CN105658244A - 使用放射性核素标记的膜联蛋白诊断和治疗阿尔茨海默病 - Google Patents

使用放射性核素标记的膜联蛋白诊断和治疗阿尔茨海默病 Download PDF

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Abstract

优选地在过量β淀粉样蛋白积累之前通过施用锡-117m-DOTA膜联蛋白V攻击过度活跃小胶质细胞以治疗阿尔茨海默病。低放射性剂量的该化合物选择性地结合老化的过度活跃小胶质细胞并释放有效诱导过度活跃小胶质细胞凋亡的转换电子。可以施用随后的锡-膜联蛋白A1治疗以修复血脑屏障。膜联蛋白A1辅助修复血脑屏障，而相连的锡-117m会诱导老化的与脑屏障关联的过度活跃小胶质细胞凋亡。

Description

使用放射性核素标记的膜联蛋白诊断和治疗阿尔茨海默病
优先权要求
本申请基于2013年5月23日提交的、美国临时专利申请序列号61/826,701，并要求其优先权，其公开内容以引用的方式整体纳入本发明，如同在本发明中完全阐述一样。
背景技术
关于阿尔茨海默病的起因和进展有多种理论。但非常清楚其涉及β淀粉样蛋白(betaamyloid)的积累，随后认知能力退化。
β淀粉样蛋白从小胶质细胞形成，所述小胶质细胞为脑的巨噬细胞。小胶质细胞在脑中有多种重要功能。然而，小胶质细胞可能变得过度活跃，结果引起脑中β淀粉样蛋白的产生和积累，这随后引起认知退化。通常，大多数β淀粉样蛋白在甚至轻度认知损害的任何临床检测之前产生。到诊断时，上至50％的脑量可能已经失去。因此，阿尔茨海默病的任何治疗应在痴呆发病之前进行，并且优选更早得多进行。
此外，如同大多数神经退行性疾病一样，也有血脑屏障的退化。
发明内容
本发明基于可以通过破坏老化的过度活跃小胶质细胞来抑制β淀粉样蛋白积累的实现。可以通过使短程放射性同位素仅与老化的过度活跃小胶质细胞结合来破坏过度活跃小胶质细胞。这会通过诱导这些小胶质细胞的凋亡来引起老化的过度活跃小胶质细胞的破坏，防止其参与产生β淀粉样蛋白的事件级联。特别地，本发明使用锡-117m作为放射性核素来结合过度活跃的小胶质细胞，并且特别地，是使用锡-117m-膜联蛋白V。
在本发明进一步的实施方式中，可以施用第二剂量的与膜联蛋白A1连接的锡-117m。膜联蛋白A1辅助修复血脑屏障，而锡-117m反过来破坏与血脑屏障退化相关的任何过度活跃小胶质细胞及其他炎性免疫反应性细胞。
本发明的目的和优势会根据下面的详细描述进一步解释。
具体实施方式
根据本发明，通过给患者施用有效诱导过度活跃小胶质细胞凋亡的量的锡-膜联蛋白V来治疗阿尔茨海默病。
锡-117m膜联蛋白优选地从无载体添加的锡-117m形成。有多种方法生产无载体添加的锡-117m。尽管其他方法也可以在本发明中使用，但有一种这样的方法在Stevenson的美国专利8,257,681中公开，其公开内容以引用的方式纳入本发明。锡-117-m是一种独特的放射性同位素。尽管它释放一些γ射线，但主要辐射源是转换电子。来自转换电子的辐射穿透固定的距离，290微米，因此不破坏离锡原子超过290微米远的任何细胞。
锡-117m相应地结合到膜联蛋白分子。膜联蛋白是一类分子，其具有在毫摩尔浓度钙存在下以高亲和力与膜脂结合的能力。有多种不同的膜联蛋白。术语“膜联蛋白”包括从自然来源(如人胎盘)纯化的天然膜联蛋白，或者通过例如基因工程或其他方法产生的，包含天然序列的膜联蛋白分子。除非另有规定，术语膜联蛋白包括如下定义的源自任何来源或以任何来源生产的膜联蛋白。
修饰的膜联蛋白是有天然分子序列的分子，其以不实质改变膜联蛋白的膜结合亲和性的方式被改变。这样的膜联蛋白可以通过本领域普通技术人员所知的化学，基因工程或重组技术生产。修饰可以包括序列修饰，序列修饰通过添加数个氨基酸残基和/或在天然或基因工程序列的单个位点处添加/删除氨基酸。例如，膜联蛋白可以通过添加氨基酸残基在N末端进行修饰，其中它的至少一个氨基酸提供可接近的巯基基团。可接近的一个或多个巯基基团可以在偶联期间使用或者对进一步的偶联保持可用。术语“修饰的膜联蛋白”包括膜联蛋白多聚体。
膜联蛋白多聚体是两个或更多个单体修饰的膜联蛋白分子的组合，其中多聚体的组成部分(components)可以是天然的，或重组的，或其任意组合，这得到相比单体膜联蛋白的类似或改进的膜结合亲和性。本发明可使用由多至20个修饰的膜联蛋白组成的多聚体。膜联蛋白多聚体的一个例子是膜联蛋白二聚体，其可以由两个修饰的膜联蛋白组成，两个修饰的膜联蛋白通过修饰的膜联蛋白上的可接近的半胱氨酸基团之间的二硫键连接。膜联蛋白二聚体也可以作为融合蛋白直接生产。
通常使用连接分子以将锡-117m结合至膜联蛋白。一种这样的连接分子是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，或DOTA。经常使用氨基苄基DOTA。该分子的形成在美国专利号8,283,167中公开，其公开内容以引用的方式纳入本发明。如下面讨论的，膜联蛋白V优选地用于结合和通过诱导凋亡破坏过度活跃小胶质细胞。膜联蛋白A1用于修复血脑屏障。
