CN105744939A - 用于治疗或预防流行性感冒感染的含有2-岩藻糖基化低聚糖的婴儿配方食品 - Google Patents
用于治疗或预防流行性感冒感染的含有2-岩藻糖基化低聚糖的婴儿配方食品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗和预防流行性感冒感染的组合物，所述组合物含有2?岩藻糖基化低聚糖，例如2’?岩藻糖基乳糖(2’FL)。所述组合物还可包含低聚果糖(FOS)。此外，所述组合物可用于提高个体对流行性感冒病毒的抵抗力、减少肺部流行性感冒、减轻流行性感冒引起的厌食症、减少流行性感冒引起的肺粘蛋白分泌以及减轻流行性感冒引起的IgG反应。所述组合物可用于婴儿或幼儿。
Description
背景技术
本发明整体涉及用于治疗或预防流行性感冒感染的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及包含2-岩藻糖基化低聚糖例如2’-岩藻糖基乳糖(2’FL)的组合物，以及包括施用此类组合物的方法。
流行性感冒感染(也称为流感)是由病毒引起的传染性呼吸道疾病。流行性感冒通常为急性、自限性呼吸道感染，其表现为突发的高烧，随后出现上呼吸道和气管炎症，并伴有持续7-10天的鼻炎、咳嗽、头痛、乏力、不适及其他体征和症状。
病毒在上呼吸道和下呼吸道中均会复制增殖。对健康志愿者进行的感染实验中，甲型流感病毒的复制在接种到鼻咽后大约48小时达到峰值，然后下降，通常六天后只有极少量病毒排出或者无病毒排出。与其他呼吸道病毒一样，流行性感冒病毒在婴儿、老年人和免疫缺陷者体内能够引起更严重的感染。在那些免疫系统受损或未发育完全的个体(例如婴幼儿)体内，流行性感冒相关疾病往往会引发严重的病毒性肺炎或者并发细菌重复感染，导致肺炎和败血症。
季节性流行性感冒偶尔还会引起神经系统并发症。在美国，即使在该疾病不流行的年份里，每年仍有超过40,000人死于流行性感冒感染。
预防流行性感冒感染或减轻其症状的对策是有限的。最广为人知的例子是接种疫苗。然而，接种疫苗带来的保护效果从中度到高度不等。尤其对于免疫反应性受损的老年人来说，接种疫苗带来的保护效果并非最佳。有多种因素会引起这种功效的明显变化，包括疫苗免疫原性以及流感季节前所选的疫苗株与流行病毒株之间的匹配程度。除了接种疫苗，对抗流行性感冒感染的一种可选策略是通过营养组分提高抵抗力。应优选地在不产生能破坏宿主组织的过度炎症反应的情况下实现这种策略。
此外，虽然建议所有婴儿均采用母乳喂养，但是出于医学原因或者母亲选择不采用母乳喂养，导致在一些情况下，母乳喂养不足或不成功。人们已针对这些情况开发出了营养组合物，例如婴儿配方食品。因此，需要一种用于治疗或预防流行性感冒感染的、可便利安全地施用的营养组合物，例如婴儿配方食品。
同时由于婴儿或幼儿特别娇弱，因此还需要以特别适于年幼个体(例如婴儿或幼儿)的不涉及传统药物干预的方式实现此类健康益处。需要以不引起副作用的方式并且/或者以易于实现并被父母或健康护理人员广泛接受的方式实现此类健康益处。需要以保持成本合理且大多数人能够负担得起的方式来实现此类益处。
发明内容
本发明人惊奇而意外地发现，施用2’-岩藻糖基乳糖提高了对流行性感冒的抵抗力。2’-岩藻糖基乳糖减少了肺部流行性感冒以及由流行性感冒引起的厌食症、IgG反应，并减少了肺粘蛋白分泌。因此，本发明提供了用于治疗或预防流行性感冒感染的组合物，该组合物包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)，还提供了用于治疗或预防流行性感冒感染的方法，该方法包括施用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，该组合物用于提高个体尤其是婴幼儿对流行性感冒病毒的抵抗力。此外，本发明涉及使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)制备组合物，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以提高对流行性感冒病毒的抵抗力。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，该组合物用于减少个体尤其是婴幼儿肺部的流行性感冒。此外，本发明涉及使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)制备组合物，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以减少个体尤其是婴幼儿肺部的流行性感冒。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，以减轻个体尤其是婴幼儿中由流行性感冒引起的厌食症。此外，本发明涉及使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)制备组合物，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以减轻由流行性感冒引起的厌食症。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，以减少个体尤其是婴幼儿体内的肺粘蛋白分泌。此外，本发明涉及使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)制备组合物，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以减少肺粘蛋白分泌。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，以减轻个体尤其是婴幼儿体内由流行性感冒引起的IgG反应。此外，本发明涉及使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)制备组合物，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以减轻由流行性感冒引起的IgG反应。
应当指出的是，可以单独地或优选地，在治疗或预防流行性感冒感染之外，获得上述所有这些不同用途(或方法)。
本发明还提供了包含2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)的组合物，该组合物用于治疗或预防个体尤其是婴幼儿的流行性感冒感染。此外，本发明提供了2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)在组合物的制备过程中的用途，该组合物将被施用于个体尤其是婴幼儿以治疗或预防流行性感冒感染。
