CN105709231A - 附载蟾毒灵的多肽修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肿瘤靶向递送与缓释给药系统技术领域。涉及一种附载蟾毒灵的缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒及其制备方法。本发明中以Ph-PCL-<i>b</i>-P(OEGMA-<i>co</i>- GMA)为基础材料经cRGD修饰成Ph-PCL-<i>b</i>-P(OEGMA-<i>co</i>-RGD)后，将bufalin包裹在Ph-PCL-<i>b</i>- P(OEGMA-<i>co</i>-RGD)形成的胶束中，制得附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒。本发明的纳米药物能有效降低蟾毒灵的毒副作用、提高水溶性和肿瘤靶向性；其中的药物bufalin随材料的降解被缓慢释放，能达到较长时间的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤靶向递送与缓释给药系统技术领域。涉及一种附载蟾毒灵的缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒，简称Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin，及其制备方法。
背景技术
现有技术公开了蟾毒灵(bufalin)是蟾蜍毒素中的主要有效成分，对多种恶性肿瘤具有良好的治疗效果。但是，其较强的毒副作用和不溶于水的缺陷极大地限制了其在临床上的广泛应用。近年来，以生物可降解的聚合物为载体的递送系统由于其独特的优势而备受国内外关注。研究显示，将药物包裹在靶向递送载体可以有效地降低药物的毒副作用，提高药物的溶解性，增强药物的靶向性，改善治疗效果。许多生物降解材料如聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、聚乙二醇等已经广泛的被用做药物的递送载体，取得了一定的治疗效果。
刘涛等人报道了嵌段共聚物PCL-b-POEGMA的制备并采用大分子改性的方式将具有磁共振成像功能的造影剂DOTA-Gd和肿瘤靶向功能的叶酸分子共价改性到亲水链POEGMA嵌段中。在此基础上，进一步利用PCL嵌段的疏水性将抗癌药紫杉醇附载到胶束的疏水核中，得到同时具有磁共振成像、肿瘤靶向和药物运输功能的复合型纳米制剂(TaoLiu,YinfengQian,XianglongHu,ZhishenGeandShiyongLiu,Mixedpolymericmicellesasmultifunctionalscaffoldforcombinedmagneticresonanceimagingcontrastenhancementandtargetedchemotherapeuticdrugdelivery,JournalofMaterialsChemistry,2012,22:5020-5030)。然而，其中尚未公开有关PCL-b-POEGMA嵌段共聚物中的可方便用于计算高分子分子量的官能团，导致所制备高分子的分子量计算不能采用常规表征仪器精确测定，为进一步探索纳米材料的结构与其药用性质之间的规律带来诸多不便。
缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽，简称cRGD，是一种有效的靶向分子，众多实验己经证实其对肿瘤血管具有很好的靶向效果(JamesD.Byme,TaniaBetancourt,LisaBrarmon-Peppas,Activetargetingschemesfornanoparticlesystemsincancertherapeutics.AdvancedDrugDeliveryReviews,2008,60:1615-1626.)。
研究显示，纳米给药系统的靶向能力是将药物准确递送至靶点并取得良好治疗效果的关键。因为正常组织周围的血管没有缝隙，而肿瘤组织周围的血管有100nm左右的缝隙，所以纳米粒子就会从这些缝隙中渗透出来，并利用增强的渗透保留(EPR)效应聚集于肿瘤部位，然后攻击癌细胞，但不会损害正常细胞，从而达到被动靶向的效果。
基于现状，本申请的发明人拟提供一种新的具有长循环功效，可生物降解有缓控释功效、能够有效的、主动靶向肿瘤血管的靶向纳米药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的具有长循环功效，可生物降解有缓控释功效、能够有效的、主动靶向肿瘤血管的靶向纳米药物给药系统；具体涉及一种附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（简称Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin），其中，POEGMA具有长循环功效，PCL可生物降解有缓控释功效，cRGD是能够有效的、主动靶向肿瘤血管的靶向分子。此给药系统还具有运送不同抗癌药物的功能。
本发明中，以Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)为基础材料经cRGD修饰成Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)，然后将bufalin包裹在Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)形成的胶束中，制得附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（简称Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin）。
