CN105669617A - 一种木脂素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种木脂素类化合物及其制备方法和应用。木脂素类化合物的制法如下:(1)取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂柱色谱分离,依次以水、25~35%乙醇、90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,浓缩,得到90~100%乙醇洗脱部位;(2)90~100%乙醇洗脱部位,依次经硅胶柱色谱,ODS柱色谱分离,半制备液相HPLC分离,得到本发明化合物。本发明所述化合物可用于抗单纯疱疹病毒1型、肠道病毒71型和呼吸道合胞病毒感染。本发明从热毒宁注射液成品中提取得到一种新的木脂素类化合物,该化合物具有较为显著的抗病毒作用;同时,本发明公开的木脂素类化合物的制备方法操作简单,可控性强,稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种新化合物及其制备方法和应用。
背景技术
热毒宁注射液(国药准字Z20050217)为江苏康缘药业股份有限公司自主研发的原中药二类新药,属中药复方注射剂,由金银花、栀子和青蒿三味中药精制而成,具有清热、疏风、解毒的功效,临床上主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支气管炎等症,其临床疗效确切、效果显著。
前期对热毒宁注射液中的化学成分已进行了深入的研究,但主要发现的是咖啡酰奎宁酸类成分和环烯醚萜类成分,通过体内外实验证实了咖啡酰奎宁酸类成分具有较好抗病毒作用,但是本专利公开的新化合物以及抑制单纯疱疹病毒等多种病毒的作用还未见诸报道。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种新的木脂素类成分。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述新的木脂素类化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供上述新的木脂素类成分作为制备抗病毒药物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种新的木脂素类化合物,其结构如式I所示:
(I)。
本发明所述的木脂素类化合物是研究人员在热毒宁注射液中发现的新化学成分,并且发现此化合物在各批次的热毒宁注射液中均稳定存在。经查阅文献得知,这是首次在热毒宁注射液中发现并鉴定出的新的化学成分,并经过Scifinder scholar检索发现该化合物为新化合物。
本发明还提供了上述木脂素类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂色谱柱分离,依次以水、25~35%乙醇、90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,减压浓缩至无醇味,得到水洗脱部位、25~35%乙醇洗脱部位、90~100%乙醇洗脱部位;
(2)取步骤(1)的90~100%乙醇洗脱部位,经硅胶柱色谱分离,用氯仿-甲醇梯度洗脱,收集氯仿-甲醇比例为9:1的馏分C,馏分C经ODS柱色谱分离,用甲醇-水梯度洗脱,收集甲醇-水比例为4:6的馏分D,馏分D经半制备液相HPLC分离,得到结构如式I所示的本发明化合物。
上述制备方法中,步骤(2)所述半制备液相色谱,优选以比例为45:55的甲醇-水为流动相,检测波长为254 nm,流速4 mL/min,在半制备液相上的保留时间为14.4 min。
发明人通过理化性质和现代波谱学手段(UV、IR、MS、1H-NMR、13C-NMR和2D-NMR)对上述方法分离得到的化合物进行了结构鉴定,证实其为结构如式(I)所示的新化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种式(I)所示化合物在制备治疗单纯疱疹病毒1型 (HSV-1) 、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染药物中的应用。发明人发现本发明化合物对单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)有一定的抑制作用。
本发明还提供了一种用于治疗单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物,包括式(I)所示化合物。
本发明还提供了一种单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物组合物,含有治疗有效量的上述式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
所述的药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型,包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形剂和水等,填充剂如淀粉、蔗糖,乳糖、微晶纤维素等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如羧甲基淀粉钠,羟丙纤维素,交联羧甲基纤维素,琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇,十二烷基硫酸钠;吸附载体如高龄土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明相对现有技术具有如下的优点及有益效果:(1)提供了一种结构新颖的木脂素类化合物;(2)运用体外抗单纯疱疹病毒等活性筛选体系进行活性评价,发现本发明的化合物能有效地抑制单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV),表明本发明化合物具有预防和治疗单纯疱疹病毒等病毒感染的作用,具有良好的研究开发前景。
附图说明
图1为本发明化合物的HR-ESI-Q-TOF-MS;
图2为本发明化合物的1H-NMR谱;
图3为本发明化合物的13C-NMR谱与DEPT-135谱;
图4为本发明化合物的HMBC谱;
图5为本发明化合物的HSQC谱;
图6为本发明化合物的ROSEY谱;
图7为本发明化合物的H1-H1 COSY谱;
图8位本发明化合物的主要HMBC相关和化合物编号。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 ,本发明化合物的制备
(1)取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂色谱柱分离,依次以水、25~35%乙醇、90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,减压浓缩至无醇味,得到水洗脱部位、25~30%乙醇洗脱部位、90~100%乙醇洗脱部位;
(2)取步骤(1)的90~100%乙醇洗脱部位,经硅胶柱色谱分离,用氯仿-甲醇梯度洗脱,收集氯仿-甲醇比例为9:1的馏分C 2.2 g,馏分C经ODS柱色谱分离,用甲醇-水梯度洗脱,收集甲醇-水比例为4:6的馏分D 105 mg,馏分D经半制备液相HPLC分离,以比例为45:55的甲醇-水为流动相,检测波长为254 nm,流速4mL/min,在半制备液相上的保留时间为14.4 min,分离所得溶液干燥,得到本发明化合物9.6 mg。
实施例2,取实施例1制得的本发明化合物,进行如下结构鉴定:
本化合物为黄色无定形粉末,ESI-MS m/z:377 [M+H]+,m/z 375 [M-H]-,提示相对分子质量为376。HR-ESI-Q-TOF-MS (图1) 给出m/z 377.1233[M+H]+ (计算值为377.1236),确定化合物分子式为C19H20O8,不饱和度为10。
本化合物的1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 谱中显示了20个氢信号(见图2),其中4个芳香质子信号 [δ 6.69 (2H, s, H-2', 6'), 7.59 (1H, brs, H-6), 7.63 (1H, brs,H-4)],推测结构中可能存在2个四取代苯环,3个甲氧基质子信号[δ 3.83 (6H, s, 3',5'-OCH3), 3.92 (3H, s, 7-OCH3)];13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 结合DEPT图谱显示了19个碳信号(见图3),包括9个季碳信号 [δ 170.0 (C-8), 133.3(C-1'), 145.9 (C-3', 5'),136.6 (C-4'), 125.3(C-5), 145.1(C-7), 153.3 (C-7a), 130.2(C-3a)],4个芳香次甲基碳信号 [δ104.3 (C-2', 6'), 115.5 (C-6), 120.7 (C-4)],1个亚甲基碳信号[δ 64.7(C-9)],2个亚甲基碳信号[δ90.3 (C-2), 54.8 (C-3)] 以及3个甲氧基碳信号 [δ 56.8(3',5'-OCH3), 56.7 (7-OCH3)]。以上数据通过与文献报道的已知木脂素类化合物的核磁数据进行比对,揭示化合物8为C-3',C-5'和C-7三甲氧基取代和C-8位氧化的苯并二氢呋喃型木脂素。进一步通过HMBC谱进行验证,在HMBC谱(见图4)中可见δH 3.83 (6H, s, 3',5'-OCH3) 与δC 145.9 (C-3', 5') 相关,δH 3.92 (3H, s, 7-OCH3)与δC 145.1(C-7) 相关,δH 7.63 (1H, brs, H-4) 与δC 170.7 (C-8) / 115.5 (C-6) / 153.3(C-7a) 相关,通过主要的HMBC相关(见图1)确定了化合物的平面结构与文献报道中的5-carboxy-3-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxycoumarin相一致。通过耦合常数(J2,3=6.3 Hz)判断化合物8的H-2与H-3处于反式。化合物8的CD谱中,220 (ΔԐ -6.21) 显示负的Cotton效应,与文献进行对比,确定化合物8的绝对构型为7S,8R。结合HSQC谱(见图5)对所有的碳氢信号进行了归属 (见表1),综合ROSEY谱(见图6)和 H1-H1 COSY(见图7)等相关谱最终确定化合物的结构,命名为5'-甲氧基肥牛木素,其主要HMBC相关和化合物编号见图8。
表1化合物的核磁数据 (氘代甲醇, 1H-NMR 400 MHz, 13C-NMR 100MHz)
实施例3 ,本发明化合物体外抗HSV-1、EV71和RSV检测
1. 材料
1.1 毒株 单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV),中国科学院武汉病毒所传代保存;
1.2 细胞模型 猴肾细胞系Vero和Hep-2细胞, 均由本实验室传代保存。培养条件分别为: DMEM+10%胎牛血清,RPMI-1640培养基+10%胎牛血清,37℃,5% CO2。
原理和方法
2.1 药物的细胞毒性检测
实验原理:alamarBlue® 是一种氧化还原指示剂,能根据代谢活性产生吸光度变化和荧光信号。alamarBlue®易溶于水,其氧化形式进入细胞后经线粒体酶还原产生可测量的荧光及颜色变化,用于细胞活性和细胞增殖的定量分析以及体外细胞毒性研究。这种测定是基于具有代谢活性的细胞将试剂转换成荧光和比色指示剂的能力,受损和无活性细胞具有较低的天然代谢活性,对应的信号较低。因此荧光信号强弱,可以反映细胞活性的高低。
方法步骤:Vero细胞和Hep-2细胞接种于96孔细胞培养板中,细胞贴壁后备用。将药物从起始浓度80 µM连续3倍梯度稀释6个梯度。加药培养后,光镜下观察药物引起的细胞病变效应(CPE),加入alamarBlue®,37℃孵育2h,荧光检测alamarBlue®的还原情况,激发光570nm,发射光595nm。
细胞活性(%)=(样品孔-空白对照)/ (细胞对照-空白对照)* 100%。
药物对HSV-1、EV71和RSV的抑制试验
2.2.1 药物对HSV-1的抑制试验
实验原理:HSV-1感染Vero细胞后,感染细胞会发生固缩、互相融合、形成葡萄串状或星状等病变,通过观察CPE和检测细胞存活率可以判断药物对病毒复制的抑制情况。
实验步骤:Vero细胞接种于96孔细胞培养板中,待细胞长成单层后加入100 uL含2倍量药物的维持培养基和100 uL DMEM稀释的病毒液,37℃培养。每天观察并记录细胞出现特异性CPE情况,培养72h后(病毒对照孔100%病变)检测细胞存活率。
实验设细胞对照组(无病毒感染),病毒对照组(病毒感染后未加药物孔),阳性药物(更昔洛韦)对照孔。
抑制率(%)=(药物组-病毒对照组)/(细胞对照组-病毒对照组)*100%
2.2.2 药物对EV71的抑制试验
含报告基因GFP的EV71感染Vero细胞后,感染细胞会表达绿色荧光蛋白,通过在荧光显微镜下观察表达GFP绿色荧光的细胞数目,就可以反映出EV71病毒的增殖情况。
方法步骤:
Vero细胞接种于96孔细胞培养板中,细胞贴壁后备用。药物从4倍最高测试浓度起连续3倍梯度稀释6个梯度;将稀释好的药物加入孔中,4h后加入病毒上清液进行感染,置于37℃细胞培养箱培养24h,在荧光显微镜下拍照,对荧光细胞进行计数。
实验设无药物对照孔(病毒感染后未加药物孔),阳性药物对照孔(盐酸胍GuHCl)。
抑制率(%)=(无药物对照孔-样品孔)/无药物对照孔╳100%
2.2.3 药物对RSV的抑制试验
Hep-2细胞接种于96孔细胞培养板中,细胞贴壁后备用。待细胞长成单层后加入100ul含2x药物的维持培养基和100ul RPMI-1640培养基稀释的病毒液,37℃培养。每天观察并记录细胞出现特异性CPE情况,培养5 d后 (病毒对照孔75%~100%病变)检测细胞活力。
实验设细胞对照组(无病毒感染),病毒对照组(病毒感染后未加药物孔)和阳性药物(利巴韦林)对照孔。
抑制率(%)=(药物组-病毒对照组)/(细胞对照组-病毒对照组)* 100%
3. 结果
3.1 药物样品对Vero细胞的毒性检测及对HSV-1抑制活性检测
药物样品稀释所用溶剂,最高溶解浓度,最高测试浓度,CC50,EC50以及SI(选择指数)如表2所示。
表2 实验结果
3.2 药物样品对Vero细胞的毒性检测及对EV71抑制活性检测
药物样品稀释所用溶剂,最高溶解浓度,最高测试浓度,CC50,EC50以及SI(选择指数)如表3所示。
表3 实验结果
3.3 药物样品对Hep-2细胞的毒性检测及对RSV抑制活性检测
药物样品稀释所用溶剂,最高溶解浓度,最高测试浓度,CC50,EC50以及SI(选择指数)如表4所示。
表4 实验结果
4. 结论
本发明化合物无细胞毒性,其抗HSV-1病毒、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)的SI值分别为大于7.8、 10.3和17.5,显示其对单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)具有一定的抑制作用。
实施例4,一种用于治疗病毒感染的药物组合物
采用实施例2所制得的结构式(I)所示的木脂素类化合物,加上药学上可接受的载体,制成药物组合物。所述的载体选自稀释剂、赋形剂、水、填充剂粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂或者甜味剂等中的至少一种。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种木脂素类化合物,其结构如式I所示:
(I)。
2.一种如权利要求1所述的木脂素类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂柱色谱分离,依次以水、25~35%乙醇、90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,减压浓缩至无醇味,得到水洗脱部位、25~35%乙醇洗脱部位、90~100%乙醇洗脱部位;
(2)取步骤(1)的90~100%乙醇洗脱部位,经硅胶柱色谱分离,用氯仿-甲醇梯度洗脱,收集氯仿-甲醇比例为9:1的馏分C,馏分C经ODS柱色谱分离,用甲醇-水梯度洗脱,收集甲醇-水比例为4:6的馏分D,馏分D经半制备液相HPLC分离,得到结构如式(I)所示的目标产物木脂素类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述半制备液相色谱,以比例为45:55的甲醇-水为流动相,检测波长为254 nm,流速4 mL/min,在半制备液相上的保留时间为14.4 min。
4.权利要求1所述化合物在制备抗病毒感染药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述抗病毒药物为用于抗单纯疱疹病毒1型、肠道病毒71型或者呼吸道合胞病毒感染的药物。
6.一种用于治疗病毒感染的药物,其特征在于:该药物包含权利要求1所述的、或者权利要求2或3所述制备方法制得的结构如式(I)所示的木脂素类化合物。
7.根据权利要求6所述的用于治疗病毒感染的药物,其特征在于:所述的病毒感染为单纯疱疹病毒1型、肠道病毒71型或者呼吸道合胞病毒感染。
8.一种用于治疗病毒感染的药物组合物,其特征在于:该药物包含权利要求1所述的、或者权利要求2或3所述制备方法制得的结构如式(I)所示的木脂素类化合物,以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的用于治疗病毒感染的药物组合物,其特征在于:所述的病毒感染为单纯疱疹病毒1型、肠道病毒71型或者呼吸道合胞病毒感染。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160615 |