在一般实施方案中，本发明提供了一种治疗流行性感冒感染的方法。该方法包括给患有流行性感冒感染的个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在一个实施方案中，该营养组合物包含至少0.1g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g的组合物。
在一个实施方案中，该营养组合物包含占该组合物的0.3重量％至10重量％的益生元。在一个相关实施方案中，益生元包含低聚果糖(FOS)。
在一个实施方案中，个体为婴儿或幼儿。
在一个实施方案中，该营养组合物为合成营养组合物，意指通过化学和/或生物手段获得的混合物，其化学性质可等同于哺乳动物乳汁中天然存在的混合物(即，该合成组合物不是母乳)。
在一个实施方案中，该营养组合物选自婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物和强化剂。
在一个实施方案中，流行性感冒感染由病毒引起，该病毒选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鲑传贫病毒属、托高土病毒属以及它们的组合。
在另一个实施方案中，提供了一种预防流行性感冒感染的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，该营养组合物包含低聚果糖(FOS)。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种提高个体对流行性感冒感染的抵抗力的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种减少个体肺部流行性感冒的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种减轻个体中由流行性感冒引起的厌食症的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种减少个体体内由流行性感冒引起的肺粘蛋白分泌的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种减轻个体体内由流行性感冒引起的IgG反应的方法。该方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或预防流行性感冒感染的营养组合物。所述营养组合物包含至少0.1g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g的组合物。在一个相关实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
本发明的一个优点是使用2-岩藻糖基化低聚糖例如2’-岩藻糖基乳糖(2’FL)治疗流行性感冒感染。
本发明的另一个优点是使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’FL)预防流行性感冒感染。
本发明的另一个优点是结合使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’FL)和低聚果糖(FOS)来治疗或预防流行性感冒感染。
本发明的另一个优点是治疗或预防婴儿或幼儿的流行性感冒感染。
本发明的另一个优点是使用营养组合物治疗或预防流行性感冒感染。
本发明的另一个优点是提供了一种不依赖抗生素的治疗或预防流行性感冒感染的方法。
本发明的另一个优点是在不产生过度炎症反应的情况下治疗或预防流行性感冒感染。
本文还描述了另外的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了2’-岩藻糖基乳糖(2’FL)的化学结构。
图2的表格包括对非限制性实施例所述的实验研究中采用的实验组和对照组的描述。
图3的表格确定了实验研究中所用的实验膳食的组合物。
图4的表格包含对实验研究中所测参数的统计分析。
图5是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠食物摄入量的影响的折线图，其中在第0天时，用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种。所示结果为平均值。
图6是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠食物摄入量的影响的柱状图，其中在第0天时，用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。测量整个流行性感冒感染期间(10天)食物摄入量的减少量作为Δ食物摄入量，此减少量相对于基线(第0天)处的食物摄入量进行过校正。从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图7是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠体重影响的折线图，其中在第0天时，用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。
图8是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠脾重影响的柱状图，其中在第0天时，用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。对于每一天，从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图9是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠肺重影响的柱状图，其中在第0天时，用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。对于每一天，从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图10(10A和10B)是低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖在第3天和第10天对流行性感冒引起的粘蛋白反应的影响的示图。其中在第0天用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感病毒(H3N2)对大鼠进行鼻腔接种。肺粘蛋白以nmol低聚糖当量/肺表示。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。在底部图板中，从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图11是用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种3天后，低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠肺部流感病毒颗粒数(log PFU/g肺)影响的柱状图。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图12是用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种3天后，低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠肺部流感病毒颗粒数(log PFU/肺)影响的柱状图。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图13(13A和13B)是用2×104个空斑形成单位(PFU)的大鼠适应甲型流感(H3N2)病毒对大鼠进行鼻腔接种10天后，低聚果糖(FOS)、乳铁蛋白和2’-岩藻糖基乳糖对大鼠血清IgG影响的示图。所示结果为平均值±均值标准误差(SEM)。在底部图板中，从左到右的条柱依次表示对照、FOS、乳铁蛋白和2’FL。