通过施用有效剂量的，通常与DOTA连接在一起的锡-117m膜联蛋白V来治疗阿尔茨海默病。本发明中所用的剂量会根据施用模式而变化。适合载剂(如生理盐水)中的锡-117m膜联蛋白V可以动脉内，脊柱内，包括腰部(lumbar)中，或脑池内(intra-cisternally)，血管内，或直接进入脑的脑室中施用。锡-117m到达脑的途径越直接，所需剂量越低。优选地，理想的是施用足以提供脑中的兴奋效应剂量转换电子治疗的剂量。通常低得多的剂量提供兴奋效应，通常是约0.03到0.3毫居里每脑半球。然而，全身注射剂量可以宽范围变化，并可以从约3毫居里上至50毫居里，通常约3毫居里到约20毫居里或者5到10毫居里。
过度活跃小胶质细胞已暴露了膜联蛋白自然结合的磷脂酰丝氨酸。这将锡-117m与过度活跃小胶质细胞结合。由于锡-117m仅有行进290微米并且低治疗剂量(即，非DNA断裂剂量或兴奋效应剂量)的转换电子形式治疗能量，当结合至小胶质细胞时，辐射会主要影响老化小胶质细胞所在的脑中神经元间区域。
施用时间应尽可能早，并且可以，实际上在阿尔茨海默病任何临床症状之前进行。一旦有β淀粉样蛋白积累、tau蛋白形成或阿尔茨海默病相关的其他潜在变化的任何迹象，则确保施用锡-117m膜联蛋白V。由于β淀粉样蛋白积累在阿尔茨海默病临床症状之前数年出现，因此当然一旦检测到阿尔茨海默病任何临床症状，即应施用本发明的组合物。锡-117m膜联蛋白V可以重复施用。由于锡-117以延长的时间保持在脑中，长达超过400小时，因此在重复施用锡-117m之前应等待至少一到两个半衰期。锡-117m膜联蛋白可以重复施用两次或更多次，通常在患者的剩余生命中以3月到1年的间隔施用。类似地，锡-117m膜联蛋白A1可以以相同的间隔重复施用。
实施例1
确定本发明的疗效，如图所示，结合至DOTA膜联蛋白V的500微居里锡-117m注入患者外周血管中。最初，脑中观察到的剂量为1.5微居里，其快速降至0.5微居里，并在超过400小时时间内稳定在0.4到0.1微居里之间。这表明锡DOTA膜联蛋白穿过了血脑屏障，定位于脑中，并在脑中以延长的时间保持有效。由于锡-117m的14日的半衰期，可以预期超过400小时后会观察到降低(见附图)。
第二治疗化合物，锡-117m膜联蛋白A1(锡-117m氨基苄基DOTA膜联蛋白A1)可以以与锡膜联蛋白V大致相同的剂量施用。膜联蛋白A1会辅助修复血脑屏障，血脑屏障在有阿尔茨海默病的个体中通常被破损，而相连的锡-117m会诱导存在的老化的过度活跃小胶质细胞凋亡。
锡-117m-膜联蛋白A1复合物可以在与锡-117m-膜联蛋白V复合物相同的时间施用，但优选地，在施用锡-117m-膜联蛋白A1之前应等待大约锡半衰期的一半(或7日)，上至约两个半衰期(或28日)，以使得锡-117m-膜联蛋白A1不干扰锡-117m膜联蛋白V穿过血脑屏障。
实施例2
溶于4MHCl中的有4659Ci/g的比活性的1mCi的锡-117m被置于瓶中并蒸发至干。将双官能螯合剂氨基苄基-DOTA水性溶液以螯合剂对溶液总金属10:1的比率加入。溶液被密封并在140℃加热15分钟。形成的锡-117m-DOTA螯合物通过反相HPLC纯化以去除样品中过量的螯合剂及其他杂质。得到的纯化螯合物以0.2微升纯硫光气处理，而过量的硫光气通过三次醚提取去除。这使得苯胺基转化成异硫氰基(isothiocyanatogroup)。螯合物的pH调整至约6，随后加入0.367微升中的0.37毫克膜联蛋白V。pH以碳酸氢盐缓冲液调整至9.2，并在37℃摇动的同时加热溶液1个90分钟。使用10ml重力加料脱盐柱(Bio-RadEconoPac-10DG)纯化瓶中的内容物并收集0.5毫升级分。包含锡-117m-膜联蛋白A-1的产物峰(也称为脂皮质素)以级分7-10洗脱。基于锡-117m活性的产率为12％。
在本发明另一个实施方式中，锡-117m-膜联蛋白-V可以用作诊断工具，以通过施用锡-117m-DOTA膜联蛋白V并成像脑来确定过度活跃小胶质细胞的存在。锡-117m释放可以被SPECT检测的γ射线。可选地，可以单纯为诊断目的使用如Tc-99m膜联蛋白V的化合物。甚至在认知损害前，在脑中检测到的高于正常的辐射是阿尔茨海默病的指示。
因此，根据本发明，可以通过破坏过度活跃小胶质细胞，在β淀粉样蛋白大量积累以及相关的脑量和认知能力损失之前在非常早的阶段检测和/或治疗阿尔茨海默病。本发明允许在非常早的阶段检测过度活跃小胶质细胞的方法，并提供了攻击过度活跃小胶质细胞的特定方式。由于需要相对低的剂量，所以实现了兴奋效应影响。此外，由于从锡-117m所释放辐射的短有效距离，仅影响白质，而灰质或脑神经元不受到本疗法的不利影响。这可以按需重复，因为化合物有最小的，如果有的话，有害影响。此外，本发明提供了能修复血脑屏障的另外益处。
这是本发明的描述以及实践本发明的优选方法。然而，本发明自身应仅由所附权利要求限定，其中我要求：

