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Abstract

本发明公开了间歇性低氧在提高认知功能方面的用途。间歇性低氧是以低氧-常氧交替的方式给予氧气，低氧的时间为2-6小时，氧分压为：70.8-141.2mmHg；常氧的时间为18-22小时，氧分压为：140.8-181.2mmHg；连续处理7-42天。本发明的间歇性低氧方案可用于提高哺乳动物的认知功能，提高学习记忆能力，治疗哺乳动物认知功能障碍和老年痴呆。

Description

一种间歇性低氧方法及其在提高认知功能方面的用途
技术领域
本发明涉及一种提高认知能力的方法，特别涉及一种间歇性低氧方法及其在提高认知功能方面的用途。
背景技术
痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征,通常伴有认知功能的损伤,偶尔以情绪控制和社会行为的衰退为前驱症状。轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)特指记忆或认知功能下降但未达到痴呆标准的人群,MCI发展成为的痴呆的危险性极高,转化成阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)是正常人的10倍,因此,MCI被认为是从衰老到痴呆的过渡阶段。
国际上按照痴呆的类型分类,主要包括：1.阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD),是一种伴有认知、行为和功能异常的中枢神经系统退行性疾病,占痴呆疾病的50％以上。2.血管性痴呆(Vasculardementia,VD),是脑血管病所致的高级神经认知功能障碍的综合征，患病率仅次于阿尔茨海默病。3.混合性痴呆,主要是神经退行性痴呆伴随血管性痴呆和其他类型痴呆。目前对于认知功能障碍和痴呆的治疗尚无有效方法，主要应用神经保护药物和促智药，且疗效尚不清楚。
氧在维持机体能量代谢和稳态平衡中具有至关重要，它是机体正常发育和生长不可缺少的生命要素。人体新陈代谢所需的氧气是由血液循环系统运输到各个组织器官。研究发现，多种器官及组织内氧分压通常低于外界大气压，器官和组织内的这种适度的低氧环境被称为”生理性低氧”。在胚胎形成血管系统等发育过程中，胚胎神经血管区域的氧分压均低于7.6mmHg。因此，生理性低氧对于胚胎发育和维持大脑正常功能具有重要的作用。研究发现：慢性及适度的间歇性低氧暴露可以改变机体对缺氧的耐受能力，从而使机体可以有效的对抗缺氧造成的应激状态。例如，间歇性低氧环境可以激活HIF-1下游的靶基因VEGF，脑缺血后VEGF表达增加，促进微循环的重建，增加缺血组织血流灌注和供氧量，加快脑缺血缺氧的恢复过程。此外，间歇性低氧对神经发生、心肌缺血、免疫系统和呼吸系统损伤等均具有保护作用，目前已成为临床医学、高原医学和航天医学等领域的研究热点之一。但目前间歇性低氧在治疗认知功能障碍或者痴呆中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种间歇性低氧方法及其在提高哺乳动物认知功能方面的用途。
一种间歇性低氧方法，在低氧舱中，以低氧-常氧交替的方式给予哺乳动物氧气，低氧的时间为2-6小时，氧分压为：70.8-141.2mmHg；常氧的时间为18-22小时，氧分压为：140.8-181.2mmHg。
所述哺乳动物为人，鼠，马，牛，羊，狗，兔，猪或猴。
上述的间歇性低氧方法在提高动物认知方面的用途，将哺乳动物在低氧舱以低氧-常氧交替的方式进行处理,在低氧环境中生活2-6小时,其余18-22小时置于常氧环境；所述的低氧为氧分压为：70.8-141.2mmHg,常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg；连续处理7-42天。
