CN105669635A - 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用，该抗肿瘤药物的具体结构通式如式I，他是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质，能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR），显示出良好的EGFR抑制活性，从而达到抗肿瘤的效果。该药物应用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌。

Description

一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase,PTK）是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板源生长因子受体（FDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。在酪氨酸激酶系列中最引人注目的是表皮生长因子受体家族，他和癌症的最新治疗策略-抗肿瘤新生血管疗法紧密相连。4-苯胺喹唑啉类小分子化合物是目前世界上最令人感兴趣的EGFR信号传递阻断试剂，也是极具潜力的抗癌新药。然而，经研究发现，4-苯胺喹唑啉类抑制剂在应用过程中会因为诱发受体突变而产生耐药性。因此，有必要研发一种新的骨架为核心的，且药理活性更好的酪氨酸激酶表皮生长因子抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种药理活性更好的新型靶向性抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质，能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR），显示出良好的EGFR抑制活性。
本发明提供了一种新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，具有如式I所示的结构：
式I
其中，R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯；R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
进一步地，所述R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯。
进一步地，所述R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
进一步地，所述抗肿瘤药物可制成片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明提供的新型靶向性抗肿瘤药物，作为酪氨酸激酶表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌。
本发明提供的新型靶向性抗肿瘤药物经细胞和酶活检测，都具有良好的抗肿瘤活性，体外实验显示该药物具有良好的抑制EGFR的药理活性，可作为治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌的候选药。
本发明与现有的4-苯胺喹唑啉类EGFR抑制挤相比，其优点为：1、结构新颖，以酪氨酸激酶EGFR作为靶点，更加特异性地作用于肿瘤细胞，药物最大耐受量较大；2、该药物只会被I相代谢酶P450酶代谢。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不仅限于此。
实施例1：表皮生长因子受体抑制剂（F）的合成
在250ml三口圆底烧瓶中加入21.8g原料A3,6,7-三羟基奈-1-乙酮(0.1mol),用100ml二氯甲烷溶解原料后在搅拌状态下加入碳酸钠8.3g（0.1mol），-10℃下缓慢滴加氯甲酸甲酯二氯甲烷溶液（0.32mol）。反应1小时后HPLC检测原料是否转化完全，待原料A转化完全后过滤，减压旋蒸除去二氯甲烷后得33.1g产品B，收率84%，质谱：393.2（M+H+）。将B溶解至150mL无水甲苯中，加入约5g金属钠，加热回流6h，停止加热加，过滤，取滤液加入硅胶拌样浓缩，硅胶柱层析分离得C化合物28g，收率81%，质谱：347.1（M+H+）。将C溶于甲苯中加入催化量的p-TsOH（0.2g）搅拌，加入芳胺衍生物，加热回流8h，HPLC检测反应进度，反应完全后，浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱层析分离得化合物D。将D溶解在二氯甲烷（DCM）中，搅拌下滴加NaOH10%溶液后于80℃下反应12小时，HPLC检测原料剩余，反应完成后，浓缩拌样过硅胶柱进行柱层析分离得到化合物E。将E溶解于二氯甲烷（DCM）中，在搅拌下加入8.3g碳酸钠（0.1mol），于20℃下缓慢滴加溴乙基甲基醚-二氯甲烷溶液（0.2mol）。HPLC检测反应进度，反应完全后用25%甲酸淬灭，浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱层析分离得终产品F。具体合成路线如下：
其中R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯；R4和R5同为甲氧乙基。
所合成的F类化合物为：
化合物F1：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.45（s,1H,Ph-H）,7.41（s,1H,Ph-H）,7.36（s,1H,Ph-H）,7.32（s,1H,Ph-H）,7.18(s,1H,Ph-H),7.13（s,1H,Ph-H）,3.98(t,J=8.4Hz,4H,-CH2-),3.67(t,J=8.8Hz,4H,-CH2-),3.36(s,6H,-CH3),3.12(s,2H,-CH2-),2.12(s,6H,-CH3).
质谱：482.2（M+H+）