本发明的附载蟾毒灵的肿瘤靶向纳米药物能够有效降低蟾毒灵的毒副作用、提高水溶性和肿瘤靶向性；所引入的Ph基团可以方便地采用1HNMR的方法准确计算高分子的分子量；POEGMA的长链能使纳米载体有效的逃逸网状内皮系统的吞噬，从而达到长循环的目的，有助于取得较好的治疗效果；疏水可降解聚合物PCL，能将bufalin包裹起来，降低其毒性；同时；可使bufalin随材料的降解被缓慢释放，达到较长时间的治疗效果。
本发明所涉及的PCL作为医用生物材料已获得美国FDA批准。
本发明的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)纳米给药系统中，所制备的纳米药物直径可保持在10-500nm之间，纳米粒上的cRGD靶向基团可以与靶点特异性结合，具有受体介导的靶向给药系统形成的主动靶向效应，使蟾毒灵抗肿瘤药物比较准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗。
采用本发明提供的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)为载体，蟾毒灵为模型药制备的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufa1in将具有良好的靶向能力和治疗效果。
本发明提供一种缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯（简称Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)）的制备方法。
本发明还提供一种附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯的纳米粒的制备方法。
本发明所要解决的技术问题在于，有效的将蟾毒灵包裹在聚合物载体中，使之能够有效地递送到靶点，从而最大限度地发挥药物疗效。
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米粒子，以Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)为载体，以蟾毒灵为模型药制备附载蟾毒灵的纳米药物，其粒径为10-2000nm。
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)聚合物通过下述方法合成，其包括步骤:
(1)制备Ph-PCL-OH：
抽真空加热干燥耐热玻璃管，加入一定量的己内酯、苯甲醇和催化剂，加热溶解抽真空，冷却固化抽真空2小时后封管，120-150℃反应2-50h；所述的催化剂包括辛酸亚锡、乳酸铮、SnCl2·H2O和对甲苯磺酸等；所述的苯甲醇、催化剂和的摩尔比为1：0.05-1：20-1000；
(2)制备Ph-PCL-Br：
将一定量Ph-PCL-OH和三乙胺溶于有机溶剂中，之后转移至冰水浴中，然后将一定量2-溴异丁酰溴滴加到溶液中，反应2-5天；所述的Ph-PCL-OH、三乙胺和2-溴异丁酰溴的摩尔比为1：0.5-10：1-10；反应产物可以进行纯化：过滤，碱洗水洗或透析，浓缩，加冰甲醇或冰乙醚沉淀出产物，过滤，真空干燥；
(3)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)：
将一定量Ph-PCL-Br、OEGMA、GMA、溶剂和铜盐配体加入玻璃管中，真空冻融三次后加入铜盐，再真空冻融两次，然后封管，室温到80度反应0.5-20小时；所述溶剂包括DMF、DMSO、NMP、异丙醇中的一种或两种及以上组合；所述铜盐配体包括联吡啶、PMDETA和Me6TREN等；所述Ph-PCL-Br、OEGMA、GMA、铜盐和铜盐配体摩尔比为1：10-200：0.5-20：0.1-10：0.1-10；反应产物可以进行纯化：过硅胶柱除去铜盐，浓缩，加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥；
(4)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)：
将一定量Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)和RGD-NH2溶于有机溶剂中室温搅拌1-24小时；所述Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)中的GMA和RGD-NH2的摩尔比为1：0.1-10；反应产物可以进行纯化：加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥。
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米制剂可在机械搅拌、超声、高压均质机作用下制得，其粒径在10～2000nm、表面光滑、均匀度好、颗粒规则无粘连、再分散性好、载药率和包封率高；可用于制备静脉或肌肉注射或口服给药的缓释纳米粒，作为肿瘤靶向给药。
制备的纳米制剂可以分散在固体、半固体或浴液中，优选的是制成注射给药的药物制剂形式，尤其是供静脉注射用；其中分别采用复乳法，薄膜乳化法，透析法，乳化蒸发法，界面沉淀法或自组装法制备纳米粒溶液。
进一步，本发明提供了所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于，其中所用的材料是Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)，其摩尔浓度为0.001-10000M；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于所包裹的药物是bufalin，其摩尔浓度为0.001-10000μM；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于所用的超声强度，其范围为10-1000W；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于所用的透析袋截留分子量，其范围为100-100,000Da；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于所述的水分散介质为右旋糖昔40-70、普朗尼克F68或聚乙烯醇PVA等各种适合于制备纳米粒的表面活性剂，分散介质浓度为0.01-10%(w/v)；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂包括乙酸乙醋、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇和二甲亚砜等各种适合于制备纳米粒的有机溶剂；
