CN105732480A - 2-氨基-3-（6-羟基萘-2-基）丙酸衍生物、其制法及应用 - Google Patents

2-氨基-3-（6-羟基萘-2-基）丙酸衍生物、其制法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2?氨基?3?(6?羟基萘?2?基)丙酸衍生物(I)及其制备方法。本发明化合物通过抗血小板聚集实验，表现出良好的抗血小板聚集活性，可用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂及治疗血栓疾病的药物的用途。

Description

2-氨基-3-（6-羟基萘-2-基）丙酸衍生物、其制法及应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸衍生物及其在抗血小板活性方面的应用。
背景技术
血栓的形成是导致心脑血管疾病的重要因素，临床常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、冠状动脉血栓栓塞。随着我国人口老年化程度日益加剧，血栓性疾病的发生率不断上升，已经成为严重危害人类健康和生命安全的“头号杀手”。临床常用的抗血栓药物主要分三大类：抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。而血小板活化和聚集在血栓的形成中有着重要作用，因此抗血小板治疗是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
现在临床使用的抗血小板聚集的药物主要有以下几类：
1)以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药。
2)TXA2合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药，代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等。
3)干扰ADP介导的抗血小板药，代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)。
4)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括3类：GPⅡb/Ⅲa受体的单抗(阿昔单抗abciximab)、人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽(如依替巴肽integrilin)和低分子量非肽仿生物(如拉米非班lamifiban和替罗非班tirofiban等)。
血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)结合，是血小板聚集的共同最后通路，且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集，并被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，因而从理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)更全面、彻底、有效。
发明内容
本发明公开了一类具有良好的抗血小板聚集活性的2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸的衍生物(I)，结构式如下：
其中R1表示H、CH3或CH2CH3；
R2表示其中R4表示任意取代的C1-C7的烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基；
R2还表示其中R5表示任意取代的C1-C10的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；
上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；上述苯基或苄基的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C1-C7的烷氧基。
其中R2优选表示丁酰基、丁磺酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、苯磺酰基、2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基、吡啶-4-羰基。
R3表示或其中X表示C、N；n表示0～5个碳原子。
本发明的化合物通式(I)中，当R3表示R1表示氢时，优选用下列方法制备：
其中R2的定义同前。
本发明的化合物通式(I)中，当R3表示X＝C，R1表示氢时，优选用下列方法制备：
其中R2、n的定义同前。
本发明的化合物通式(I)中，当R3表示X＝N，R1表示氢时，优选用下列方法制备：
其中R2、n的定义同前。
本发明优选的化合物如下：
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物1)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物2)
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物3)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物4)
2-(正丁酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物5)
2-(苯甲酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物6)
2-(丁基磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物7)
2-(苯磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物8)
2-正丁酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物9)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物10)
2-对硝基苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物11)
2-苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物12)
2-对氟苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物13)
本发明化合物通过抗血小板聚集实验，表现出良好的抗血小板聚集活性。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂及治疗血栓疾病的药物的用途。
本发明中，通式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐包括源于药学上可接受的无机和有机的盐。例如可以与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