图14是粘蛋白O-聚糖的主要核心类型的示意图。
具体实施方式
本专利申请中提供的不同详细说明和实施方案适用于所有主题，即不管措辞有时为“用于…的组合物”或者在措辞为“…的方法”的其他一些时候均适用。例如，提到“本发明的方法”时，段落中所述的不同详细说明和实施方案同样适用于以“用于…的营养组合物”的形式描绘的部分，反之亦然。
本文中表示的所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的pH。如在本发明和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。如本文所用，“约”应理解为指代数值范围中的数字。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。本文所公开的食物组合物可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，“包括”包含“基本上由…组成”和“由…组成”。
如本文所用，“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童，也称为幼童。
“动物”包括但不限于哺乳动物，该哺乳动物包括但不限于啮齿动物、水生哺乳动物、家畜(例如，狗和猫)、农畜(例如，羊、猪、牛和马)以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本发明并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指患有可受益于治疗的医疗病症或具有所述医疗病症风险的任何动物、哺乳动物或人。
如本文所用，“营养组合物”应被理解为包含任何数量的任选的附加成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种酸化剂、附加增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加所述任选成分。营养组合物通常经肠施用、口服、胃肠道外施用或静脉内注射施用，并且通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。举例来说，它可以是婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。营养组合物可呈固体形式(如，可后续冲调以食用的粉末)，也可呈液体形式。
表述“婴儿配方食品”是指旨在为出生后四至六个月内的婴儿的特定营养用途而提供的食物组合物，该食物组合物通过其本身满足这类人的营养需求(Article 1.2 of the European Commission Directive 91/321/EEC ofMay 14,1991 on infant formulae and follow-on formulae(1991年5月14日的欧盟委员会关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的指令91/321/EEC第1.2条))。
表述“一段婴儿配方食品”是指旨在为出生后四个月内的婴儿的特定营养用途而提供的食品。
表述“较大婴儿配方食品”是指旨在为年龄超过四个月的婴儿或为幼儿的特定营养用途而提供的食品，该食品在这类人日益多样的膳食中构成主要液体部分。
表述“婴孩食物”是指旨在为出生一年内的婴儿或幼儿的特定营养用途而提供的食品。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在为出生一年内的婴儿或幼儿的特定营养用途而提供的食品。
表述“强化剂”是指适于与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。
“益生菌”意指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.et al.“Probiotics:how should they be defined.”Trends Food Sci.Technol.1999:10107-10(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人，“应如何定义益生菌”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。
术语“低聚糖”是指聚合度(DP)在2至20(包括端值)范围内的碳水化合物，但不包括乳糖。
如本文所用，“治疗有效的量”是预防个体缺陷、治疗其疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。
“预防”包括降低流行性感冒感染的风险和/或严重程度。如本文所用，术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或疾病的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或疾病的症状并/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”还指维持和/或提升未罹患疾病但可能易于发展不健康病症(例如氮失衡或肌肉损失)的个体的健康状况。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。
“2-岩藻糖基化低聚糖”和“包含2’岩藻糖基表位的岩藻糖基化低聚糖”可互换使用。这些术语涵盖由于包含2’岩藻糖基表位而具有一定的形式同源性、从而可预期一定的功能同源性的岩藻糖基化低聚糖。2-岩藻糖基化低聚糖可例如选自2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳-N-岩藻五糖、乳-N-岩藻六糖、乳-N-二岩藻六糖、岩藻糖乳基-N-六糖、岩藻糖乳基-N-新己糖、二岩藻糖乳基-N-六糖、二岩藻-乳-N-新己糖、二岩藻糖乳基-N-新己糖、岩藻糖基-对-乳-N-六糖以及它们的组合。在一些具体实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖，也缩写为2-FL、2FL、2’FL或2’-FL。