本发明所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米递送系统的制备方法，其特征在于可以制备成冻干剂保存和应用，冻干支架剂包括海藻糖、葡萄糖、乳糖、煎糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇等，支架剂含量为0.01-20%(w/v)。
本发明制得的纳米给药系统中，纳米粒上的cRGD靶向基团可以与靶点特异性结合，具有受体介导的靶向给药系统形成的主动靶向效应，使蟾毒灵抗肿瘤药物比较准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗。
本发明制备方法简便，适于大规模生产，特别适应于制备具有长循环、可生物降解、缓控释、被动靶向、主动靶向、运送活性物质、抗肿瘤的药物，尤其是制备抗肠癌的药物。采用本发明的方法获得的抗肿瘤的药物适合于静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、口服或经皮给药等方式。
具体实施方式
实施例1
制备缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin）
(1)制备Ph-PCL-OH：抽真空加热干燥耐热玻璃管，加入10g己内酯和95mg苯甲醇，再加入20μL辛酸亚锡，加热溶解抽真空，冷却固化抽真空2小时后封管，130oC反应5h，在冰甲醇中沉淀纯化；
(2)制备Ph-PCL-Br：将4.0gPh-PCL-OH、1mL三乙胺溶于有机溶剂中，转移到冰水浴中，然后将1mL2-溴异丁酰溴滴加到溶液中，反应3天，反应产物可以进行纯化：过滤，碱洗水洗或透析，浓缩，加冰甲醇沉淀出产物，过滤，真空干燥；
(3)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)：将1.0gPh-PCL-Br、OEGMA、GMA和PMDETA按摩尔比1：28：2：1加入玻璃管中，加入15mLDMF真空冻融三次后加入与PMDETA等摩尔的CuBr，再真空冻融两次，然后封管，60度反应3小时，反应产物在冰乙醚/正己烷中沉淀纯化，过滤，真空干燥；
(4)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)：
将0.2gPh-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)和等摩尔RGD-NH2溶于DMF中室温搅拌过夜，反应产物在冰乙醚/正己烷中沉淀纯化，过滤，真空干燥，制得缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin）。
实施例2
采用复乳法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)溶于200μL二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中，加入0.2mgbufalin药物溶液，超声乳化(400W，10sx4)，再加入2.2mL浓度为1%的普朗尼克F68水分散介质中，再次超声乳化(400W，10sx4)，然后室温下搅拌0.5-5h除去有机相，即得纳米粒溶液。
实施例3
采用薄膜乳化法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)和0.2mgbufalin药物溶于400μL丙酮溶剂中，旋转蒸发成膜，随后加入4mL的水溶液，室温下搅拌0.5-6h，即得纳米粒溶液。
实施例4
采用透析法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)溶于200μL二甲亚砜溶剂中，加入0.4mgbufalin药物，将搅拌均匀的溶液在搅拌的条件下滴入2mL水中，之后将洛液装入透析袋(截留分子量为7000)中透析3-72小时，除去有机溶剂，即得纳米粒溶液。
实施例5
采用乳化蒸发法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)和0.2mgbufalin溶于400μL丙酮/二氯甲烷的混合溶剂中，加入2.2mL浓度为2%的含聚乙烯醇(PVA)的水分散介质中，超声或高压乳匀乳化，乳液在室温下搅拌2-4h，挥尽有机溶剂，即得纳米粒溶液。
实施例6
采用界面沉淀法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)和0.2mgbufalin药物溶于400μL丙酮溶剂中，在不断的搅拌条件下，将上述溶液注入2.2mL的浓度为2%的PVA水分散介质中，加压挥发去除丙酮，即得纳米粒溶液液。
实施例7
采用自组装法制备纳米粒溶液，取4mgPh-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)溶于200μL水溶液中，加入0.4mgbufalin药物，将搅拌均匀的溶液在搅拌的条件下滴入2mL水中，之后将溶液装入透析袋(截留分子量为7000Da)中透析3-72小时，除去有机溶剂，即得纳米粒溶液。
Claims (7)
1.一种附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin），其特征在于，由载体缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯（Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)和模型药蟾毒灵组成。