取家兔颈动脉血，置于含有1ml的3.8％枸橼酸钠的15ml离心管中(每管最终的体积约为10ml)，离心500r/min，5min，得到上层液即富血小板血浆(plateletrichplasma,PRP)，余下血样以3000r/min离心15min,得到贫血小板血浆(plateletpoorplasma,PPP)。吸取300微升PPP调零，再吸取260微升PRP置于预热槽中，加入不同浓度的受试品30微升，预热3分钟后置于测试区，加入诱导剂(ADP)10微升，同时测定5min内血小板聚集率。其中，空白对照为生理盐水，阳性对照为替罗非班(自制，纯度：>98％)
以上活性数据为化合物的抗血小板聚集率，同一试验中替罗非班为阳性对照。实验结果表明，本发明化合物均具有抗血小板聚集活性。其中化合物12和13抗血小板聚集的IC50分别达0.18μM、0.28μM,与上市药物替罗非班相当，值得进一步进行GPⅡb/Ⅲa受体结合实验和体内活性方面的研究。
本发明羧酸甲酯型化合物是羧酸化合物的前体，是一种前药，易于口服。
本发明优选的甲酯型化合物如下：
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物1-1)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物2-1)
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物3-1)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物4-1)
2-(正丁酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸甲酯(化合物5-1)
2-(苯甲酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸甲酯(化合物6-1)
2-(丁基磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸甲酯(化合物7-1)
2-(苯磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸甲酯(化合物8-1)
2-正丁酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物9-1)
2-苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物10-1)
2-对硝基苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物11-1)
2-苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物12-1)
2-对氟苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸甲酯(化合物13-1)
本发明甲酯型化合物通过抗血小板聚集实验，也表现出良好的抗血小板聚集活性。
下面是部分甲酯型化合物的药效学试验及结果：
取家兔颈动脉血，置于含有1ml的3.8％枸橼酸钠的15ml离心管中(每管最终的体积约为10ml)，离心500r/min，5min，得到上层液即富血小板血浆(plateletrichplasma,PRP)，余下血样以3000r/min离心15min,得到贫血小板血浆(plateletpoorplasma,PPP)。吸取300微升PPP调零，再吸取260微升PRP置于预热槽中，加入不同浓度的受试品30微升，预热3分钟后置于测试区，加入诱导剂(ADP)10微升，同时测定5min内血小板聚集率。其中，空白对照为生理盐水，阳性对照为替罗非班(自制，纯度：>98％)
以上活性数据为化合物的抗血小板聚集率，同一试验中阿司匹林为阳性对照。实验结果表明，本发明化合物良好的抗血小板聚集活性。其中化合物12-1和13-1抗血小板聚集IC50分别达1.2μM、2.3μM,值得进一步进行GPⅡb/Ⅲa受体结合实验和体内活性方面的研究。
具体实施方式
实施例1
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物2)
步骤一：2-苯甲酰胺基-3-(6-(苯甲酰氧基)萘-2-基)丙酸的合成
将1g2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸(0.0043mol)溶于10ml丙酮和20ml水的混合溶液中，加入1.8g碳酸钾(0.013mol)，冰浴下搅拌10mins。缓慢滴加0.6g丁酰氯(0.0056mol)，滴毕，0℃搅拌30mins后升温至65℃，搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，减压蒸除丙酮，用稀盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色固体1.4g，收率87.5％。
步骤二：2-苯甲酰胺基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸的合成
将1.4g2-丁酰胺基-3-(6-(丁酰氧基)萘-2-基)丙酸(0.0038mol)溶于10ml甲醇、10ml丙酮和10ml水的混合溶液中，加入0.46g氢氧化锂(0.011mol),50℃反应8h。反应完毕后，减压蒸除甲醇和丙酮，稀盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色固体1g，收率88.5％。
步骤三：3-(6-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙氧)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸的合成
将0.5g2-丁酰胺基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸(0.0017mol)和0.64gN-叔丁氧羰基-4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(0.0022mol)溶于12ml无水DMF，加入0.69g碳酸钾细粉(0.005mol),氮气保护下80℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，抽滤，减压蒸除DMF，柱层析纯化得油状物0.2g，收率23.5％。
步骤四：2-苯甲酰胺基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧)萘-2-基)丙酸的合成
将0.2g油状物(0.0004mol)溶于5ml乙酸乙酯，-5℃下通入氯化氢气体2h，减压蒸除乙酸乙酯和氯化氢气体，残留物溶于甲醇后减压蒸除甲醇得白色固体0.12g，收率75％。m.p.203℃～205℃；分子式：C27H30N2O4，HRMS(FAB)(m/z)：447.2334(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H,-CO-NH-),8.87(s,H,piperidyl-NH),8.86～8.48(br,2H,HCl)，7.80～7.00(m,11H,Ar-H),4.65(m,1H,-CH2-CH-NH-),4.04(t,2H,J＝5.82Hz,-CH 2 -CH-),3.22～3.07(m,4H,piperidyl-CH 2 -N-CH 2 -),2.59(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),1.38～1.20(m,7H,Piperidine)ppm
实施例2
