装内进行包装时仅对环境空气产生作用的情况下已存在的氧气量。
本发明的实施方式201：经润湿的亲水性涂层，其包括亲水性涂层，硫代硫酸根阴离子，水和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液。
本发明的实施方式202：实施方式201的经润湿的亲水性涂层，其中水是按基于经润湿的亲水性涂层的总重量的至少50重量％，更优选为至少70重量％，且更优选为至少90重量％的量而存在的。
本发明的实施方式203：实施方式201或202的经润湿的亲水性涂层，其中硫代硫酸根阴离子是按基于经润湿的亲水性涂层的总重量的0.05至3重量％，更优选为0.1至2.5重量％，更优选为0.3到2.0重量％，更优选为0.3到1.5重量％的量而存在的。
本发明的实施方式204：实施方式201-203中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中经润湿的亲水性涂层的pH为6至9，更优选为6.5至9，更优选为7至9，更优选为7至8。
本发明的实施方式205：实施方式201-204中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中缓冲液包括具有5至10的pKb的水溶性碱。
本发明的实施方式206：实施方式201-205中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol或更高。
本发明的实施方式207：实施方式201-205中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol至500mmol。
本发明的实施方式208：实施方式201-205中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中缓冲液的容量在至少一个为6至8.5，更优选为6至8，更优选为6.5至8且更优选为7至8的起始pH处为5mmol至300mmol。
本发明的实施方式209：实施方式201-208中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中缓冲液包括碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐缓冲液、ACES、PIPES、MOPSO、Bis-Tris Propane、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Trizma、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、Tricine、Gly-Gly、Bicine、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS或AMPSO或前述中任一项的盐或前述中任一项的组合，优选为磷酸盐缓冲液。
本发明的实施方式210：实施方式201-209中任一项的经润湿的亲水性涂层，其还包括基于经润湿的亲水性涂层总重量的1重量％至20重量％，更优选为2重量％至10重量％，更优选为4重量％至10重量％的选自由甘油、甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚所组成的组的组分，优选为选自由甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇和二丙二醇所组成的组的组分。
本发明的实施方式211：实施方式201-210的任一项的经润湿的亲水性涂层，其还包括进一步的自由基清除剂。
本发明的实施方式212：实施方式201-211中任一项的经润湿的亲水性涂层，其还包括防腐剂。
本发明的实施方式213：实施方式201-212中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中硫代硫酸根阴离子是以硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物而存在的。
本发明的实施方式214：实施方式201-213中任一项的经润湿的亲水性涂层，其中亲水性涂层是通过对亲水性涂层组合物进行固化而形成的，基于亲水性涂层组合物的总干重，亲水性涂层组合物包括至少70重量％，优选为至少80重量％，更优选为至少90重量％的亲水性聚合物。
本发明的实施方式215：一种制品，优选为医疗器械，其包括实施方式201-214中任一项的经润湿的亲水性涂层。
本发明的实施方式216：包括实施方式215的制品的包装件，其中包装件优选为还包括封闭该制品的不透气的包装，且其中包装件优选是通过辐射进行灭菌的。
本发明的实施方式217：实施方式216的包装件，其还包括氧清除包装组件。
本发明的实施方式218：实施方式216或217的包装件，其中包装件包括封闭该制品的不透气的包装且包括在不透气的包装内并与经润湿的亲水性涂层相接触的大气，该大气具有的氧气量小于在存在于经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂在不透气的包装内进行包装时仅对环境空气产生作用的情况下已存在的氧气量。
本发明的实施方式301：一种减少包括水并经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化的方法，其包括在经润湿的亲水性涂层中结合硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在6或以上、更优选为在6.5或以上、更优选为在7或以上的缓冲液的步骤。
本发明的实施方式302：本发明的实施方式301的方法，其中结合硫代硫酸根阴离子的步骤优选是通过将选自由硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物所组成的组的组分结合至经润湿的亲水性涂层中而进行的。