2.按权利要求1所述的附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒，其特征在于，通过下述方法制备：以Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)为基础材料经cRGD修饰成Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)聚合物，将bufalin包裹在Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)形成的胶束中，制得附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒（简称Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin）。
3.按权利要求1或2所述的附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒，其特征在于，所述的缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯聚合物通过下述方法制备，
(1)制备Ph-PCL-OH：
抽真空加热干燥耐热玻璃管，加入一定量的己内酯、苯甲醇和催化剂，加热溶解抽真空，冷却固化抽真空2小时后封管，120-150℃反应2-50h；所述的催化剂包括辛酸亚锡、乳酸铮、SnCl2·H2O和对甲苯磺酸等；所述的苯甲醇、催化剂和的摩尔比为1：0.05-1：20-1000；
(2)制备Ph-PCL-Br：
将一定量Ph-PCL-OH和三乙胺溶于有机溶剂中，之后转移至冰水浴中，然后将一定量2-溴异丁酰溴滴加到溶液中，反应2-5天；所述的Ph-PCL-OH、三乙胺和2-溴异丁酰溴的摩尔比为1：0.5-10：1-10；反应产物可以进行纯化：过滤，碱洗水洗或透析，浓缩，加冰甲醇或冰乙醚沉淀出产物，过滤，真空干燥；
(3)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)：
将一定量Ph-PCL-Br、OEGMA、GMA、溶剂和铜盐配体加入玻璃管中，真空冻融三次后加入铜盐，再真空冻融两次，然后封管，室温到80度反应0.5-20小时；所述溶剂包括DMF、DMSO、NMP、异丙醇中的一种或两种及以上组合；所述铜盐配体包括联吡啶、PMDETA和Me6TREN等；所述Ph-PCL-Br、OEGMA、GMA、铜盐和铜盐配体摩尔比为1：10-200：0.5-20：0.1-10：0.1-10；反应产物可以进行纯化：过硅胶柱除去铜盐，浓缩，加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥；
(4)制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)：
将一定量Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)和RGD-NH2溶于有机溶剂中室温搅拌1-24小时；所述Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-GMA)中的GMA和RGD-NH2的摩尔比为1：0.1-10；反应产物可以进行纯化：加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥，制得Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)，
4.按权利要求1所述的附载蟾毒灵的cRGD修饰的聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯纳米粒，其特征在于，所述的Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米粒子，以Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)为载体，以蟾毒灵为模型药制成附载蟾毒灵的纳米药物，其粒径为10-2000nm。
5.一种制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米制剂的方法，其特征在于，采用机械搅拌、超声或高压均质机制成粒径为10～2000nm的纳米制剂。
6.一种制备Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)-bufalin纳米给药系统的方法，其特征在于，其中，所采用的材料是Ph-PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)，其摩尔浓度为0.001-10000M；
所述的包裹的药物是bufalin，其摩尔浓度为0.001-10000μM；
所采用的超声强度，其范围为10-1000W；
所采用的透析袋截留分子量，其范围为100-100,000Da；
所采用的水分散介质选自右旋糖昔40-70、普朗尼克F68或聚乙烯醇PVA，分散介质浓度为0.01-10%(w/v)；
所采用的有机溶剂选自乙酸乙醋、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇或二甲亚砜。
7.按权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的纳米递送系统制成冻干剂保，其中采用的冻干支架剂选自海藻糖、葡萄糖、乳糖、煎糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或聚乙二醇，支架剂含量为0.01-20%(w/v)。
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