CN105709274A - 一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)在真空手套箱中，以聚乙二醇为引发剂，以异辛酸亚锡为催化剂，引发ε?己内酯开环聚合，在120～140℃条件下制备出三嵌段共聚物；(2)将三嵌段共聚物添加到透明质酸溶液中，在60～80℃下加热15～30min，振荡均匀后在室温下放置4～6h获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。该凝胶可在体温以下的温度为溶胶，即液体状态，注射进人体后均布在人工关节周围凝胶化，形成类似于关节囊状的隔衬。凝胶化后的多孔网络，形成向人工关节摩擦面输运人工滑液的缓释环境。

Description

一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物摩擦学领域，具体涉及人工关节中可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法。
背景技术
摩擦学是目前各种科学技术问题交叉的一门学科，生物摩擦学是研究与生物系统相关的所有摩擦学问题。天然与人工关节的摩擦学问题是典型的人体生物摩擦学的研究对象。随着我国老龄化的加剧及各种创伤导致的严重骨折病例逐渐增多的趋势，每年接受人工关节置换的人口越来越多。人工关节置换手术因疗效确切、术后康复时间短，技术可靠且成熟，成为关节病或创伤的常见治疗手段，大量关节置换手术进入临床应用，在全世界范围内得到了广泛的推广和应用。但人工关节因磨损磨屑造成的无菌性松动严重影响了人工关节的使用和寿命，增加了二次手术的难度和风险，这也是目前人工关节置换所面临的主要问题。
由于在关节置换手术后，分泌关节滑液的关节囊亦被切除，从而失去了分泌滑液的功能，置换后的人工假体关节的润滑仅依靠体液发挥减摩作用。由于体液的润滑效果较差，产生的磨屑严重影响了人工关节的寿命，而一般的仿生滑液易于流失和被周围组织液稀释和周围组织吸收和降解，短期内会失去期望的润滑作用，而且频繁体外注射，也带来了病人的痛苦和感染风险。
本发明选取聚乙二醇作为引发剂，引发己内酯开环聚合，得到聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯溶胶，并可实现该溶胶在体温条件下凝胶化，添加透明质酸的溶胶常温下注射流动到人工关节周围，体温凝胶化形成仿形关节囊包裹着人工关节，形成向人工关节摩擦面输运透明质酸的缓释环境，且凝胶化后的多孔网络也可在一定程度上吸纳微纳磨屑，抑制了磨屑引起的无菌性松动，改善了人工关节周围组织生理功能。
发明内容
本发明的目的是提供了一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶及其制备方法，以解决上述技术问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在真空手套箱中，以聚乙二醇为引发剂，以异辛酸亚锡为催化剂，引发ε-己内酯开环聚合，在120～140℃条件下制备出三嵌段共聚物；
(2)将三嵌段共聚物添加到透明质酸溶液中，在60～80℃下加热15～30min，振荡均匀后在室温下放置4～6h获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。
进一步的，聚乙二醇的分子量为1000～1500。
进一步的，步骤(1)中聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2～2.5；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.5％～1％。
进一步的，手套箱中水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm。
进一步的，三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的15～30wt％。
进一步的，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的0.1～1wt％。
一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法所制备的用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。
相对于现有技术，本发明的优点如下：
1.本发明制备的载有透明质酸的温敏凝胶具有较好的生物相容性，反应原料聚乙二醇和ε-己内酯已经被美国食品药物管理局(FDA)批准用于人体，而透明质酸(俗称玻尿酸)是具有较高临床价值的生化药物。
2.温敏凝胶有温敏性和可注射性。共聚物在体温以下为溶胶即液体状态，具有极好的流动性，在溶胶中添加一定量的透明质酸，注射进人体后在体温状态下原位相变为凝胶，具有较好的温敏相变性能。
3.温敏溶胶在注射在体内凝胶化后，形成类似于关节囊状的隔衬，囊括在人工关节周围，隔衬中含有的透明质酸发挥长效缓释润滑的作用，能在较长时间内发挥润滑的作用。
4.凝胶的多孔网络也在一定程度上起到吸纳磨屑的作用，在一定程度上抑制了磨屑引起的无菌性松动，改善了人工关节周围组织生理功能。
本发明制备的可注射温敏凝胶在体温下为溶胶状态，具有极好的流动性和可注射性，在溶胶中添加一定量的透明质酸(HA)注射后均布在人工关节周围，体温状态下凝胶化形成类似于关节囊状的隔衬，凝胶化后的多孔网络，形成向人工关节摩擦面输运透明质酸的缓释环境，发挥长效润滑的作用。凝胶所载有的透明质酸是天然关节的润滑依靠关节囊分泌出的滑液，其主要成分为透明质酸。凝胶的多孔网络也在一定程度上起到吸纳磨屑的作用，进一步抑制了磨屑引起的无菌性松动，改善了人工关节周围组织生理功能。
附图说明
图1为实施例2制备的温敏凝胶的在干燥处理后的多孔网状结构图。
图2为实施例1～4中所采用的模拟注射后透明质酸缓释装置示意图。
图3为实施例1～4的缓释液在37℃时所测试的平均摩擦系数。
具体实施方式
实施例1：在手套箱中(水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm)，将1000分子量的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂异辛酸亚锡置于单口烧瓶中(聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2.5；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.5％)，油浴加热到130℃制备出三嵌段共聚物，反应结束后降至室温，将产物净化处理后真空干燥。将干燥后的产物加入含有透明质酸的去离子水中(三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的15wt％，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的0.1wt％)，在70℃下加热30min，加热后在室温下放置6个小时获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。加入等体积的去离子水振荡，定期采集缓释液，采集后添加等量的去离子水，然后对缓释不同天数的液体进行摩擦学性能测试。缓释7d以后的缓释液在测试的压力为27MPa，在模拟正常行走(1Hz,12mm/s)和跑步(2Hz,24mm/s)时的摩擦系数平均摩擦系数分别为0.05531和0.05322。