上述的间歇性低氧方法在治疗哺乳动物认知功能障碍、老年痴呆方面的用途，将认知功能障碍或老年痴呆的哺乳动物在低氧舱以低氧-常氧交替的方式进行处理,在低氧环境中生活2-6小时,其余18-22小时置于常氧环境；所述的低氧为氧分压为：70.8-141.2mmHg,常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg；连续处理7-42天。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的间歇性低氧方法，以低氧-常氧交替的方式给予氧气，可用于提高哺乳动物的认知功能，提高学习记忆能力，治疗哺乳动物认知功能障碍，痴呆。本发明的实验证明间歇性低氧对小鼠认知功能障碍、痴呆具有明显的改善作用。
附图说明
图1是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠的运动轨迹图。
图2是间歇性低氧两周后痴呆小鼠穿越平台的次数柱形图；每组n＝10-12,*p＜0.05；**p＜0.01。
图3是间歇性低氧四周后痴呆小鼠穿越平台的次数柱形图；每组n＝10-12,*p＜0.05；**p＜0.01。
图4是间歇性低氧两周后痴呆小鼠找到平台的路径距离；每组n＝10-12,*p＜0.05；**p＜0.01。
图5是间歇性低氧四周后痴呆小鼠找到平台的路径距离；每组n＝10-12,*p＜0.05；**p＜0.01。
图6是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠的大脑皮层和海马的老年斑免疫组化染色图。
图7是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠大脑皮层老年斑数量柱形图；每组n＝8-10,*p＜0.05；**p＜0.01。
图8是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠海马老年斑数量柱形图；每组n＝8-10,*p＜0.05；**p＜0.01。
图9是间歇性低氧处理两周和四周后痴呆小鼠的大脑皮层中的Aβ1-42含量柱形图；每组n＝8,*p＜0.05；**p＜0.01。
图10是间歇性低氧处理两周和四周后痴呆小鼠的海马组织中的Aβ1-42含量柱形图；每组n＝8,*p＜0.05；**p＜0.01。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1间歇性低氧系统
该设备包括一个密闭的的低氧舱，舱内包含氧含量监测装置，具体使用步骤及条件:
1.使用时，将痴呆模型小鼠(APP/PS1转基因小鼠)和6月龄野生型鼠放入透明动物低氧舱内间歇性低氧。透明动物实验舱的湿度保持在40-50％，温度保持在22±2℃。
2.动物低氧舱使用参数：以10-20m/s的速度，15min左右将舱内模拟海拔高度由0m升高至3000m(氧浓度：16.2％；氧分压：106±35.2mmHg,PO2＝108.8mmHg)，维持4小时，然后将模拟海拔高度由3000m下降至0m，取出动物于正常环境下饲养。
3.间歇性低氧时间：每天将动物暴露于3000m低氧舱内4h，持续两周和四周。对照组小鼠在常氧条件下正常饲养，持续两周和四周。
实施例2间歇性低氧改善痴呆小鼠认知功能
用经典的Morris水迷宫实验评价小鼠的学习记忆能力，具体步骤如下：Morris水迷宫实验分为连续5天的隐藏平台获得实验和第6天的空间探索实验两部分。水迷宫实验装置主要由一个圆形的水池组成，其直径为120cm，高50cm，将水池分为4个象限，目标象限的中央放一个直径为9cm高为27cm的圆形隐藏平台，平台位于水面下1cm，整个实验期间其位置保持不变，水温为22℃-24℃。迷宫周围为白色帘子，帘子上设有参照物，参照物位置在实验期间保持不变。水池上方的摄像机可同步记录小鼠运动轨迹，并且应用鼎大水迷宫系统进行分析。
隐藏平台获得实验：每天在同一时间训练小鼠4次，小鼠从不同象限下水，每只小鼠一次训练在相同位置下水，每次游泳时间60s，找到平台后并在上面停留5s以上者，视为找到平台，潜伏期为找到平台的时间，60s内没有找到平台的要将其引导到平台上，停留10s，潜伏期计为60s。每只动物每次训练间隔在30min以上。
空间探索实验：在连续5天的训练结束后，将水池中的平台撤离，任选一个入水点将小鼠放入水中，小鼠在水中游60s，记录小鼠穿越平台所示区域的次数，和小鼠在平台象限的停留时间及路程。