本发明的实施方式303：本发明的实施方式301或302的方法，其还包括除了由存在于所述经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧气减少外，减少在与所述经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气的量的步骤。
本发明的实施方式401：一种对包装制品进行灭菌的方法，其包括对实施方式119、120或215中任一项的制品或实施方式121-123或216-218中任一项的包装件进行辐射灭菌的步骤。
本发明的实施方式402：一种包装制品的方法，其包括将实施方式119、120或215中任一项的制品封闭在不透气的包装中。
下列实施例被用于进一步地说明本发明，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1-劣化的表征
在多个长度为40cm的14Fr的PVC管件上设有亲水性涂层。该管件对于断继的导管产品而言是有用的。
涂覆和固化过程
底漆组合物为P41001，其为可从DSM Biomedical，Inc购得的底漆组合物。P41001包括含有反应性基团的亲水性聚合物、进一步的亲水性聚合物、光引发剂和基于底漆组合物的总重量的大于90重量％的溶剂。亲水性涂层组合物为TC43005，其为可从DSMBiomedical，Inc购得的可UV固化的亲水性涂层组合物。TC43005包括亲水性聚合物、聚电解质亲水性聚合物、光引发剂和基于亲水性涂层组合物的总重量的大于90重量％的溶剂。
将金属芯棒插入一个PVC管件的端部中，随后附连至哈兰德PCX涂覆器的装置保持器中。用于底漆组合物的浸泡长度为35cm。用于亲水性涂层组合物的浸泡长度为34cm。
使用哈兰德PCX涂覆器对多个PVC管件进行浸涂和固化。用于底漆和亲水性涂层二者形成来说，涂覆管件的提取速度为1cm/s。在涂覆亲水性涂层组合后直接进行固化。灯的平均强度为60mW/cm2且是使用配备有国际光检测器SED 005#989的哈兰德UVR 335(也被称为IL 1400)进行测量的。输入光纤：W#11521，过滤器wbs320#27794。应用InternationalLight的使用手册，其可从互联网：www.intl-light.com获得。对于底漆来说，UV剂量大约为0.9J/cm2，且对于亲水性涂层而言，其大约为21.6J/cm2。首先，对底漆组合物进行涂覆和固化，随后对亲水性涂层组合物进行涂覆和固化。在固化后，获得包括亲水性涂层的涂覆的管件。
经润湿的亲水性涂层的制备
润湿剂是通过如下形成的：对润湿剂的组分进行称重并在玻璃瓶中简单地将各组分混合在一起。基于润湿剂的总重量，润湿剂的组成按重量百分比在下列表3中示出。除了水以外的所有组分是从Sigma Aldrich获得的。水是去矿物质水。在制备润湿剂后不久，通过在润湿剂中浸泡一分钟来润湿在以上所形成的多个涂覆管件上的亲水性涂层，从而形成包括经润湿的亲水性涂层的多个涂覆管件。
包装
具有铝箔外表面和聚乙烯箔内表面的不透气的可热封包装是从Steripack(U/P袋70*505mm SO5198)获得的。在将包括经润湿的亲水性涂层的涂覆管件置于不透气的包装中之前，将2.5ml的润湿剂插入每个不透气的包装中。随后，将每个包括经润湿的亲水性涂层的涂覆管件单独置于不透气的包装件中，包装是通过施加热量而进行密封的，从而形成包装件。
灭菌
包装件是通过将其暴露于45+/-5kGy的γ辐射而在润湿流体中进行灭菌的。
润滑性、耐久性和干透时间
在灭菌后，测试多个包括经润湿的亲水性涂层的涂覆管件的润滑性、耐久性和干透时间。在测试前不久打开灭菌的包装件。测试是使用哈兰德FTS5000摩擦测试器(HFT)进行的。润滑性和耐久性测量是在水中进行的，而干透时间测量则是在空气中进行的。在下表中列出了方案：
表1：HFT设置
传输移动(cm) 10
夹持力(g) 300
拉动速度(cm/s) 1
加速时间(秒) 2
摩擦的数量 25
使用源自哈兰德医疗系统的摩擦测试器垫：P/N 102692，FTS5000摩擦测试器垫，0.125”0.5”0.125”60硬度计。将金属芯棒插入一个包括经润湿的亲水性涂层的涂覆管件中并开始进行测试。
经润湿的亲水性涂层的润滑性被定义为在第一个周期后测量的摩擦力。小于15克的润滑性(摩擦力)被认为是可以接受的。经润湿的亲水性涂层的耐久性被定义为在第25个周期后测量的摩擦力和在第一个周期测量的摩擦力之间的差异。耐久性是对表面上的经润湿的亲水性涂层的粘附性和涂层完整性的量度。小于5克的耐久性被认为是非常好的。
对具有用100％的水润湿的经润湿的亲水性涂层的未灭菌的涂覆管件而言，典型的润滑性的值为5-10克。对这种未灭菌的涂覆管件的耐久性而言，典型的值为小于5克。
干透时间是通过测量作为包括经润湿的亲水性涂层的涂覆管件已被暴露于HFT上的空气的时间的函数的以克为单位的摩擦而确定的(见上文)。在测量中，相对湿度被保持在45-55％之间且温度在19和22℃之间。从包装件中取出涂覆管件之后5分钟进行测量。机器设置与表1中的相同，但夹持力却被设置在100g。如果在5分钟后测量的摩擦小于10克，干透时间则大于5分钟。如果由于经润湿的亲水性涂层的劣化摩擦立即高于10克，则不会观察到干透时间。对具有用100％的水润湿的经润湿的亲水性涂层的未灭菌的涂覆管件而言，典型的干透时间的值为5分钟或更长。
劣化的表征
劣化的特征在于在摩擦测试器中润滑性和耐久性的损失。劣化的量还通过将经润湿的亲水性涂层在从灭菌封装件移除后立即在食指和拇指之间轻轻摩擦与具有100重量％的水作为润湿剂的未灭菌的经润湿的亲水性涂层的润滑性进行比较来进行评估的。经润湿的亲水性涂层的劣化是使用在下列表2中的标准进行评估的。
表2