不希望受理论束缚，本发明人相信2-岩藻糖基化低聚糖补充剂能够通过以下机制中的至少一者治疗或预防流行性感冒感染：改变粘蛋白组成从而增强流感病毒与粘蛋白的结合、改变微生物群落组成从而调节免疫防御功能、减少流行性感冒感染后细菌在肺部的过度生长，以及/或者调节细胞因子谱从而增强对流行性感冒的免疫反应。此外，2-岩藻糖基化低聚糖还可保护机体免受细菌性病原体的侵害。
本发明提供的营养组合物包含2-岩藻糖基化低聚糖。可通过层析或过滤技术从天然来源例如动物乳汁中分离2-岩藻糖基化低聚糖。作为另外一种选择，可通过使用了特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶的生物技术，即使用酶法发酵技术(重组酶或天然酶)或者用微生物发酵技术来制备2-岩藻糖基化低聚糖。在使用微生物发酵技术的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可由受体底物引发形成岩藻糖基化低聚糖，起始聚合度(DP)为从1起的任何聚合度。或者，可从乳糖和游离岩藻糖开始通过化学合成来生成岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可得自例如日本的协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo)。
在一个实施方案中，通过给有需要的个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物来治疗或预防流行性感冒感染。例如，可将包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物施用给患有流行性感冒感染的个体以治疗流行性感冒感染。流行性感冒感染可以是甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鲑传贫病毒属、托高土病毒属以及它们的组合。营养组合物可包含治疗有效的量的2-岩藻糖基化低聚糖，以治疗或预防流行性感冒感染。在一个优选的实施方案中，2-岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖。
营养组合物优选地为婴儿配方食品并优选地被施用于婴儿。在一个实施方案中，营养组合物包含以干重计至少0.1g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g的组合物，优选地包含0.1g至3g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g的组合物，并且更优选地包含1g至3g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g的组合物。2-岩藻糖基化低聚糖的日剂量通常为0.1g至4g。
营养组合物可还包含益生菌。最常用的益生菌微生物主要是以下属的细菌和酵母：乳酸杆菌属(Lactobacillus)物种、链球菌属(Streptococcus)物种、肠球菌属(Enterococcus)物种、双歧杆菌属(Bifidobacterium)物种和酵母属(Saccharomyces)物种。在一些实施方案中，营养组合物可还包含选自益生菌菌株的益生菌；益生菌优选地为乳酸杆菌和/或双岐杆菌。在一个实施方案中，益生菌为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)或乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)中的至少一者。合适的益生菌菌株包括可以商标名LGG得自芬兰维利奥公司(Valio Oy)的鼠李糖乳杆菌ATCC 53103、由新西兰布利斯技术有限公司(BLIS Technologies Limited)以品名KI2出售的鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、由丹麦科汉森公司(ChristianHansen company)以商标名Bb 12特别出售的乳双歧杆菌CNCM 1-3446、由日本森永奶粉产业有限公司(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.)以商标名BB536出售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、由丹尼斯克公司(Danisco)以商标名Bb-03出售的短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、由森永公司(Morinaga)以商标名M-16V出售的短双歧杆菌、由宝洁公司(Procter&Gamble Co.)以商标名Bifantis出售的婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)，以及由拉曼集团罗塞尔研究院(Lallemand,Institut Rosell)以商标名R0070出售的短双歧杆菌。
营养组合物可含有蛋白质源。如果组合物为婴儿配方食品，则蛋白质源能够以不大于3.7或2.0g/100kcal、优选地以1.8至2.0g/100kcal的量存在于该组合物中。如果满足了对必需氨基酸的最低需求量并确保了令人满意的生长状况，则认为蛋白质的种类并不是关键。然而，在一个实施方案中，超过50重量％或超过60重量％的蛋白质源为乳清(从而确保氨基酸谱达到最佳平衡)。因此，可使用基于乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白质源，还可使用基于大豆的蛋白质源。就乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并可包括以任何所需比例混合的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
蛋白质源可基于经改性的甜乳清。甜乳清是较易获得的奶酪制作过程的副产品，常用于制造基于牛乳的婴幼儿配方食品。然而，甜乳清中含有一种名为酪蛋白糖巨肽(CGMP)的组分，该组分不期望地富含苏氨酸，而色氨酸含量很少。将CGMP从甜乳清中去除可使得蛋白质中苏氨酸的含量更接近于人乳中苏氨酸的含量。然后可在这种经改性的甜乳清中补充那些有关的含量低的氨基酸(主要是组氨酸和色氨酸)。使用经改性的甜乳清作为蛋白质源中的主要蛋白使得人们能够以1.8g/100kcal至2.0g/100kcal的蛋白质含量来提供所有必需氨基酸。在动物和人类的研究中已证明，这种蛋白质源具有相当于标准乳清适应蛋白质源的蛋白质效率比、氮消化率、生物学价值和蛋白质净利用率，并且每100kcal的蛋白质含量高得多，即便蛋白质含量降低也能获得令人满意的生长结果。如果将经改性的甜乳清用作蛋白质源，那么可用占该蛋白质源0.1重量％至1.5重量％的游离组氨酸对其进行补充。