实施例2：在手套箱中(水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm)，将1500分子量的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂异辛酸亚锡置于单口烧瓶中(聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.5％)，油浴加热到130℃制备出三嵌段共聚物，反应结束后降至室温，将产物净化处理后真空干燥。将干燥后的产物加入透明质酸的去离子水中(三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的20wt％，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的0.5wt％)，在70℃下加热15min，加热后在室温下放置6个小时获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。加入等体积的去离子水振荡，定期采集缓释液，采集后添加等量的去离子水，然后对缓释不同天数的液体进行摩擦学性能测试。缓释7d以后的缓释液在测试的压力为27MPa，在模拟正常行走(1Hz,12mm/s)和跑步(2Hz,24mm/s)时的摩擦系数平均摩擦系数分别为0.05466和0.05169。
实施例3：在手套箱中(水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm)，将1000分子量的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂异辛酸亚锡置于单口烧瓶中(聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的1％)，油浴加热到130℃制备出三嵌段共聚物，反应结束后降至室温，将产物净化处理后真空干燥。将干燥后的产物加入透明质酸的去离子水中(三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的30wt％，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的1wt％)，在70℃下加热20min，加热后在室温下放置6个小时获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。加入等体积的去离子水振荡，定期采集缓释液，采集后添加等量的去离子水，然后对缓释不同天数的液体进行摩擦学性能测试。缓释7d以后的缓释液在测试的压力为27MPa，在模拟正常行走(1Hz,12mm/s)和跑步(2Hz,24mm/s)时的摩擦系数平均摩擦系数分别为0.07025和0.06302。
实施例4：在手套箱中(水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm)，将1500分子量的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂异辛酸亚锡置于单口烧瓶中(聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.8％)，油浴加热到130℃制备出三嵌段共聚物，反应结束后降至室温，将产物净化处理后真空干燥。将干燥后的产物加入透明质酸的去离子水中(三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的25wt％，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的0.6wt％)，在70℃下加热15min，加热后在室温下放置6个小时获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。加入等体积的去离子水振荡，定期采集缓释液，采集后添加等量的去离子水，然后对缓释不同天数的液体进行摩擦学性能测试。缓释7d以后的缓释液在测试的压力为27MPa，在模拟正常行走(1Hz)和跑步(2Hz)时的摩擦系数平均摩擦系数分别为0.06410和0.06033。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在真空手套箱中，以聚乙二醇为引发剂，以异辛酸亚锡为催化剂，引发ε-己内酯开环聚合，在120～140℃条件下制备出三嵌段共聚物；
(2)将三嵌段共聚物添加到透明质酸溶液中，在60～80℃下加热15～30min，振荡均匀后在室温下放置4～6h获得用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，聚乙二醇的分子量为1000～1500。
3.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2～2.5；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.5％～1％。
4.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，手套箱中水含量低于1ppm，氧含量须低于2ppm。
5.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，三嵌段共聚物的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的15～30wt％。
6.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，透明质酸的质量占三嵌段共聚物和透明质酸溶液总质量的0.1～1wt％。
7.根据权利要求1所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚乙二醇与ε-己内酯的质量比为1:2；异辛酸亚锡的质量为聚乙二醇与ε-己内酯的质量之和的0.5％。
8.权利要求1至7中任一项所述的一种用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶的制备方法所制备的用于人工关节的可缓释透明质酸的类关节囊温敏凝胶。
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