每个样品的灭菌前的润滑性为约5至10克。每个经润湿的亲水性涂层均是按一式三份进行测试的，除非示例9、10和15，其是按一式五份进行测试的。报告值是平均值。实验的结果被列于下列表3a和表3b中。
表3a-实验1的结果
表3b-实验1的结果(续)
关于实验1的结果的讨论
小于15克的润滑性(摩擦力)被认为是可以接受的。小于5克的耐久性被认为是非常好的。＞100的润滑性或耐久性表示在测试期间经润湿的亲水性涂层的完全劣化。对于耐久性的测试而言，经润湿的亲水性涂层的完全劣化可能出现在25个周期内的任一点上。在灭菌后，用水完全进行润滑的经润湿的亲水性涂层完全劣化。添加维生素C、自由基和/或氧清除剂未显示出显著的进步。使用各种其他组分也获得了类似的结果。虽然获得了用含有烟酰胺的组合物润湿的经润湿的亲水性涂层的润滑性的值，但是经润湿的亲水性涂层在耐久性测试中快速地劣化。用含有水杨酸钠的组合物润湿的经润湿的亲水性涂层在所有样本中都产生非常好的初始润滑性数据。在所测试的5个含有水杨酸钠的样品中，4个样品显示出为0的耐久性值，而一个样品在经润湿的亲水性涂层的一部分上在第7个周期后且在经润湿的亲水性涂层的另一个部分上的在第14个周期后失效，其指出了经润湿的亲水性涂层的大量劣化。此外，由于水杨酸钠为药物，因此在经润湿的亲水性涂层中存在有水杨酸钠通常不是想要的，优选地是，在经润湿的亲水性涂层中仅存在有不具有药物活性的组分。在润湿剂含有硫代硫酸钠的所有实验中，经润湿的亲水性涂层的性能在灭菌后基本上予以保持。
示例2-缓冲液对润湿剂的稳定性的影响
制备两种包括硫代硫酸根阴离子的润湿剂组合物：一种具有缓冲液，一种不具有缓冲液。在表4和表5中示出了两种润湿剂的组成。
表4-在实验2中使用的未经缓冲的润湿剂组合物
组分 量(重量％)
水 94
硫代硫酸钠 1
丙二醇 5
表5-在实验2中使用的缓冲的(0.01M)润湿剂组合物
组分 量(重量％)
水 93.809
硫代硫酸钠 1.000
丙二醇 5.000
磷酸二氢钠一水合物 0.065
磷酸氢二钠七水合物 0.126
将两种润湿剂组合物在70℃下存储5周。在5周后，通过离子色谱法采用抑制电导作为检测模式来确定硫代硫酸根阴离子的分解量。用洗脱剂将样品稀释约2000倍。所使用的设备为具有电导检测的赛默飞世尔离子色谱仪DX 500；抑制器：赛默飞世尔ASRS-300，4mm；柱子：赛默飞世尔IonPac AG16(50x4mm)+IonPac AG16(250x4mm)；洗脱剂：17.5mM的NaOH；流速：1ml/分钟；柱温度：30℃；自动进样器：安捷伦1200系列；注射体积：10μL。
未缓冲的润湿剂组合物是15％分解的，而缓冲的润湿剂组合物则仅是7％分解的，这表明在经缓冲的润湿剂组合物中硫代硫酸根阴离子的稳定性显著提高。
实验3-缓冲液和pH对润湿剂稳定性的影响
制备包括硫代硫酸根阴离子的两种润湿剂组合物。除了缓冲液的浓度不同外，润湿组合物是完全相同的。在每种情况下，缓冲液是由磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物所组成的。在下面表6和7中详细地列出该化合物。
表6-在实验3中使用的0.01M缓冲液的润湿剂组合物
组分 量(重量％)
水 93.809
硫代硫酸钠 1.000
丙二醇 5.000
磷酸二氢钠一水合物 0.065
磷酸氢二钠七水合物 0.126
表7-在实验3中使用的0.01M缓冲液的润湿剂组合物
组分 量(重量％)
水 92.09
硫代硫酸钠 1.00重量％
丙二醇 5.00
磷酸二氢钠一水合物 0.65
磷酸氢二钠七水合物 1.26
在制备后，通过添加HCl或NaOH溶液将组合物的pH调整至如所指定的6、7、8、9或10。在50℃下将各种组合物存储长达12周。在制备和存储后，对每个样品进行2周、3周、7周和12周的视觉和嗅觉测试。在表8中示出实验结果。
表8-实验3的结果
关于实验3的结果的讨论
除了上面所报告的示例外，根据表6的配方的润湿剂样品在50℃下在pH为5的情况下1周时表现出持续的硫磺气味。最初的硫磺气味存在于所有的样品中。然而，人们发现对于pH为7或以上的样品说，在50℃下一周的存储时间内该硫磺气味消失。相反地，对于pH为5或6的样品而言，该气味不会显著地消失。这表示在pH为6或以下时硫代硫酸根阴离子具有持续不稳定性。稳定性在pH为大于6和小于10，特别是pH为7至9且最好是pH为7至8时改善。
所有参考文献，包括公开、专利申请和专利均在本文中进行引用并通过引用并入本文，其程度与每个参考文献均被单独且具体地指出是通过引用并入的且在本文中是整体进行阐述的程度相同。
在描述本发明的上下文中(特别是在下列权利要求的上下文中)使用术语“一种”、“一个”、“该”和类似的指称要被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明外或通过上下文发现明显矛盾外。术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”要被解释为开放式术语(即，表示“包括但不限于”)，除非另有说明外。本文对数值范围的引用仅旨在充当单独地提及落在该范围内的每个单独数值的速记方法，除非在本文另外指出以外，且每个单独的数值均好像其在本文被单独引用一样被并入该说明书中。本文所述的所有方法可按任何合适的顺序进行，除非本文另有说明外或通过上下文发现明显矛盾外。使用本文所提供的任何和所有的示例或示例性语言(例如，“如”)仅旨在更好地阐明本发明而不会对本发明的范围构成限制，除非另外要求保护外。说明书中的任何语言不应被解释为指示实践本发明所必需的任何非要求保护的元素。
本文描述了本发明的优选实施方式，其包括了发明人已知的实施本发明的最佳模式。对于本领域的普通技术人员来说，在阅读上述描述后，那些优选实施方式的变型将变得显而易见。发明人期望本领域的技术人员适当地采用这些变型且发明人希望本发明能按不同于本文所述的具体方式予以实施。因此，本发明包括如适用法律所允许的在所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。虽然某些实施方式详细地说明了作为本发明的进一步的实施方式的某些可选特性，本说明书旨在包括且具体地公开这些特性的所有组合，除非以其他方式具体指出或在物理上是不可能的之外。