2-丁酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物1)
按照化合物1的制备方法，用丁酰氯替代苯甲酰基，其余操作相同。产品为淡黄色固体。分子式：C24H32N2O4，HRMS(FAB)(m/z)：447.2334(M+H)+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H,-CO-NH-),8.87(s,H,piperidyl-NH),8.86～8.48(br,2H,HCl)，7.80～7.00(m,6H,Ar-H),4.65(m,1H,-CH2-CH-NH-),4.04(t,2H,J＝5.82Hz,-CH 2 -O-),3.22～3.07(m,4H,piperidyl-CH 2 -N-CH 2 -),2.59(m,2H,-CH2-CH 2 -NH-),2.01(m,2H,-CH 2 -CH2-CH3),1.38～1.20(m,7H,Piperidineand-CH 2 -CH2-O-),1.30(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.61(m,2H,-CH2-CH2-CH 3 )ppm
实施例3
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物4)
步骤一：2-苯甲酰胺基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯的合成
将1.2g2-苯甲酰胺基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸(0.0036mol)溶于10ml甲醇，冰浴下滴加0.51g氯化亚砜(0.0043mol)，滴完升温至50℃反应6h。TLC监测反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物1.17g，收率94.0％。
步骤二：3-(6-(2-溴乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸甲酯
将1.17g2-苯甲酰胺基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯(0.0033mol)溶于20ml乙腈，加入3.15g1,2-二溴乙烷(0.017mol)，4.63g碳酸钾(0.033mol)，60℃反应48h。抽滤得滤液经柱层析得白色固体1.12g，收率73.5％。
步骤三：3-(6-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸甲酯
将1.12g3-(6-(2-溴乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸甲酯(0.0025mol)溶于20ml乙腈，加入2.29gBoc哌嗪(0.012mol)，3.40g碳酸钾(0.025mol),60℃反应48h。抽滤得滤液经柱层析得淡黄色油状物0.90g，收率65.4％。
步骤四：3-(6-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸
将0.90g3-(6-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸甲酯(0.0016mol)溶于10ml甲醇、10ml丙酮和10ml水的混合溶液中，加入0.20g氢氧化锂(0.0048mol),室温反应30min。反应完毕后，减压蒸除甲醇和丙酮，稀盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得白色固体0.75g，收率85.7％。
步骤五：2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸
将0.75g3-(6-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)-2-苯甲酰胺基丙酸(0.0014mol)溶于10ml乙酸乙酯中，于0℃通入HCl气体，反应8h，TLC监测反应完毕后，减压蒸除溶剂，得白色固体0.55g，收率90.3％。m.p.203℃～205℃；分子式：C23H31N3O4，HRMS(FAB)(m/z):448.2232(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H,-CO-NH-),8.74(s,H,piperidyl-NH),7.76～7.68(m,5H,Ar-H),7.47～7.18(m,6H,Naphthalene-H),4.70(m,1H,-CH2-CH-NH-),4.44(m,2H,O-CH 2 -CH-),3.38～3.27(m,10H,Piperazine-N-CH 2 -),3.21(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3)ppm
实施例4
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸(化合物3)
按照化合物4的制备方法，用丁酰基替代苯甲酰基，其余操作相同。产品为淡黄色固体。分子式：C23H31N3O4，HRMS(FAB)(m/z):414.2132(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.9(s,1H,-COOH),9.76(br,2H,piperidyl-NHandHCl),8.15(s,1H,-CO-NH-),7.72～7.09(m,6H,Ar-H),4.47(m,1H,-CH2-CH-NH-),4.15(t,2H,J＝5.82Hz,-CH 2 -O-),3.70～3.42(m,10H,Piperazineand-CH 2 -CH2-O-),3.17～2.92(m,2H,-CH 2 -CH-NH-),2.00(m,2H,-CH 2 -CH2-CH3),1.35(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.65(m,2H,-CH2-CH2-CH 3 )ppm
实施例5
2-(苯甲酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物6)
步骤一：2-苯甲酰基-3-(6-((4-腈基苄基)氧)萘-2-基)丙酸甲酯的合成
将0.8g油状物(0.0023mol)和0.63g对腈基溴苄(0.003mol)溶于30ml无水乙腈，加入0.59g碳酸钾(0.005mol),65℃反应过夜。TLC监测反应完毕，抽滤，浓缩，残留物经柱层析纯化得黄色固体0.33g，收率31.1％。
步骤二：2-苯甲酰基-3-(6-((4-脒基苄基)氧)萘-2-基)丙酸甲酯的合成
将0.33g黄色固体(0.0007mol)溶于2ml甲醇和2ml乙醚的混合溶液，-3℃下通入氯化氢气体12h。减压浓缩，残留物溶于2ml甲醇和2ml乙醚的混合溶液，25℃下通入氨气4h，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得0.15g黄色固体，收率44.6％。
步骤三：2-苯甲酰基-3-(6-((4-脒基苄基)氧)萘-2-基)丙酸的合成