化合物F2：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.45（s,1H,Ph-H）,7.42（s,1H,Ph-H）,7.36（s,1H,Ph-H）,7.32（s,1H,Ph-H）,7.17(s,1H,Ph-H),7.13（s,1H,Ph-H）,3.96(t,J=8.4Hz,4H,-CH2-),3.67(t,J=8.8Hz,4H,-CH2-),3.36(s,6H,-CH3),3.11(s,2H,-CH2-),2.34(s,6H,-CH3).
质谱：499.1（M+H+）
化合物F3：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.47（s,1H,Ph-H）,7.42（s,1H,Ph-H）,7.36（s,1H,Ph-H）,7.34（s,1H,Ph-H）,7.18(s,1H,Ph-H),7.15（s,1H,Ph-H）,3.98(t,J=8.4Hz,4H,-CH2-),3.71(t,J=8.8Hz,4H,-CH2-),3.38(s,6H,-CH3),3.12(s,2H,-CH2-),2.42(m,4H,-CH2-),2.28(t,J=8.8Hz,6H,-CH3).
质谱：510.3（M+H+）
实施例2：表皮生长因子受体抑制剂（G）的合成
将0.05mol化合物E溶于二氯甲烷中，在搅拌下加入2.1g碳酸钠（25mmol），于20℃下缓慢滴加碘甲烷-二氯甲烷溶液（0.06mol）。反应完全后用25%甲酸淬灭，浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱层析分离得终产品G。合成路线如下：
其中R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯；R4和R5同为甲基。
所合成的G类化合物为：
化合物G1：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.46（s,1H,Ph-H）,7.44（s,1H,Ph-H）,7.40(s,1H,Ph-H）,7.38（s,1H,Ph-H）,7.14(s,1H,Ph-H),7.11（s,1H,Ph-H）,3.42(s,6H,-CH3),3.12(s,2H,-CH2-),2.30(s,6H,-CH3).
质谱：394.1（M+H+）
化合物G2：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.46（s,1H,Ph-H）,7.43（s,1H,Ph-H）,7.4（s,1H,Ph-H）,7.38（s,1H,Ph-H）,7.15(s,1H,Ph-H),7.13（s,1H,Ph-H）,3.42(s,6H,-CH3),3.10(s,2H,-CH2-),2.32(s,6H,-CH3).
质谱：411.1（M+H+）
化合物G3：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.46（s,1H,Ph-H）,7.44（s,1H,Ph-H）,7.4（s,1H,Ph-H）,7.39（s,1H,Ph-H）,7.14(s,1H,Ph-H),7.11（s,1H,Ph-H）,3.42(s,6H,-CH3),3.12(s,2H,-CH2-),2.44(m,4H,-CH2-),2.30(t,J=8.8Hz,6H,-CH3).
质谱：422.2（M+H+）
化合物G4：
1H（TMS,CDCl3,400Hz）:7.46（s,1H,Ph-H）,7.44（s,1H,Ph-H）,7.4（s,1H,Ph-H）,7.39（s,1H,Ph-H）,7.16(s,1H,Ph-H),7.14（s,1H,Ph-H）,3.42(s,6H,-CH3),3.10(s,2H,-CH2-),2.44(m,4H,-CH2-),2.30(t,J=8.8Hz,6H,-CH3).
质谱：439.2（M+H+）
实施例3：化合物F1抑制剂作用于兔子体内人造肿瘤模型的活性检测
兔子，1kg-1.5kg，雄性。分为试验药物组、模型组、环磷酰胺对照组，每组三只，将兔子Lewis肠癌细胞株经3g/L胰酶+0.3g/L的EDTA消化液消化，放入EDTA-2k试管中，离心，取单细胞清液，以每只1mL注射于右大腿外侧，观察成瘤率。以实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示药效观测指标，在诱发之前给予受试药物E抑制剂以及阴性对照（生理盐水）和阳性对照（埃罗替尼），化合物F1显示出依存于剂量的抑制作用，且其ED50为15mg/Kg，与阳性对照药埃罗替尼（13mg/Kg）相当，抑制剂F1有较好的药效。
实施例4：化合物G2抑制剂的代谢活性检测
应用重组人源I相II相代谢酶系对G2抑制剂的代谢谱进行鉴定分析，发现G2只被I相代谢酶P450酶缓慢代谢，人肝微粒体系半衰期为分钟，比同类上市药物延长15%，抑制剂G2具有合适的代谢稳定性，成药性良好。

Claims (5)

1.一种新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，具有式I所示的结构：
式I
其中，R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯；R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯。
3.根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
4.根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物可制成片剂、胶囊剂或注射剂。
5.根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物作为酪氨酸激酶表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌。
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CN103130760A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
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