Claims (15)

1.包含用于封闭制品的不透气的包装的包装件，所述制品包含经润湿的亲水性涂层，所述经润湿的亲水性涂层包括亲水性涂层、硫代硫酸根阴离子、水和用于将pH保持在7至9的缓冲液。
2.根据权利要求1所述的包装件，其中基于所述经润湿的亲水性涂层的总重量，水以至少50重量％的量存在。
3.根据权利要求1或2所述的包装件，其中基于所述经润湿的亲水性涂层的总重量，所述硫代硫酸根阴离子以0.05至3重量％的量存在。
4.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述经润湿的亲水性涂层的pH为7至9。
5.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述缓冲液包括具有5至10的pKb的水溶性碱。
6.根据权利要求1或2所述的包装件，其中缓冲液的容量在至少一个为7至8的起始pH处为5mmol或更高。
7.根据权利要求1或2所述的包装件，其中缓冲液的容量在至少一个为7至8的起始pH处为5mmol至300mmol。
8.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述经润湿的亲水性涂层还包括基于经润湿的亲水性涂层的总重量的1重量％至20重量％的选自由甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、二丙酮醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、丙二醇和二丙二醇所组成的组的组分。
9.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述经润湿的亲水性涂层还包括进一步的自由基清除剂。
10.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述经润湿的亲水性涂层还包括防腐剂。
11.根据权利要求1或2所述的包装件，其中硫代硫酸根阴离子是以硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸铁、硫代硫酸锌、硫代硫酸锡、硫代硫酸银或其水合物而存在的。
12.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述亲水性涂层是通过对亲水性涂层组合物进行固化而形成的，基于所述亲水性涂层组合物的总干重，所述亲水性涂层组合物包括至少70重量％的亲水性聚合物。
13.根据权利要求1或2所述的包装件，其中所述包装件已用伽玛射线辐射或电子束以大于25kGy的剂量进行灭菌。
14.一种减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化的方法，其包括将硫代硫酸根阴离子和用于将pH保持在7至9的缓冲液结合在所述经润湿的亲水性涂层中的步骤，其中所述结合硫代硫酸根阴离子的步骤是通过将选自由硫代硫酸钠、硫代硫酸铵、硫代硫酸钡、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁、硫代硫酸钾或其水合物所组成的组的化合物结合至所述经润湿的亲水性涂层中而进行的。
15.根据权利要求14所述的方法，其还包括，除了由存在于所述经润湿的亲水性涂层中的氧清除剂所提供的任何氧气减少外，减少在与所述经润湿的亲水性涂层相接触的大气中的氧气的量的步骤。
CN201480063140.1A 2013-11-20 2014-11-20 减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化 Active CN105744964B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13193707.0 2013-11-20
EP13193715 2013-11-20
EP13193715.3 2013-11-20
EP13193707 2013-11-20
PCT/EP2014/075193 WO2015075141A1 (en) 2013-11-20 2014-11-20 Reducing the deterioraton of wetted hydrophilic coatings subjected to sterilization by radiation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105744964A CN105744964A (zh) 2016-07-06
CN105744964B true CN105744964B (zh) 2019-03-08

Family

ID=53179004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480063140.1A Active CN105744964B (zh) 2013-11-20 2014-11-20 减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9610384B2 (zh)
EP (2) EP3071249B1 (zh)
CN (1) CN105744964B (zh)
DK (1) DK3071250T3 (zh)
MY (1) MY181205A (zh)