所述蛋白质可为完整蛋白、水解蛋白，或为完整蛋白和水解蛋白的混合物。例如对于被认为存在发生牛乳过敏风险的婴儿或儿童而言，可使用部分水解的蛋白质(水解程度在2％至20％之间)。如果需要经水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶促水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，那么该蛋白质在水解过程中会经受少得多的赖氨酸阻断。这使得赖氨酸阻断的程度能够从总赖氨酸的约15重量％降低至不到赖氨酸的约10重量％，例如赖氨酸的约7重量％，这大大提高了蛋白质源的营养质量。
营养组合物可含有碳水化合物源。可使用通常存在于婴幼儿营养组合物如婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉及它们的混合物，但优选的碳水化合物源是乳糖。如果该组合物为婴儿配方食品，那么碳水化合物源优选地占该组合物总能量的35％至65％。
营养组合物可含有脂类源。优选的脂肪源包括棕榈油精、高油酸葵花油和高油酸红花油。可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，也可添加少量富含预制花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如鱼油或微生物油。如果该组合物为婴儿配方食品，那么总脂肪含量优选地占该组合物总能量的30％至55％。在该组合物中，优选的是，脂肪源(包括LC-PUFA例如ARA和/或DHA)的n-6与n-3脂肪酸比例为约1:2至约10:1，优选地为约3:1至约8:1。
营养组合物可含有据悉为日常饮食所必不可少并且在营养上大量需求的维生素和矿物质。某些维生素和矿物质的最小需要量已被确定。任选地存在于营养组合物中的矿物质、维生素和其他营养物质的非限制性实例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式加入。特定矿物质和其他维生素的存在与否及其含量将根据要施用该组合物的预期人群而变化。
营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，例如大豆卵磷脂、柠檬酸单和双甘油酯等。此外，营养组合物可任选地含有可具有有益效果的其他物质，例如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。然而，在一个实施方案中，营养组合物不含任何类胡萝卜素。
在一个实施方案中，除2-岩藻糖基化低聚糖外，营养组合物还包含益生元。益生元是一种食品物质，其选择性地促进有益细菌在肠道中的生长或者抑制病原性细菌在肠道中生长或粘附于肠道粘膜。它们不会在摄入它们的人的胃和/或肠上部中被失活或在胃肠道中被吸收，但是它们会被胃肠微生物群和/或被益生菌发酵。益生元(例如)由以下文献定义：GlennGibson et al.，“Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota:Introducing the Concept of Prebiotics，”J.Nutr.,125:1401-1412(1995)(Glenn Gibson等人，“人结肠微生物饮食调节：介绍益生元的概念”，《营养学杂志》1995年，第125卷，第1401-1412页)。
益生元的非限制性实例包括阿拉伯树胶、α-葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β-葡聚糖、葡聚糖、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、岩藻糖基乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、葡萄糖低聚糖、瓜耳胶、菊粉、低聚异麦芽糖、乳糖新四糖、乳蔗糖、乳酮糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜耳胶、果胶低聚糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液低聚糖、唾液乳糖、大豆低聚糖、糖醇、低聚木糖，或它们的水解产物，或它们的组合。乳寡糖可以是牛乳寡糖(BMO)和/或人乳寡糖(HMO)。
在一个实施方案中，营养组合物包含占该组合物的0.3重量％至10重量％的益生元。在一个实施方案中，益生元包含FOS。FOS可有益于免疫功能。由于当FOS剂量超过15克/天时，过量的双歧杆菌群会产生气体或引起肠痉挛，因此要使FOS发挥最佳效果，日摄入量应在每天5克至10克的范围内。
可使用益生元的组合，例如：90％的GOS与10％的短链FOS的组合(如以商标P95出售的产品)，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(如以商标HP、ST或HSI出售的产品)。可用的益生元的一个例子是低聚半乳糖、N-乙酰化寡糖和唾液酸化寡糖的混合物，其中N-乙酰化寡糖占该低聚糖混合物的0.5％至4.0％，低聚半乳糖占该低聚糖混合物的92.0％至98.5％，而唾液酸化寡糖占该低聚糖混合物的1.0％至4.0％。在一个实施方案中，营养组合物包含以干物质计2.5重量％至15.0重量％的这种益生元混合物，该组合物包含至少0.02重量％的N-乙酰化寡糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.04重量％的唾液酸化寡糖。
合适的N-乙酰化寡糖包括GalNAcα1,3Galβ1,4Glc和Galβ1,6GalNAcα1,3Galβ1,4Glc。可通过氨基葡萄糖苷酶和/或半乳糖胺酶作用于N-乙酰葡萄糖和/或N-乙酰半乳糖而制备N-乙酰化寡糖。同样地，N-乙酰基-半乳糖基转移酶和/或N-乙酰基-半乳糖基转移酶也可用于此目的。还可通过发酵技术使用相应的酶(重组酶或天然酶)并且/或者通过微生物发酵而生成N-乙酰化寡糖。在采用微生物发酵的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可由受体底物引发形成N-乙酰化寡糖，起始聚合度(DP)为从1起的任何聚合度。另一种选择是将游离的已酮糖或与低聚糖(如，乳酮糖)结合的已酮糖(如，果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含低聚糖的N-乙酰己糖胺，如Wrodnigg,T.M,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828(1999)(Wrodnigg,T.M等人，《应用化学》，1999年，第38卷，第827-828页)中所述。