结果显示：如图1-5所示，在连续5天的隐藏平台练习实验中，间歇性低氧处理两周后痴呆小鼠找到平台的路径缩短，表明小鼠可以更快的找到平台，并且潜伏时间也随着训练天数的延长而逐天缩短，具有明显的练习效应；间歇性低氧四周后痴呆小鼠找到平台的轨迹缩短，并且潜伏时间也随着训练天数的延长而逐天缩短，练习效应更为显著。第6天空间探索实验中撤离平台并标记平台区域，记录小鼠在平台区域的穿越次数，从而反映小鼠的空间记忆能力。间歇性低氧两周后痴呆小鼠穿越平台的次数明显增加，并且小鼠在平台象限所逗留的时间和距离与常氧组相比都有所增加，表明小鼠对平台位置的记忆能力有加强。间歇性低氧处理四周后痴呆小鼠穿越平台的次数明显增加，并且小鼠在平台象限所逗留的时间和距离与常氧组相比都有所增加，表明间歇性低氧后痴呆小鼠空间记忆能力增强。
上述研究结果表明间歇性低氧两周和四周可以增强痴呆小鼠的学习和记忆能力，提高小鼠的认知功能。说明间歇性低氧可作为改善和治疗认知功能障碍和痴呆的一种干预措施。
实施例3间歇性低氧减少痴呆小鼠老年斑的数量
利用免疫组化染色观察间歇性低氧对痴呆小鼠老年斑的数量的影响，具体步骤如下：
1.小鼠灌流及脑组织固定：戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)腹腔麻醉小鼠，剪开小鼠腹部皮肤和肋骨，打开其胸腔，可见跳动的心脏，将灌流用针头插入小鼠左心室，迅速剪开右心房，先用预冷的肝素化(含0.02％肝素钠)的生理盐水灌流5分钟，待心脏及肝脏变白后，再用预冷的4％多聚甲醛灌流10分钟，然后取出脑组织放在含15％蔗糖的4％多聚甲醛中浸泡24h，再换成含30％蔗糖的0.01MPBS溶液，放在4℃备用。
2.小鼠大脑冰冻切片：用滤纸吸干脑组织表面水分，放入包埋剂内，置于冰冻切片机中速冻，待包埋剂变成乳白色后，调整切片厚度为20μm，进行切片，脑片分六组收集于0.01MPBS中，4℃保存，进行免疫组化染色。
3.免疫组化染色：采用漂片染色法，每次取一个拷贝的海马齿状回部位的大脑切片进行Aβ免疫组化染色。
(1)0.01PBS洗脑片3×5min。
(2)1％TritonX-100(0.01MPBS)RT30min。
(3)0.01PBS1×5min。
(4)去除内源性过氧化物酶，RT15min(现用现配)。
(5)0.01PBS3×5min。
(6)封闭：根据一抗来源选择封闭液：Mouse(马血清)，Rabbit(羊血清)，本实验所用为羊血清。5％羊血清，1％BSA(质量体积比)，用0.1％PBST(0.01MPBS+TritonX-100)配置，RT，30-60min。
(7)一抗：Aβ6E10抗体稀释倍数为1:500，用封闭液稀释抗体，4℃过夜，次日取出，RT放置30-60min。
(8)0.01MPBS3×5min。
(9)二抗：生物素标记的二抗，稀释倍数(1:1000)，RT2-3h。
(10)0.01PBS3×10min(同时准备AB液，室温孵育30min。
(11)AB液，RT1h(配置方法：如2mlAB液：2μlA+2μlB，H2O配置到2ml)。
(12)0.01MPBS3×10min。
(13)DAB显色：临用前制备DAB工作液，在1mlDAB稀释液中，加入约50μlDAB浓缩液；滴加足以覆盖组织的上述DAB工作液，镜下观察显色情况，自来水终止染色。
(14)贴片，将脑片贴在载玻片(含明胶)上，室温晾干。
(15)苏木素复染：苏木素复染20s，自来水冲洗返蓝10min，45℃干烤过夜。
(16)梯度酒精脱水(70％、80％、90％、100％各5min)，二甲苯(×2各10min)透明。
(17)中性树脂封片，显微镜读片。
(18)应用ImageProPlus软件进行老年斑数量和面积的统计。
小鼠脑中的老年斑是由Aβ沉积所形成的，Aβ6E10抗体可以特异性识别Aβ，因此，可作为指示老年斑分布的特异性抗体。我们利用免疫组化方法对脑片进行Aβ6E10染色，老年斑经DAB显色后呈现棕色斑块，利用ImageProPlus软件进行斑块数量的统计。结果显示：间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠大脑皮层和海马的老年斑块数量较常氧组明显减少(如图6所示)，统计学上具有显著差异(如图7-8所示)。间歇性低氧可以显著减少痴呆小鼠皮层和海马的老年斑数量和面积，改善认知功能障碍。
实施例4间歇性低氧减少痴呆小鼠淀粉样蛋白Aβ的沉积.
利用ELISA方法检测间歇性低氧处理后APP/PS1小鼠大脑皮层和海马组织中Aβ1-42的含量。具体步骤如下：
1.可溶性Aβ的提取取小鼠皮层和海马组织，放入EP管中，加入相当8倍小鼠脑体积的裂解液A(5M盐酸胍+50mMTrisHCl)，匀浆器研磨充分后，室温放置4h，取组织匀浆液并加入4倍体积的BSAT-DPBS缓冲液(含cocktail抑制剂，1:50稀释)，12000rpm，4℃离心20min，吸取上清，分装后储存于-80℃冰箱，各取2μl样本进行蛋白浓度的测定。
2.ELISA检测Aβ1-42含量参照试剂盒说明书进行操作，步骤为：
(1)向每孔加入100μl标准稀释液，空白孔勿加。
(2)准备合适稀释度的样品(上步骤制备的样品稀释2倍)和标准品(稀释终浓度为)，向各孔加入100μl的Aβ肽标准品和样本，空白孔勿加。
(3)每孔中加入Aβ42DetectionAntibody溶液，空白孔勿加，室温孵育3h。
(4)弃去孔中溶液，清洗液洗板4次。
(5)每孔中加入100μlHRP标记的抗兔IgG工作液，空白孔勿加，室温孵育30min。
(6)弃去孔中溶液，清洗液洗板4次。
(7)每孔中加入100μl稳定型色原体，室温避光孵育30min。
(8)每孔加入100μl终止液，轻轻混匀，溶液颜色由蓝变黄。
(9)应用酶标仪检测其在450nm处的吸光值，应在加入终止液30min内完成检测。
(10)根据标准品的吸光度值绘制标准曲线，根据标准曲线计算样品中的Aβ浓度。
结果显示：间歇性低氧处理两周和四周后，痴呆小鼠大脑皮层组织和海马组织中的Aβ1-42含量均明显降低。
综上，间歇性低氧降低痴呆小鼠大脑皮层组织和海马组织中Aβ1-42的含量，减少痴呆小鼠脑内老年斑的数量和面积，进而提高痴呆小鼠的学习记忆能力，有效地改善认知功能障碍，有望成为一种治疗认知功能障碍和痴呆的干预措施。

Claims (4)

1.一种间歇性低氧方法，其特征在于，在低氧舱中，以低氧-常氧交替的方式给予哺乳动物氧气，低氧的时间为2-6小时，氧分压为：70.8-141.2mmHg；常氧的时间为18-22小时，氧分压为：140.8-181.2mmHg。
2.根据权利要求1所述的间歇性低氧方法，其特征在于，所述哺乳动物为人，鼠，马，牛，羊，狗，兔，猪或猴。
3.权利要求1所述的间歇性低氧方法在提高动物认知方面的用途，其特征在于，将哺乳动物在低氧舱以低氧-常氧交替的方式进行处理,在低氧环境中生活2-6小时,其余18-22小时置于常氧环境；所述的低氧为氧分压为：70.8-141.2mmHg,常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg；连续处理7-42天。
4.权利要求1所述的间歇性低氧方法在治疗哺乳动物认知功能障碍、老年痴呆方面的用途，其特征在于，将认知功能障碍或老年痴呆的哺乳动物在低氧舱以低氧-常氧交替的方式进行处理,在低氧环境中生活2-6小时,其余18-22小时置于常氧环境；所述的低氧为氧分压为：70.8-141.2mmHg,常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg；连续处理7-42天。
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