WO (2) WO2015075142A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3012301B1 (en) 2012-01-18 2023-08-16 SurModics, Inc. Lubricious medical device coating with low particulates
EP3071249B1 (en) * 2013-11-20 2018-08-29 DSM IP Assets B.V. Reducing the deterioraton of wetted hydrophilic coatings comprising water subjected to sterilization by radiation
US10124088B2 (en) 2014-09-29 2018-11-13 Surmodics, Inc. Lubricious medical device elements
US11174447B2 (en) 2015-12-29 2021-11-16 Surmodics, Inc. Lubricious coatings with surface salt groups
US10342898B2 (en) * 2015-12-29 2019-07-09 Surmodics, Inc. Lubricious coatings with surface salt groups
EP3248620B8 (en) * 2016-05-25 2022-09-14 Teleflex Life Sciences Pte. Ltd. Method of making a ready-to-use catheter assembly and a ready-to-use catheter assembly
AU2018209951B2 (en) 2017-01-20 2022-01-27 Hollister Incorporated Method for sterilizing a substrate having a hydrophilic coating and sterilized substrates
WO2019051412A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Hollister Incorporated HYDROPHILIC MEDICAL DEVICE WITH REMOVABLE BARRIER LAYER / MOISTURE REGULATION
DK3793626T3 (da) 2018-05-17 2023-03-13 Hollister Inc Fremgangsmåder til fremstilling af hydrofile kateterenheder med muffe
CN111790048A (zh) * 2020-08-14 2020-10-20 中国人民解放军总医院第五医学中心 一种尿道扩张导管以及包括所述尿道扩张导管的医疗器械
US20230390464A1 (en) * 2020-11-13 2023-12-07 Hollister Incorporated Catheter Assemblies with Interfacial pH Controller

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110212152A1 (en) * 2001-02-28 2011-09-01 Ditizio Valerio Modified anti-microbial surfaces, devices and methods
US8133501B2 (en) 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
US20040126708A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-01 3M Innovative Properties Company Method for modifying the surface of a polymeric substrate
EP1795254B1 (en) * 2004-08-10 2014-05-21 Nipro Corporation Process for production of a polysulfone type selectively permeable hollow fiber membrane module
US8394446B2 (en) * 2005-07-25 2013-03-12 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of providing antioxidants to implantable medical devices
EP2035045A1 (en) * 2006-06-01 2009-03-18 DSMIP Assets B.V. Sterilisation of a medical device by irradiation
JP5189164B2 (ja) * 2008-05-16 2013-04-24 テルモ株式会社 親水性ポリマーコート医療機器の放射線滅菌方法
AU2009267626A1 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Coloplast A/S Buffered swelling media for radiation sterilized hydrophilic coatings
RU2012129844A (ru) 2009-12-21 2014-01-27 Колопласт А/С Смачивающие среды с низкомолекулярным многоатомным спиртом и буфером