合适的低聚半乳糖包括Galβ1,6Gal、Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,3Glc、Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc和Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc。合成的低聚半乳糖例如Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc及Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc以及它们的混合物可以商标名和商购获得。低聚糖的其他供应商为Dextra实验室(DextraLaboratories)、西格玛奥德里奇化学有限公司(Sigma-Aldrich ChemieGmbH)和协和发酵工业有限公司(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。作为另外一种选择，可使用特定的糖基转移酶(例如半乳糖基转移酶)来生成中性寡糖。
合适的唾液酸化寡糖包括NeuAcα2,3Galβ1,4Glc和NeuAcα2,6Galβ1,4Glc。可通过层析或过滤技术从天然来源例如动物乳汁中分离唾液酸化寡糖。作为另外一种选择，可通过使用特定唾液酸转移酶的生物技术，即使用酶法发酵技术(重组酶或天然酶)或者用微生物发酵技术来制备唾液酸化寡糖。在使用微生物发酵技术的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可由受体底物引发形成唾液酸化寡糖，起始聚合度(DP)为从1起的任何聚合度。
该营养组合物可以任何合适的方式制备。例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例混合在一起来制备该营养组合物。如果使用乳化剂，则可在此时将其包含在混合物中。此时可加入维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候加入。可在混合之前，先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解在脂肪源内。然后可加入水混合形成液体混合物，优选地是经过反渗透处理的水。水温以约50℃至约80℃为宜，以有助于使成分分散。可使用市售液化器形成液体混合物。在此阶段可添加2-岩藻糖基化低聚糖和任何FOS。然后(例如)分两个阶段使液体混合物均质化。
随后可例如通过将液体混合物迅速加热到约80℃至约150℃并保持约5秒至约5分钟，来对液体混合物进行热处理以降低细菌量。这可通过蒸汽喷射、高压釜或通过热交换器(例如板式换热器)来进行。
然后，可例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。接着可使液体混合物再次均质化；例如分两个阶段进行，第一阶段在约7MPa至约40MPa下进行，第二阶段在约2MPa至约14MPa下进行。然后可进一步冷却均质的混合物，以加入任何热敏感组分；例如维生素和矿物质。此刻便于调节均质混合物的pH和固形物含量。
若营养组合物为粉末例如婴儿配方食品，则随后将均质的混合物转移至合适的干燥装置(例如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转化成粉末。该粉末应具有小于约5重量％的含水量。在此阶段可通过干混来添加2-岩藻糖基化低聚糖。
在另一个实施方案中，组合物可为补充剂，该补充剂包含的2-岩藻糖基化低聚糖的量足以在个体中达到所需效果。这种施用形式更适合年龄较大的儿童和成年人。补充剂可呈例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可含有保护性亲水胶体(例如胶类、蛋白质类、改性淀粉类)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂以及凝胶形成剂。补充剂还可含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
可将补充剂分别添加到消费者(为人类或动物)可接受的产品中，例如可摄入的载体或承载物。此类载体或承载物的例子为药物或食物或宠物食物组合物。此类组合物的非限制性实例为牛奶、酸奶、凝乳、奶酪、发酵乳、乳基发酵产品、基于发酵谷物的产品、乳基粉、人乳、早产儿配方奶粉、婴儿配方食品、口服补充剂和管饲物。
此外，根据政府机构(例如USRDA)的推荐，补充剂可含有适用于口服或经肠施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和其他微量营养素。
本发明还涉及以下项目：
1.一种治疗流行性感冒感染的方法，所述方法包括给患有流行性感冒感染的个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
2.根据项目1所述的方法，其中所述营养组合物包含至少0.1g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g所述组合物。
3.根据项目1所述的方法，其中所述营养组合物包含占所述组合物的0.3重量％至10重量％的益生元。
4.根据项目3所述的方法，其中所述益生元包含低聚果糖(FOS)。
5.根据项目1所述的方法，其中所述个体为婴儿或幼儿。
6.根据项目1所述的方法，其中所述营养组合物选自婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物和强化剂。
7.根据项目1所述的方法，其中所述流行性感冒感染由病毒引起，所述病毒选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鲑传贫病毒属、托高土病毒属以及它们的组合。
8.一种预防流行性感冒感染的方法，所述方法包括给个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
9.根据项目8所述的方法，其中所述营养组合物包含低聚果糖(FOS)。
10.一种提高个体对流行性感冒病毒的抵抗力的方法，所述方法包括给所述个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
11.一种减少个体肺部流行性感冒的方法，所述方法包括给所述个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