将0.15g(0.0003mol)黄色固体溶于2ml甲醇、2ml丙酮和2ml水的混合溶液，加入0.038g氢氧化锂(0.0009mol)，常温反应过夜。减压蒸除甲醇和丙酮，稀盐酸调节PH至2-3，有固体析出，抽滤，干燥得黄色固体0.1g，收率71.4％。m.p.203℃～205℃；分子式：C28H25N3O4，HRMS(FAB)(m/z):468.2006(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.63～9.25(s,3H,NH＝C-NH 2 ),8.54(d,1H,J＝8.13Hz,-CO-NH-),7.80～7.04(m,15H,Ar-H),4.70(m,2H,-CH 2 -CH-),4.60(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.19～3.08(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3)ppm
实施例6
2-(正丁酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物5)
按照化合物6的制备方法，用丁酰基替代苯甲酰基，其余操作相同。产品为淡黄色固体。分子式：C25H27N3O4，HRMS(FAB)(m/z):434.2270(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.6(s,1H,-COOH),9.42(s,1H,-CO-NH-),9.24(br,1H,HCl),7.80～7.04(m,13H,Ar-HandNH＝C-NH 2 ),5.35～5.26(m,2H,-CH 2 -O-),4.48(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.20～2.92(m,2H,-CH 2 -CH-NH-),2.00(m,2H,-CH 2 -CH2-CH3),1.98～1.34(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.68(m,2H,-CH2-CH2-CH 3 )ppm
实施例7
2-(丁基磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物7)
按照化合物6的制备方法，用丁磺酰基替代苯甲酰基，其余操作相同。产品为淡黄色固体。分子式：C25H29N3O5S，HRMS(FAB)(m/z):484.1856(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.47～9.31(m,4H,NH＝C-NH 2 and-CO-NH-),7.92～7.20(m,14H,Ar-H),5.36～5.27(m,2H,-CH 2 -O-),4.77～4.45(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.05～2.82(m,2H,-CH 2 -CH-NH-),1.46(m,2H,-CH 2 -CH2-CH2-CH3),1.13(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-CH3),1.08(m,2H,-CH2-CH2-CH 2 -CH3),0.56(m,2H,-CH2-CH2-CH2-CH 3 )ppm
实施例8
2-(苯磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸(化合物8)
按照化合物6的制备方法，用苯磺酰基替代苯甲酰基，其余操作相同。产品为淡黄色固体。分子式：C27H25N3O5S，HRMS(FAB)(m/z):504.1656(M+H)+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.8(s,1H,-COOH),9.38～9.17(m,3H,NH＝C-NH 2 ),8.34～8.30(s,1H,-CO-NH-),7.89～7.19(m,14H,Ar-H),5.35(m,2H,-CH 2 -O-),3.91(m,1H,-CH2-CH-NH-),2.83～2.77(m,2H,-CH 2 -CH-NH-)ppm。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示H、CH3或CH2CH3；
R2表示其中R4表示任意取代的C1-C7的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；
R2还表示其中R5表示任意取代的C1-C10的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；
R3表示其中X表示C或N；n＝0～5。
上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；上述苯基或苄基的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C1-C7的烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示丁酰基、丁磺酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、苯磺酰基、2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基或吡啶-4-羰基。
3.权利要求1的化合物，是下列任一化合物：
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-正丁酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-苯甲酰氨基-3-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-(正丁酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸；
2-(苯甲酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸；
2-(丁基磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸；
2-(苯磺酰氨基)-3-[6-(4-甲脒基-苄氧基)萘-2-基]-丙酸；
2-正丁酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-对硝基苯甲酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸；
2-对氟苯磺酰氨基-3-(6-(3-(哌嗪-1-基)乙氧基)萘-2-基)丙酸。
4.权利要求1的化合物的制备方法，化合物通式(I)中当R3表示R1表示氢时，包括：
其中R2的定义同权利要求1。
5.权利要求1的化合物的制备方法，化合物通式(I)中，当R3表示X表示C，R1表示氢时，包括：
其中R2、n的定义同权利要求1。
6.权利要求1的化合物的制备方法，化合物通式(I)中，当R3表示X表示N，R1表示氢时，包括：
其中R2、n的定义同权利要求1。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂的用途。
9.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗血栓疾病的药物的用途。
10.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板聚集的药物的用途。
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