WO2012017415A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Lifebond Ltd. Dry composition wound dressings and adhesives
EP3071249B1 (en) * 2013-11-20 2018-08-29 DSM IP Assets B.V. Reducing the deterioraton of wetted hydrophilic coatings comprising water subjected to sterilization by radiation

Also Published As

Publication number Publication date
US20160287757A1 (en) 2016-10-06
EP3071249A1 (en) 2016-09-28
EP3071250B1 (en) 2019-06-05
US20160288940A1 (en) 2016-10-06
EP3071249B1 (en) 2018-08-29
WO2015075142A1 (en) 2015-05-28
CN105744964A (zh) 2016-07-06
WO2015075141A1 (en) 2015-05-28
EP3071250A1 (en) 2016-09-28
US9610384B2 (en) 2017-04-04
MY181205A (en) 2020-12-21
DK3071250T3 (da) 2019-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105744964B (zh) 减少经受辐射灭菌的经润湿的亲水性涂层的劣化
Yao et al. Hydrogel paint
Kiaei et al. Tight binding of albumin to glow discharge treated polymers
Kurek et al. Effect of relative humidity on carvacrol release and permeation properties of chitosan based films and coatings
AU2018225486B2 (en) Radiation activated gels that release fluids and assemblies containing the same
CN101455861B (zh) 在医用导管高分子材料表面制备润滑性涂层的方法
JP2007527317A (ja) 易滑性表面を有する改良された物品およびその製造方法
CN108430528B (zh) 亲水性医疗装置
JP5945071B2 (ja) 医療容器用潤滑性コーティング
JP2005538812A5 (zh)
EP3570900B1 (en) Method for sterilizing a substrate having a hydrophilic coating and sterilized substrates
EP2035045A1 (en) Sterilisation of a medical device by irradiation
AU2017203305A1 (en) Method of making a ready-to-use catheter assembly and a ready-to-use catheter assembly
EP2198897B2 (en) Method for producing a medical device with a cross-linked hydrophilic coating
Pâslaru et al. Stability of a chitosan layer deposited onto a polyethylene surface
CA3050010A1 (en) Methods of sterilizing a hydrophilically coated medical device
EP3480283A1 (en) Slipperiness-imparting agent and slipperiness-imparting method
Chimeli et al. Effects of solvent evaporation on water sorption/solubility and nanoleakage of adhesive systems
JP2004305840A (ja) 中空糸膜の保存方法
Wang et al. Interpenetrating polymer network hydrogels based on silicone and poly (2‐methacryloyloxyethyl phosphorylcholine)
WO2010064917A3 (en) Coating for lily bulbs
Mecwan et al. Plasma polymerized HMDSO coatings for syringes to minimize protein adsorption
US11779930B2 (en) Container for storing a bodily fluid
Kazmierska et al. Polyvinylpyrrolidone-polyurethane interpolymer hydrogel coating as a local drug delivery system
JP4678584B2 (ja) 酸素吸収性組成物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant