CN105687194A - 一种cb2受体激动剂的药物新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物新用途技术领域，具体公开了一种CB2受体激动剂的药物新用途。本发明发现内源性大麻素信号系统可维持体内能量平衡和葡萄糖稳态，而且，在脂肪与骨骼肌细胞受到缺糖损伤时，该信号系统的信使RNA表达谱也发生改变，ECS在介导胰岛素耐受方面的作用及其在糖尿病及肥胖等代谢类疾病中具有调控作用，通过CB2受体激动剂中的SER 601进行的动物试验证明了本发明对于胰岛功能的改善、对胰岛素敏感度的提高、以及全身脂肪，特别是腹部脂肪堆积情况改善，效果显著；可用于提高胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪的含量，可用于糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病患者的预防/治疗；还可用于肥胖症、脂肪代谢障碍、减肥降脂等疾病的预防/治疗。

Description

一种CB2受体激动剂的药物新用途
技术领域
本发明属于药物新用途技术领域，具体地说是涉及一种大麻素CB2受体激动剂SER601的药物新用途。
背景技术
大麻素(英语：Cannabinoids)，又称花生四烯酸乙醇胺，是从印度大麻(Cannabissativa)里发现的，自然地存在于动物神经和免疫系统里。大麻素的外延包括结构上与四氢大麻酚相关或与大麻素受体(Cannabinoidreceptor)结合的一组物质。内源性大麻素信号传导系统(ECS)由大麻素受体、其内源性配体，又称内源性大麻素，以及负责内源性大麻素代谢的脂肪酶这几部分组成，主要作用于细胞内以及细胞与细胞间的信号传导。
已知的三个大麻素受体均归属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors；GPCRs)超家族，分别被称为cannabinoid1(CB1)receptor、cannabinoid2(CB2)receptor及非典型大麻素受体，GPR55。CB1受体由473个氨基酸，7个跨膜结构域构成，CB2受体由360个氨基酸，7个跨膜结构域构成，均属于G蛋白偶联受体。大麻素2型受体(CannabinoidTypeTwoReceptor，简称CB2受体)主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型大麻素受体。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊组织也有分布，可能参与了皮肤的某些生理病理过程。它由360个氨基酸组成,尽管比CB1短得多,但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移。研究发现，CB2大麻素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用。CB2受体激动剂包括CB65、GP1a、GP2a、GW405833、HU308、JWH015、JWH133、L-759,656、L-759,633、MDA19和SER601等。
目前，关于CB2受体的生物学活性研究仅包括止痛、脑/神经系统受损和肝肾损伤等；《中国病理生理杂志》，2014(12):2179-2184中“CB2受体激动剂JWH133对百草枯中毒致急性肺损伤大鼠的保护作用”记载了大麻素CB2受体激动剂JWH133对百草枯中毒致急性肺损伤大鼠的保护作用。《山东医药》，2014(38):35-36中“CB2受体激动剂对肝脏I/R小鼠肝功能及肝组织MPO及MDA表达的影响”记载了大麻素受体2(CB2)激动剂对肝脏缺血再灌注(I/R)小鼠的肝保护作用。《浙江省泌尿外科学术年会》，2008中“CB2受体激动剂HU308对顺铂小鼠肾脏毒性的保护作用”记载了CB2(cannabinoidreceptor2)受体激动剂HU308对小鼠顺铂肾脏毒性的保护作用。《南京大学》，2010中“大麻素CB2受体激动剂对骨癌痛小鼠的痛行为及脊髓NR2B表达的影响”记载了大麻素2型受体激动剂JWH015对骨癌痛的作用，JWH015对骨癌痛过程中NR2B表达的影响。《中国药理学与毒理学杂志》,2014,28(4):660-660中“CB2受体激动剂对AD小鼠学习记忆和小胶质细胞激活表型的影响”记载了大麻素Ⅱ型(CB2)受体激动剂JWH-015对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力的改善作用。《国际麻醉学与复苏杂志》,2009(3):231-235中“CB2受体激动剂JWH015对大鼠神经病理性疼痛的治疗作用”记载了鞘内注射CB2受体激动剂JWH015对背根节慢性压迫(chroniccompressionofthedorsalrootganglia,CCD)大鼠痛阈和脊髓背角磷酸化NMDA受体NR2B亚基表达的影响。《全球华人麻醉大会全国青年麻醉学科医师学术论坛》,2012中“大麻素CB2受体激动剂预处理对谷氨酸所致小胶质细胞活化和损伤的影响”记载了大麻素CB2受体激动剂预处理对谷氨酸所致小胶质细胞活化和损伤的影响。《中国药理学通报》,2009,25(1):5-8中“大麻CB_2受体在中枢神经系统的分布及其激动剂的药理作用”记载了大麻受体2(CB2)分布于外周免疫系统,，CB2受体激动剂具有抑制疼痛产生和持续及神经退行性病变等药理学特性。《心脏杂志》,2014(3):265-270中“大麻素Ⅱ型受体激动剂促进小鼠心肌梗死后心脏干/祖细胞增殖的作用”记载了大麻素Ⅱ型受体(CB2)选择性激动剂AM1241对小鼠心肌梗死(MI)模型中心脏干/祖细胞增殖的作用。中国专利CN104936596A“神经保护性CB2受体激动剂”记载了CB2受体激动剂治疗或预防神经炎症和/或神经变性疾病的方法，以及恢复个体的突触可塑性、认知和记忆能力。迄今，还没有该类受体药物用于糖尿病及降脂方面的生物学活性研究报道。
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。现在我国糖尿病患者已经超过1亿人，成为世界第一大糖尿病大国，糖尿病已经成为我国社会当前面临的一个“重大问题”。随着人们生活水平提高、饮食结构的改变，糖尿病的发病还将呈上升趋势。糖尿病分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病；Ⅰ型糖尿病的发病年龄较小，大多小于30岁，起病突然，多饮多尿多食消瘦症状明显，血糖水平高，不少患者以酮症酸中毒为首发症状，血清胰岛素和C肽水平低下，ICA、IAA或GAD抗体可呈阳性；单用口服药无效，需用胰岛素治疗。Ⅱ型糖尿病(Type2diabetes)原名为成人发病型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus)，多发生在35-40岁之后，占糖尿病患者90％以上。Ⅱ型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。导致Ⅱ型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激；应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等；其中，肥胖是造成Ⅱ型糖尿病的重要因素之一，因体内脂肪堆积过多，脂肪组织扩增而导致的胰岛beta细胞功能受损，使胰岛无法满足外周围组织器官；而且，因病人体内的胰岛素抵抗，导致胰岛素敏感性(systemicinsulinsensitivity)逐渐降低，会使血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，从而血糖升高导致糖尿病的发生。
目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、磺脲类和双胍类等，胰岛素类药物主要针对Ⅰ型糖尿病患者及Ⅱ型糖尿病患者在降糖药失效时的辅助用药。磺脲类药物的降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，仅对具有一定胰岛功能的患者起作用；双胍类药物降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，减轻体重；如二甲双胍(metformin)，虽然可以提高机体对胰岛素的敏感度，但其在降低脂肪方面的效果不佳，且存在一定的副作用，不具备同时刺激胰岛素分泌、提高胰岛素敏感度并减脂的作用；中国专利CN103550219A公开了“不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗”，其中，文中公开了二甲双胍药物的弊端：二甲双胍治疗伴随有副作用，例如：胃肠症状或(有时)严重副作用，乳酸性酸中毒(其可致命)，公认的危险因素为降低肾功能。此外，二甲双胍在很大程度上由肾经肾小球过滤及肾小管分泌而无变化的消除，故其对患有肾病或肾损伤的患者禁忌，也不适于对二甲双胍不耐受或禁忌者。上述这些药物长期使用均会导致肥胖发生，易诱发心血管病及心力衰竭等风险，特别是对于产生胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者，上述传统药物没有治疗效果。
鉴于肥胖与Ⅱ型糖尿病密切关系，现有用于治疗糖尿病的药物不能同时具备提高机体对胰岛素敏感度并降低体脂的功效，因此，目前亟需研究一种既可以提高胰岛素敏感度又同时可以降低体内脂肪的药物，为广大Ⅱ型糖尿病患者带来福音。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供了一种针对Ⅱ型糖尿病患者而研发的CB2受体激动剂药物，可起到在提高机体对胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪含量的效果。本发明经过长期研究发现：内源性大麻素信号系统(ECS)可维持体内能量平衡和葡萄糖稳态，而且，在脂肪与骨骼肌细胞受到缺糖损伤时，该信号系统的信使RNA表达谱也发生改变，发现ECS在介导胰岛素耐受方面及其在糖尿病及肥胖等代谢类疾病中具有调控作用。本发明根据上述机制，对CB2受体激动剂，尤其是SER601进行了大量动物试验证明其降脂及对胰岛素敏感度的作用，结果表明：本发明对于胰岛胰岛功能的改善、对胰岛素敏感度的提高、以及全身脂肪，特别是腹部脂肪堆积情况改善，与对照组对比，效果显著；可用于提高胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪的含量，可用于糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病患者的预防/治疗；还可用于肥胖症、脂肪代谢障碍、减肥降脂等疾病的预防/治疗。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种CB2受体激动剂的药物新用途，包括：所述CB2受体激动剂为SER601化合物，所述SER601化合物的结构式如下
，所述SER601化合物或其为药物有效成分在提高胰岛素敏感度和/或降低体内脂肪中的应用。
其中，所述SER601化合物的分子式是C28H38N2O2，化学名称是N-(Adamant-1-yl)-6-isopropyl-4-oxo-1-pentyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗糖尿病中的应用。优选地，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗肥胖症中的应用。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗由肥胖症而引起的其他疾病中的应用。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗代谢综合症中脂肪代谢障碍药物中的应用。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗由脂肪代谢障碍而引起的其他疾病中的应用。
其中，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗减肥降脂药物中的应用。
其中，SER601，别名COR167，分子量为434.61，分子式是C28H38N2O2，化学名称是N-(Adamant-1-yl)-6-isopropyl-4-oxo-1-pentyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide，CASNo：1048038-90-9，在生物学活性方面，研究发现，在止痛和脑损伤方面显示有效活性。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明通过对CB2受体激动剂，尤其是SER601进行了大量动物试验证明了其降脂及对胰岛素敏感度的作用，结果表明：本发明对于胰岛胰岛功能的改善、对胰岛素敏感度的提高、以及全身脂肪，特别是腹部脂肪堆积情况改善，效果显著，可用于提高胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪的含量，可用于糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病患者的预防/治疗；还可用于肥胖症、脂肪代谢障碍、减肥降脂等疾病的预防/治疗。
附图说明
图1示例性地示出了SER601的化学结构式；
图2示例性地示出了小鼠给药及取材检测时间表；
图3示例性地示出了治疗14天给药期间内小鼠体重变化结果；
图4示例性地示出了治疗14天给药期间内小鼠空腹血糖变化结果；
图5示例性地示出了治疗14天后小鼠胰岛素抵抗试验结果；
图6示例性地示出了治疗14天后小鼠胰岛素水平试验结果；
图7示例性地示出了治疗14天后小鼠葡萄糖敏感度试验结果；
图8示例性地示出了治疗14天后小鼠腹部脂肪堆积试验结果；
图9示例性地示出了治疗14天后小鼠胰岛形态试验结果；
图10示例性地示出了治疗4周后小鼠体重变化结果；
图11示例性地示出了治疗4周后小鼠葡萄糖敏感度试验结果；
图12示例性地示出了治疗4周后小鼠胰岛素敏感度试验结果；
图13示例性地示出了治疗4周后小鼠腹部脂肪堆积试验结果。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明的技术方案包含但不限于下述实施例的内容。
本发明提供了一种CB2受体激动剂的药物新用途，包括：SER601化合物或其为药物有效成分在提高胰岛素敏感度和/或降低体内脂肪中的应用。
优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗糖尿病中的应用。
更加优选地，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗肥胖症中的应用。
更加优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗由肥胖症而引起的其他疾病中的应用。
优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗代谢综合症中脂肪代谢障碍药物中的应用。
更加优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗由脂肪代谢障碍而引起的其他疾病中的应用。
优选地，所述SER601化合物或其为药物有效成分在预防和/或治疗减肥降脂药物中的应用。
实施例：下面通过药理试验研究对本发明进行验证
1、试验方法
取远系繁殖的雄性ICRoutbred小鼠，采用高脂饲料(如表1所示)喂养方式诱导胰岛素抵抗，喂食1个月后，腹腔隔天注射3次小剂量链脲霉素(50mg每公斤小鼠体重)，促使胰腺beta细胞凋亡，诱导成Ⅱ型糖尿病以模拟试验。该方法相对于C57BL6(inbred)或db/dbleptinreceptor缺失小鼠具有更好的代表性，并可反映出糖尿病/肥胖患者非单一性基因种群的特征。
表1、高脂饲料及对照组维持饲料配方成分
建模成功后，采用12只小鼠(6只作为对照组；6只作为治疗组)经腹腔注射SER601(其结构式如图1所示)，注射计量为20ng/kg体重(最高有效安全剂量)，通过一个疗程14天的治疗进行观察，在治疗过程中随时监控体重及血糖变化。疗程结束后对进行葡萄糖耐受(intraperitonealglucosetolerancetest,IPGTT)和胰岛素耐受(insulintolerancetest,ITT)试验并分离胰岛检测胰岛素分泌和含量。同时摘取胰腺用于组织化学分析，并对血浆胰岛素等指标进行定量。
葡萄糖耐受(intraperitonealglucosetolerancetest,IPGTT)试验：对小鼠禁食6小时，腹腔注射葡萄糖溶液(2g每公斤小鼠体重)后，每间隔15分钟进行测定，即于0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟采集尾血测量血液中葡萄糖浓度(血糖浓度)，并进行统计。
胰岛素耐受(insulintolerancetest,ITT)试验：间隔一天后，禁食6小时，腹腔注射胰岛素(每公斤小鼠体重0.5个单位)后，每间隔15分钟进行测定，即于0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟采集尾血测量血液中葡萄糖浓度(血糖浓度)，并进行统计。
随后处死小鼠，对腹部脂肪堆积情况进行拍照并取血清、胰腺组织进行分析。胰腺组织首先放入4％多聚甲醛中固定后经梯度酒精脱水,石蜡包埋成组织块。随后进行石蜡切片及免疫组化染色，染色中使用anti-胰岛素，anti-胰高血糖素两种抗体对胰腺切片进行共染，DAPI用于对细胞核的染色。小鼠血清样品则主要用于血清中胰岛素的ELISA分析。
另选12只小鼠(6只作为对照组；6只作为治疗组)通过皮下埋植Alzet渗透压泵，以20pg每天的速度缓释SER601达28天。治疗过程中对小鼠体重进行检测，并在28天治疗结束后对进行葡萄糖耐受(intraperitonealglucosetolerancetest,IPGTT)和胰岛素耐受(insulintolerancetest,ITT)试验并分离胰岛检测胰岛素分泌和含量。同时摘取胰腺用于组织化学分析，并对血浆胰岛素等指标进行定量。
葡萄糖耐受(intraperitonealglucosetolerancetest,IPGTT)试验：对小鼠禁食6小时，腹腔注射葡萄糖溶液(2g每公斤小鼠体重)后，每间隔15分钟进行测定，即于0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟采集尾血测量血液中葡萄糖浓度(血糖浓度)，并进行统计。
胰岛素耐受(insulintolerancetest,ITT)试验：间隔一天后，禁食6小时，腹腔注射胰岛素(每公斤小鼠体重0.5个单位)后，每间隔15分钟进行测定，即于0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟采集尾血测量血液中葡萄糖浓度(血糖浓度)，并进行统计。
随后处死小鼠，对腹部脂肪堆积情况进行拍照并取血清、胰腺组织进行分析。胰腺组织首先放入4％多聚甲醛中固定后经梯度酒精脱水,石蜡包埋成组织块。随后进行石蜡切片及免疫组化染色，染色中使用anti-胰岛素，anti-胰高血糖素两种抗体对胰腺切片进行共染，DAPI用于对细胞核的染色。小鼠血清样品则主要用于血清中胰岛素的ELISA分析。
2、试验结果
根据如图2所示的小鼠给药及取材检测时间表进行测定。
14天内：
测定14天内给药期间小鼠体重变化(如图3所示)及空腹血糖变化(如图4所示)情况，结果显示：小鼠体重及空腹血糖均较对照组均有所降低。
14天后：
体重变化：14天治疗期内治疗组小鼠体重较对照组有所减少，14天治疗停止后两组小鼠体重均有回升(如图3所示)；空腹血糖值变化不明显。
胰岛素抵抗试验(insulintolerancetest)(如图5所示)：治疗组小鼠对胰岛素抵抗较对照组小鼠明显降低，换言之，治疗组较对照组胰岛素敏感度显著提高。
胰岛素水平：治疗组小鼠血清胰岛素水平较对照组有所增加(如图6所示)。
葡萄糖敏感度：对照组和治疗组小鼠对葡萄糖敏感度没有明显差别(如图7所示)；
脂肪堆积：对照组小鼠腹部脂肪堆积明显(如图8右侧圈中部分所示)，而治疗组小鼠腹部观察不到堆积脂肪，脂肪消失，治疗组较对照组降脂效果明显。
胰岛形态：治疗组小鼠胰岛形态较对照组小鼠更加完整，胰岛面积较对照组小鼠明显增大(如图9所示)；其中，图9中黑色为细胞核；团状部分为胰岛，其余为外周胰腺组织。
4周后：
体重变化：经治疗4周后，治疗组小鼠体重较对照组有显著减少(如图10所示)。
葡萄糖敏感度：埋植渗透压泵小鼠经治疗4周后，对照组和治疗组小鼠对葡萄糖敏感度没有差别(如图11所示)。
胰岛素敏感度试验：经治疗4周后，治疗组小鼠对胰岛素敏感度显著提高(如图12所示)。
脂肪堆积：经4周治疗后，对照组小鼠腹部脂肪堆积明显(如图13箭头所示)，治疗组小鼠腹部无堆积脂肪，消脂效果明显。
3、结论
1)SER601治疗组胰岛与对照组相比有更好的胰岛素分泌机能(治疗组/对照组：142±29％，p<0.05)。
2)SER601治疗组胰岛素含量及血浆胰岛素水平均有增加(治疗组/对照组：126±14％，p<0.05)。
3)免疫荧光结果分析胰岛面积表明，治疗组胰岛较对照组增加151±61％，p<0.05。
4)治疗组对胰岛素的敏感度显著增加，对胰岛素抵抗仅为对照组的52±13％，p<0.01。
5)治疗组小鼠腹部脂肪较对照组明显减少。
本发明经过研究发现：内源性大麻素信号系统(ECS)可维持体内能量平衡和葡萄糖稳态，而且，在脂肪与骨骼肌细胞受到缺糖损伤时，该信号系统的信使RNA表达谱也发生改变，发现ECS在介导胰岛素耐受方面的作用及其在糖尿病及肥胖等代谢类疾病中具有调控作用。本发明根据上述机制，对CB2受体激动剂，尤其是SER601进行的上述动物试验证明其降脂及对胰岛素敏感度的作用，结果表明：本发明对于胰岛功能的改善、对胰岛素敏感度的提高、以及全身脂肪，特别是腹部脂肪堆积情况改善，与对照组对比，效果显著，可用于提高胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪的含量，可用于糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病患者的预防/治疗；还可用于肥胖症、脂肪代谢障碍、减肥降脂等疾病的预防/治疗。
对于本领域的普通技术人员而言，具体实施例只是对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种CB2受体激动剂的药物新用途，所述CB2受体激动剂的结构式如下式
,
其特征在于：含有所述结构式的所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在提高胰岛素敏感度和/或降低体内脂肪中的应用。
2.根据权利要求1所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗糖尿病中的应用。
3.根据权利要求2所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
4.根据权利要求1所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗肥胖症中的应用。
5.根据权利要求4所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗由肥胖症而引起的其他疾病中的应用。
6.根据权利要求1所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗代谢综合症中脂肪代谢障碍药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗由脂肪代谢障碍而引起的其他疾病中的应用。
8.根据权利要求1所述的CB2受体激动剂的药物新用途，其特征在于：所述CB2受体激动剂或其为药物有效成分在预防和/或治疗减肥降脂药物中的应用。
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US8575125B2 (en) * 2007-04-04 2013-11-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Selective inhibitors of CB2 receptor expression and/or activity for the treatment of obesity and obesity-related disorders

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