Claims (21)

1.治疗阿尔茨海默病的方法，包括给有阿尔茨海默病的个体施用有效诱导脑中老化的过度活跃小胶质细胞凋亡的量的锡-117m膜联蛋白。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述锡-117m是无载体添加的。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白包括锡-117m-DOTA膜联蛋白。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述锡-117m-DOTA膜联蛋白是锡-DOTA膜联蛋白V。
5.如权利要求1所述的方法，其中如动脉内注射，则所述量是从0.03到50毫居里每半球，或如静脉内注射，则所述量是3.0到10.0毫居里。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述量当通过脑池或腰部注射进行鞘内注射时是从约0.03到约1.0毫居里。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白在阿尔茨海默病临床症状发展之前施用。
8.如权利要求3所述的方法，其中动脉内施用所述锡-117m膜联蛋白。
9.如权利要求3所述的方法，其中脊柱内施用所述锡-117m膜联蛋白。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白被施用到脊柱的腰部区域中。
11.如权利要求8所述的方法，其中脑池内施用所述锡-117m膜联蛋白。
12.如权利要求3所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白被施用到脑的脑室中。
13.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用锡-117m膜联蛋白A1。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白A1在施用所述锡-117m膜联蛋白V后7到28日施用。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白V以3月到1年的间隔施用两次或更多次。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述锡-117m膜联蛋白A1是锡-117m-DOTA-膜联蛋白A1。
17.检测过度活跃的小胶质细胞的方法，其包括给个体施用可检测放射性核素标记的膜联蛋白V以及非侵入性检测所述患者脑中的所述放射性核素。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述放射性核素是Tc-99m。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述放射性核素是锡-117m。
20.组合物，其包含锡-117m-膜联蛋白A1。
21.如权利要求20所述的组合物，其包含锡-117m-DOTA-膜联蛋白A1。
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