12.一种减轻个体中由流行性感冒引起的厌食症的方法，所述方法包括给所述个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
13.一种减少个体体内由流行性感冒引起的肺粘蛋白分泌的方法，所述方法包括给所述个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
14.一种减轻个体体内由流行性感冒引起的IgG反应的方法，所述方法包括给所述个体施用包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
15.一种用于治疗或预防流行性感冒感染的营养组合物，所述营养组合物包含至少0.1g的2-岩藻糖基化低聚糖/100g所述组合物。
实施例
实施例1
下表1中提供了根据本发明的婴儿配方食品组合物的一个例子。该组合物仅以举例说明的方式提供。
实施例2
以下非限制性实施例示出了发展并支持使用2-岩藻糖基化低聚糖(例如2’-岩藻糖基乳糖)治疗或预防流行性感冒感染这一概念的科学数据。
研究背景
低聚糖是人乳的重要组分(仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分)。在初乳(20g/L至23g/L)以及成熟乳(12g/L至14g/L)中，人乳均具有高含量的低聚糖。牛乳的低聚糖含量比人乳的低聚糖含量低大约20倍(在初乳中为0.7g/L至1.2g/L)。在初乳和成熟乳中，乳-N-岩藻五糖I(LNFPI)是含量最丰富的低聚糖，其次是2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)(图1)、乳-N-二岩藻四糖、LNFP II、乳-N-二岩藻六糖II和3-岩藻糖基乳糖(3-FL)。在初乳和成熟乳中，这些低聚糖共占中性寡糖总重量的73％。人乳低聚糖对小肠消化酶的水解作用具有极强的抵抗力。人乳低聚糖在大肠中可主要充当可发酵底物。
乳铁蛋白是转铁蛋白家族的蛋白质。乳铁蛋白存在于乳汁、唾液、泪液、胆汁、血浆以及黏膜和生殖器分泌物中。乳铁蛋白大量存在于乳汁中，其中人乳的乳铁蛋白的浓度可从1g/l(成熟乳)至7g/l(初乳)不等。在此前的一项研究中，研究者用流行性感冒病毒感染小鼠鼻腔。相比起供以水的对照组小鼠，供以乳铁蛋白的小鼠在感染后第6天显示出的肺实变分值明显更低。同时，实验组小鼠在第6天的由气管肺泡灌洗回收的浸润白细胞数明显更低。
乳铁蛋白或2’-岩藻糖基乳糖可能可以对宿主防御机制起到促进作用。因此，该研究使用感染模型探究了这些膳食组分对于大鼠对流行性感冒感染的抵抗力的影响，在该感染模型中使用了大鼠适应甲型流感病毒作为传染源。
材料和方法
使用八周龄的雄性SPF Wistar大鼠。将大鼠分成八组，每组10只(图2)。将大鼠置于恒定室温(20℃-22℃)及相对湿度(50％-60％)下，并保持12h明/12h暗的周期。大鼠可自由取用去离子饮用水。每天向大鼠供应新鲜膳食。膳食含有低聚果糖(40g/kg)、乳铁蛋白(25g/kg)或2’-岩藻糖基乳糖(4g/kg)。所有实验膳食均含有30mmol磷酸钙/kg。膳食的具体组成在图3中示出。根据美国营养学会1993年的相关文献(Reeves PG,Nielsen FH,Fahey GC,Jr.AIN-93 purified diets for laboratory rodents:final report ofthe American Institute of Nutrition ad hoc writing committee on thereformulation of the AIN-76A rodent diet.J.Nutr.1993；123:1939-51(Reeves PG,Nielsen FH,Fahey GC,Jr.，“AIN-93实验室啮齿动物的纯化饮食：美国营养学会特设编写委员会关于重新定制AIN-76A啮齿动物饮食的最终报告”，《营养学杂志》1993年，第123卷，第1939-1951页))来确定维生素和矿物质混合物的组成。所有实验膳食中的总蛋白质(200g/kg)和脂肪(168g/kg)含量相似。
感染前每隔一天测量食物摄入量和体重，感染后则每天进行测量。测量整个流行性感冒感染期间(10天)食物摄入量的减少量作为Δ食物摄入量，此减少量相对于基线(第0天)处的食物摄入量进行过校正。
解剖动物，收集肺脏和脾脏。测定器官相对重量作为宿主反应的原始参数。在最后一次感染后的第3天测定肺组织中的病毒颗粒数。为此，在PBS中将肺组织均质化并离心，使碎片沉淀。使用补充剂分离病毒基因组RNA，随后用商用试剂盒生成cDNA。然后通过实时PCR对cDNA进行定量。使用已知参考样品的若干稀释液作为校准线以测定PFU。结果以空斑形成单位当量(PFU-eq)表示。
粘蛋白是含有唾液酸残基的杯状细胞衍生蛋白质，其聚集并抑制流行性感冒病毒血凝素活性的能力是公认的。此外，粘蛋白还有助于还原病毒感染引起的中性粒细胞的氧化反应。因此，粘蛋白是对抗病毒感染及后续病理后遗症的宿主源保护性反应的组分。
对肺脏匀浆中的粘蛋白进行定量。加热使糖苷酶失活，离心后，过滤并清洗上清液。使用渗余物测量低聚糖的减少量，该低聚糖是在高pH下从粘蛋白释放的。随后用2-氰基乙酰胺温育样品，并用荧光法测定终产物。使用N-乙酰氨基半乳糖的标准溶液计算从粘蛋白释放的低聚糖侧链的量。因此，肺粘蛋白示为μmol低聚糖当量14-15。
流行性感冒感染后的第10天，使用市售测试体系测定总血清IgG作为体液免疫应答的指标。
使用市售软件包(Statistica 9，美国俄克拉何马州塔尔萨市史丹索特公司(StatSoft Inc.))进行所有统计分析。所有膳食组均只与对照组比较(图4)。在数据呈正态分布(如Shapiro-Wilk检验所示)的情况下，使用单因素方差分析对均值之间的差异进行显著性检验，然后进行t检验(双侧)。当数据不呈正态分布时，使用Kruskall-Wallis方差分析对差异进行显著性分析，然后进行非参数Mann-Whitney U检验(双侧)。对食物摄入量和体重进行重复测量方差分析(ANOVA)。当p<0.05时，认为差异具有统计意义上的显著性。
结果
研究开始时，将大鼠根据重量进行分类。如此前流行性感冒实验中的那样，用流感病毒感染大鼠后，大鼠摄食量以大约10-15克/天的量减少(图5和6)。正如预期，5-6天后摄食量正常化，但大部分大鼠表现出摄食量再度减少的情况，因此第6-9天之间的摄食量有所下降。在此前所有流行性感冒实验中都观察到了这种摄食量再度减少的现象。2’-岩藻糖基乳糖组表现出由感染引起的厌食症减轻的情况(p<0.05)(图4)。感染后的头几天里，所有大鼠均生长迟缓，但此后又恢复正常(图7)。各治疗组之间在感染引起的消瘦方面没有显著性差异。
在流行性感冒感染后的第3天和第10天，同时测量脾重和肺重作为感染的粗略指标。各治疗组在第3天和第10天的脾重没有显著性差异(图8)。脾脏构成总体重的大约0.18％。同样地，流行性感冒感染后第3天和第10天，所有组的肺重(图9)相近。肺脏构成总体重的大约0.5％。没有得自未感染的脾脏和肺脏的相应参数。
以μmol低聚糖当量/肺测量肺粘蛋白。与感染后第3天相比，在感染后的第10天，由流行性感冒感染引起的粘蛋白分泌要多得多。第3天测量的粘蛋白浓度相当于未感染对照组的基线粘蛋白浓度(数据未示出)。在2’-岩藻糖基乳糖组中，流行性感冒引起的粘蛋白浓度增量较小(图10)。
流行性感冒感染三天后，解剖大鼠并通过实时PCR估算肺脏中的病毒颗粒(图11和图12)。感染3天后，2’-岩藻糖基乳糖降低了肺脏中的流感病毒浓度(p＝0.0355)和总效价(p＝0.019)(图4)。
流行性感冒在所有膳食组中均引起总血清IgG(非特异性)增加。第3天测量的IgG浓度相当于未感染对照组中的基线IgG浓度(数据未示出)。在FOS和2’-岩藻糖基乳糖组中，流行性感冒引起的IgG反应似乎较少(图13)。
讨论
在本研究中，2’-岩藻糖基乳糖提高了大鼠对流行性感冒感染的抵抗力。这表现为肺脏中病毒颗粒更少、感染引起的厌食症减轻以及肺粘蛋白分泌减少。乳铁蛋白未改善宿主对流行性感冒感染的防御能力。低聚果糖(FOS)减少了肺脏中的病毒颗粒数。
已知所有的人乳低聚糖(HMO)，正如2’岩藻糖基乳糖一样，对人类唾液淀粉酶、胃中的低pH、胰淀粉酶和绒毛膜酶均具有抵抗力。仅有不到5％的HMO在肠道中被消化。因此，HMO在哺乳期婴儿体内可起到益生元或者肠局部免疫系统影响因子的作用。HMO是双歧杆菌最重要的生长因子之一，常在其非还原末端处发生岩藻糖基化。此前，从两岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)中鉴定出了1,2-α-l-岩藻糖苷酶。然而，在本研究中，尚不清楚所用的低膳食浓度2’-岩藻糖基乳糖(0.4％)是否能够增加双歧杆菌数。
此前的研究证明，HMO不仅抑制常见病原体如大肠杆菌(E.coli)对上皮细胞的粘附，还会抑制其他细菌如霍乱弧菌(V.cholerae)和菲利斯河沙门氏菌(S.fyris)对上皮细胞的粘附。此外，岩藻糖基化的粘蛋白型糖蛋白能够与流感病毒结合。然而，在咽喉中，2’-岩藻糖基乳糖和流感病毒颗粒之间似乎不可能直接相互作用。
人类气道粘蛋白代表着范围广泛的多分散高分子量糖蛋白家族，它们是气道先天免疫的一部分。人类气道粘蛋白是经高度糖基化的(70重量％-80重量％)。粘蛋白有助于粘膜纤毛防御——保护气道对抗病原体和环境毒素的先天免疫防御系统。虽然粘蛋白中以ONIZO-糖基化(糖类附接到丝氨酸或苏氨酸的氧原子上)为主(图14)，但若干粘蛋白会含有一个或多个N-糖基化位点(糖类附接到天冬酰胺的氮原子上)。糖蛋白中通常存在的糖残基包括岩藻糖、半乳糖、N-乙酰半乳糖胺、甘露糖和唾液酸。
膳食中存在2’-岩藻糖基乳糖能够影响粘蛋白的组成和合成。例如，N-聚糖外部生物合成或O-聚糖生物合成的调节受控于在岩藻糖、半乳糖、唾液酸或己糖胺转移系统中由膳食引起的变化。有趣的是，发现糖基化反应中存在与年龄相关的变化。例如，产后成熟的基本特征在于唾液酸化作用转变为岩藻糖基化作用。就允许有效的病毒结合至粘蛋白而言，粘蛋白型糖蛋白的岩藻糖基化在该方面的作用巨大。
结论
2’-岩藻糖基乳糖提高了大鼠对流行性感冒感染的抵抗力。其减少了肺部流行性感冒，减轻了由流行性感冒引起的厌食症，减少了肺粘蛋白分泌，并减轻了IgG反应。乳铁蛋白未能保护机体免受流行性感冒感染。低聚果糖(FOS)确实减少了肺部流行性感冒。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围、且不削弱其预期优点的前提下作出此类变化和修改。因此，这些变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (15)
1.一种用于在患有流行性感冒感染的个体中治疗和/或预防流行性感冒感染的包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物。
2.根据权利要求1所述使用的营养组合物，其中所述营养组合物包含至少0.1g所述2-岩藻糖基化低聚糖/100g所述组合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述使用的营养组合物，其中所述营养组合物包含占所述组合物的0.3重量％至10重量％的量的益生元。
4.根据权利要求3所述使用的营养组合物，其中所述益生元包含低聚果糖(FOS)。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的营养组合物，其中所述个体为婴儿或幼儿。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的营养组合物，其中所述营养组合物选自婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物和强化剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的营养组合物，其中所述流行性感冒感染由病毒引起，所述病毒选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鲑传贫病毒属、托高土病毒属以及它们的组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的营养组合物，所述营养组合物包含至少0.1g所述2-岩藻糖基化低聚糖/100g所述组合物。
9.一种包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于提高个体对流行性感冒病毒的抵抗力。
10.一种包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于减少个体的肺部流行性感冒。
11.一种包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于减轻个体中由流行性感冒引起的厌食症。
12.一种包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于减少个体中由流行性感冒引起的肺粘蛋白分泌。
13.一种包含2-岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于减轻个体中由流行性感冒引起的IgG反应。
14.根据权利要求9至13中任一项所述使用的营养组合物，其中所述个体为婴儿或幼儿。
15.根据权利要求9至14中任一项所述使用的营养组合物，其中所述营养组合物选自婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物和强化剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160706 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |