CN105658134B - 脑健康的多模态药理诊断评价 - Google Patents

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Abstract

在脑部扫描之间向患者提供可以通过分子特异性结合或者提供对于哺乳动物宿主(包括人)的良好表征之分子效应的单个诊断剂量的化学剂。方法通常包括对对象进行的至少一次给药前扫描，其后等待一段时间，之后进行第二给药后诊断扫描。诊断扫描可以本身是常规的或者可以具有多模态多样性。诊断给药之前与诊断给药之后的数据或所提取特征之间的比较(差值或比值形式)通过分子特异性来表示该对象的脑的水平。所得到的数据可以用于评价医疗欺诈的案例并且可以用于对于脑和软组织损伤作出返回工作的决定，对于这些情况而言，决定传统上在某种程度上是主观性质的。

Description

脑健康的多模态药理诊断评价
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/794,143和于2013年8月12日提交的美国临时申请No.61/864,864的权益。这些专利申请的内容通过引用以其整体并入到本申请中。
技术领域
本发明涉及通过使用系统中的激活任务和刺激结合单个剂量的批准药物、生物剂和生物化学CNS活性剂来诊断和分析脑健康信息以动态地评价脑健康、功能和大脑活动。
背景技术
脑和中枢神经系统的正常运作对于健康、愉快并且有作为的生活而言至关重要。脑和中枢神经系统的病症属于最可怕的疾病。许多神经病症(如阿尔兹海默病和帕金森病)是潜伏的和渐进性的，其随年龄的增加变得更加普遍。虽然诸如中风的病症发作非常突然，但是其随年龄的增加同样更为普遍。其他病症如精神分裂症、抑郁、孤独症、多发性硬化和癫痫在年龄较小时出现，并且可持续并在个体的一生中不断加重。对神经系统的突发性严重损伤(如脑创伤、感染和中毒)也可在任何时间影响任何年龄的任何个体。
大部分的神经系统功能障碍产生于个体的基因型、环境与个体习惯之间的复杂相互作用，并且能够显现为个体化的表现。但是，尽管预防性卫生保健日益显现出重要性，然而用于一个人自身的中枢神经系统之健康的客观评价的便利方式还没有广泛地使用。因此，需要监测脑和中枢神经系统的健康状态的新的方式以用于常规的健康监测、功能障碍的早期诊断、疾病进展的追踪以及治疗和新疗法的发现和优化。
与个体化健康监测生物标记(biomarker)如血压、胆固醇和血糖早已成为家用项目的心血管病症和代谢紊乱不同，不存在这样的脑和中枢神经系统健康的方便的生物标记。定量神经生理评价技术和方法如正电子发射断层成像术(PET)、功能性核磁共振成像(fMRI)和神经精神或认知测试涉及操作员的较高的专业技术水平、住院或基于办公室的测试、大量的时间和较高的费用。适于广泛地作为中枢神经系统功能的便利的生物标记的一种潜在的技术是根据多种不同形式的数据(包括测量脑的电活动的脑电图(EEG))的脑的多模态评价。然而，正式的基于临床实验室的EEG方法通常需要对操作员进行大量培训、需要笨重并且昂贵的设备和用于测试的专用区域，并且主要用于评估患者的癫痫、认知减缓和脑死亡。
需要替代性和创新性的生物标记方法以提供可以在很大程度上改进神经性病症和精神紊乱的预防、诊断和治疗的个体脑健康的定量测量。迫切需要产生帕金森病、阿尔兹海默病、脑震荡以及其他中枢神经系统病变和神经精神病症的生物标记的独特多模态装置和测试。
发明内容
本发明的系统和方法使用能够通过分子特异性结合或者提供对于哺乳动物宿主(包括人)良好表征的分子效应的单个诊断剂量的化学剂(如管理机构批准的药物、生物剂、维生素、成分或其他化学或生物剂)。方法通常包括对对象进行的至少一次给药前多模态诊断扫描，其后是服用化学剂的时间点之后约为数分钟到若干小时的等待时间段。之后会进行第二给药后多模态诊断扫描。服用诊断剂量的化学剂之前或之后的数据流之间的或者从所述数据流提取的特征之间的形式为差值或比值的比较可以通过对分子剂的分子特异性来表示该对象的脑的水平(tone)。在另一实施方案中，可以通过更多传统的神经诊断技术(如EEG、MRI、PET、CT、SPECT、MEG、fMRI、MRS)以及其他神经诊断方式来代替多模态诊断扫描，以便提供对那些传统的神经诊断方式的分子特异性。
本发明的系统和方法使得能够使用一种或多于一种分子剂来评价跨越多个神经递质系统的脑的响应。因此，可以选择探测胆碱能、多巴胺能、血清素、去甲肾上腺素、谷氨酰胺能和GABA系统。这能够以单个剂量剂的单个多剂混合物(伴有可能的药物与药物之间的相互作用)的方式或者充分清洗每个剂之后进行连续的单个剂量评价以确保唯一地探测每个化合物从而证明神经递质系统缺陷或紊乱来完成。
在一些具体的实施方案中，尤其在某人疑似患有脑震荡和/或创伤性脑损伤的情况下作为对于单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应(或传统的神经诊断响应)的一部分，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)作为一类药物诊断剂可以用于探测人对象的脑的血清素能水平。系统和方法还可以与包括乙酰胆碱酯酶抑制剂类的用于阿尔兹海默病的批准治疗剂一起使用。此外，类似于美金刚胺的NMDA受体拮抗剂可以替选地用于探测替代神经递质系统中的水平，以用于获得重要的补充诊断信息或独立诊断信息。本发明的系统和方法还可以与癫痫和惊厥的管理剂(management agent)一起使用以帮助进行惊厥或癫痫的诊断、鉴定具有惊厥或癫痫风险的人群、以及在癫痫和惊厥管理剂的潜在功效方面对患者进行评估。单个诊断剂量形式的NDMA和GABA治疗药物还可以用于探测发育中的人脑的水平，特别是用于获得婴幼儿中的孤独症谱系障碍的证据。
在本发明的又一实施方案中，管理机构批准的SSRI治疗类剂可以用于帮助探测血清素水平，特别是用于类似于抑郁的神经精神病症。批准的γ-羟基丁酸(GABA)“GABA能(GABAinergic)”剂还可以用于帮助探测GABA能水平，特别是用于神经精神病症如焦虑、精神分裂症、双极紊乱以及疼痛和大脑皮层。抗精神病剂也可以用于探测脑的水平，特别是用于神经精神病症如焦虑、精神分裂症、分裂情感性障碍、OCD、图雷特氏病、抽搐病、双极紊乱、和涉及妄想、幻觉或者无序或无组织的思维的其他精神健康问题。诸如哌醋甲酯或右旋苯丙胺的批准刺激剂也可以用于帮助探测脑的水平。非刺激剂也可以提供来自诸如阿托莫西汀的剂的受关注的诊断信息，所述诸如阿托莫西汀的剂能够用于探测人对象的脑的水平以测试对于单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。本发明的系统和方法还可以与批准的去甲肾上腺素剂一起使用以帮助探测去甲肾上腺素能水平，特别是用于神经精神病症如抑郁、焦虑、精神分裂症、双极紊乱、ADHD和发作性睡病(narcolepsy)。
本发明的另一实施方案包括在(i)在医生办公室、(ii)在场地衍生位置(field-derived location)或者(iii)在家中使用多模态脑评价系统(或较传统的方式)，以便在使用或不使用药物诊断剂的情况下定期地、纵向地监督脑健康扫描，以便监测镰状细胞病患者之脑的降低的或异常活动的证据。这样的转变可以提供指示对象应接受输血的诊断信息。本发明还包括在使用或不使用药物诊断CNS活性剂的情况下使用多模态神经诊断扫描，以提供例如医院的急诊室或重症监护室、医师办公室或诊室中的后缺氧性脑病对象的预后生物标记。预后标记可以使得临床医师能够预测患者结果并且使得能够在预后信息的帮助下做出适当的临床决定。特别地，心脏科医师、重症监护医师和神经科医师会发现本发明在大脑缺氧事件(例如但不限于心搏停止、心律失常、近乎淹溺、呼吸衰竭或自杀企图)之后出现的任何患者中都是有用的。
在本发明的另一些实施方案中，使用或不使用药物诊断CNS活性剂的多模态神经诊断扫描被用于提供是否存在关于与脑损伤和病症相关的职工赔偿保险案例或者医疗保险利益的脑健康受损的客观临床证据。因为如在没有客观的、确证的诊断证据的情况下仅由患者表现的主观申诉所定义的，某些脑损伤是“不可见的”，所以现在很难确定谁在法律定义的意义上是损伤的并且需要适当的医疗服务，以及谁是装病并且不应获得保险并应返回工作。来自本发明的客观多模态诊断生物标记证据可以使得临床医师并且从而能够使得保险公司能够通过客观临床证据来得知谁患有脑相关损伤和/或仍然患有该损伤。使用或不使用药物诊断CNS活性剂的这样的多模态神经诊断扫描还可以用于提供疲劳和嗜睡的客观临床证据。美金刚胺(memantine)或其他NMDA受体拮抗剂也可以用于治疗被诊断患有脑震荡(concussion)或轻度创伤性脑损伤的患者。
在另一实施方案中，多模态神经诊断扫描被用于与多巴胺能剂一起使用以产生这样的剂对对象的有效时间序列以用于例如确定对象是否应参加该剂的临床试验。这样的技术还可以用于在对于给定对象的效力方面对不同的药物进行筛查，并且在考虑相同的药物的使用方面提供用于在对于其他对象的预测性分析训练(predictive analyticsexercise)中的数据。后一种技术可以用于缩减对于新患者的治疗选择。
附图说明
通过参照以下附图能够更好地理解本发明的实施方案：
图1是在上面的时间线中示出了实践本发明的诊断给药前时间扫描序列和诊断给药后时间扫描序列的示意图。下面的时间线示出了如何能够在不需要去医院、诊所或医生办公室的情况下在家中每隔一天使用诊断给药前扫描序列和诊断给药后扫描序列。
图2是示出了如何将本发明用于以类似于对于运动员的返回比赛决定或对于士兵的返回职务决定的方式来管理返回工作、返回学习或返回驾驶的决定的示意图。这可以统称为返回活动决定。
图3是示出了如何将本发明用于在保险公司内对于工人赔偿和其他损伤相关的索赔的索赔工作流中管理风险和鉴定潜在欺诈。
具体实施方案
下面将参照图1至图3详细地描述本发明。本领域的技术人员应理解的是，本文中关于图1至图3给出的描述仅用于示例性的目的而并非意在以任何方式限制本发明的范围。关于本发明的范围的全部问题可以通过参照所附权利要求来解决。
定义
“到头皮的电极(electrode to the scalp)”表示包括但不限于那些需要凝胶的电极、干式电极传感器、无接触传感器以及通过电磁设备来测量电势或表观电感应电势的任何其他设备。
“监测脑和中枢神经系统”表示包括但不限于正常脑健康和衰老的监视，脑功能障碍的早期检测和监测，脑损伤和恢复的检测和监测，疾病发病、发展和对于治疗的响应的鉴定，以用于发现和优化治疗和药物疗法，包括但不限于监测研究性化合物和注册药剂，以及监测非法物质以及其存在或在驾驶、参加体育运动或参与其他受管制行为时对个体的影响。
本文所使用的“医学疗法”旨在涵盖具有潜在生物、生理或生化效果的任何形式的疗法，其包括但不限于：任何药物剂或药物治疗、化合物、生物剂、医疗装置疗法、运动、生物反馈或其组合。
“EEG数据”表示包括但不限于：原始的时间序列、傅立叶变换之后所确定的任何光谱特性、非线性分析之后的任何非线性特性、任何小波特性；任何汇总生物测定变量以及其任意组合。
本文所使用的“感觉和认知挑战”旨在涵盖：(对五种感官的)任何形式的感觉刺激、(对精神的)认知挑战和其他生理挑战(例如呼吸CO2挑战、虚拟现实平衡性挑战、膝跳反射挑战等)。
本文所使用的“感觉和认知挑战状态”旨在涵盖在暴露于感觉和认知挑战期间脑和中枢神经系统的任何状态。
本文所使用的“电子系统”旨在涵盖但不限于：硬件、软件、固件、模拟电路、DC耦接电路或AC耦接电路、数字电路、FPGA、ASICS、视觉显示器、音频换能器、温度换能器、嗅觉和气味生成器或者上述项的任意组合。
“谱频带(spectral band)”表示但不限于标准文献规约中的普遍接受的定义，使得功率谱密度(Power Spectral Density，PSD)的频带通常被分成δ频带(f＜4Hz)、θ频带(4Hz＜f＜7Hz)、α频带(8Hz＜f＜12Hz)、β频带(12Hz＜f＜30Hz)和γ频带(30Hz＜f＜100Hz)。对于该领域中的所有从业者来说，这些频带的确切边界存在一些解释并且不认为是硬性规定。
“校准”表示将已知输入输入到系统中并且调整内部增益、偏移或者其他可调参数，以便将系统带入重现性的定量状态的过程。
“实施质量控制”表示通过已知输入信号对系统进行评价并且验证系统的输出与预期一致。此外，通过已知输入参考信号来验证输出构成了一种形式的质量控制，其确保在从人对象收集数据块之前或恰在从人对象收集数据块之后系统都处于良好的工作状态。
“生物标记”表示生物或生理功能或过程的客观量度。
“生物标记特征或测定值”是指对原始底层时间序列数据的一些方面进行表征的变量、生物标记、测定值或特征。作为客观量度，这些术语是的生物标记的等同物，并且可以互换使用。
“非侵入性”表示不需要穿透人对象的皮肤或组织。
“电子模块”或“EM”或“可重复使用电子模块”或“REM”或“多功能生物传感器”或“MFB”表示能够用于在不同时刻记录来自同一对象或多个对象的生物信号的电子模块或装置。相同的术语还表示能够使用一次然后被丢弃的可弃置型电子模块，随着微型化变得更加普遍，并且生产的成本被降低，该可弃置型电子模块在未来会非常常见。电子模块可以仅具有一种感测功能或多种(多于一种)感测功能，其中，后者(多于一种)比较常见。所有这些术语是等同的，并且不限制本发明的范围。
“诊断”表示诊断的多个预定用途中的任意一个，包括：将对象分为分类组；在与其他附加信息一起使用时辅助诊断；不存在先验原因时以高水平进行筛选；用作预后标记；用作疾病或损伤进展标记；用作治疗响应标记或者甚至用作治疗监测终点。“诊断”还表示生物标记能够具有的任意的十个预期用途，其包括但不限于：(1)优选地在诊断算法的早期作为疾病、紊乱或病症诊断的辅助；(2)作为用于确定将来的事件或稍后时间的脑病症的可能性或概率的预后标记；(3)作为在人们开始治疗之前确定谁可能对候选干预或治疗反应良好的药物反应标记；(4)作为用于某人在其开始治疗性干预之后的对治疗的响应的标记；(5)作为待随时间定量地、顺序地被评价的脑损伤或疾病发展的标记以评价疾病是否改善、恶化、保持不变或返回正常；(6)作为用于发现疾病和问题的初步证据的健康正常对象中的非侵入性筛查工具；(7)作为用于跟踪对象内的纵向标记变化的家用的每天、每周或其他周期性的测量值；(8)作为寻找治疗已经被接受或被实施的给定益处或特征的药物顺从性标记；(9)作为(例如，证明放射后脑病或评估脑对化疗的响应的)示出人脑的安全特性的重要改变的存在或不存在的安全标记；(10)作为实时监测标记(全时的或间歇性但规律的，具有不同程度的覆盖范围)。
“多模态神经诊断扫描”通常表示包括多于一个模态的脑健康评价的诊断过程，其通常包括两个、三个或四个模态的生物信号数据。在一些实例中，可以存在五个、六个或七个不同模态的被采集的诊断信息。还应当明确的是这个术语还包括神经诊断扫描的个体模态的使用，如独立使用EEG、MRI、PET、CT或SPECT。
“单个剂量”通常表示仅一个剂量，但可以设想的是将单个剂量分为N个等效的减少的剂量/N个剂量可以等同于原始剂量，并且因此等同于“单个”剂量。
药物诊断多模态评价
本发明的系统和方法包括利用能够通过分子特异性结合或提供对于哺乳动物宿主(包括人)良好表征的分子效应的单个诊断剂量的化学剂(如管理机构批准的药物、生物剂、维生素、成分或其他化学或生物剂)。本发明的系统和方法将给药前获得的第一扫描与具有分子特异性的管理机构批准或可接受之化学或生物部分的给药后某个时间段之后获得的第二扫描进行比较。这个双扫描过程之后不仅可以实现脑对各种挑战的感觉、认知和物理评价，其还可以实现来自化学剂或刺激剂的分子特异性生物挑战的给药前与给药后的比较。
应当注意的是本发明的一个实施方案还包括在传统的神经成像扫描仪(如MRI、fMRI、CT、PET、SPECT和MEG扫描仪)中使用这个给药前与给药后扫描顺序。虽然传统的扫描仪不具有如此多模式的信息，但是可以清楚地想到该分子提供的诊断方法在传统的神经成像形式中同样有价值。
在实践中，概念性方法是直接的：对个体进行基线多模态评价扫描，使其摄取单个诊断剂量的分子特异性剂，并且然后以与基线完全相同的方式第二次对人对象进行再扫描。在摄入分子特异性剂之后，扫描之间的典型延迟时间Tp可以为15分钟至60分钟，但是可以更短或更长，但是基于治疗剂的药代动力学(PK)或药效动力学(PD)的时间常量特性(取决于关注哪种特性)在需要的情况下该时间可以长得多。可以跨越多模态生物信号数据流和所提取的特征比较给药前与给药后响应，以鉴定能够帮助分类、鉴定、预测或者以其他方式帮助医生、护士、ATC、EMT或父母来评价患者、对象或其自己的单变量或多变量特征。
此外，能够在对将来的推定“事件”(如由于搏斗或运动的脑震荡或由于衰老过程而产生的记忆丢失的迹象)的可能性的进行准备或预期过程中预先使用同样普遍适用的方法。基线扫描可以包括第一给药前扫描系列，第一给药前扫描系列包括身体、感官和认知挑战任务。然后，为了诊断目的而摄取单个剂量的管理机构批准或可接受的化学剂、药物、生物剂或治疗剂。在适当的间歇时间Tp(其取决于化学剂的物理PK特性和药效动力学(PD)特性)之后，可以进行相同的第二给药后扫描。给药前与给药后比较可以提供个体对选择的药物或分子剂的响应的量度。这个从基线给药前扫描到Tp分钟给药后扫描的分子特异性响应能够用作神经递质水平或人对象的脑的分子响应的诊断生物标记。
例如，如果使用了单个剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐)，则可以探测人对象的脑的胆碱能水平。具有健康脑的个体可以做出相似的反应，而通过患有胆碱能缺乏或紊乱的个体对乙酰胆碱酯酶抑制剂的异常响应，可以暴露患有胆碱能缺乏或紊乱的个体。通过观察来自同一对象的两次访问来做出该比较，作为比较来自同一个体的几年前或几周前的响应的纵向对象内调整，或者替选地作为与根据年龄、性别、偏手倾向等人口统计学数据创建的规范的横向标准比较。同样，如果预期或推测了多巴胺能缺乏，则可以选择多巴胺特异性剂来探测脑中的多巴胺系统。通过这种方式，在结合单个剂量的分子特异性剂使用的情况下，多模态评价可以获得分子特异性。
应当清楚的是能够测试多于一种分子剂的使用以跨越多个神经递质系统评价脑的响应。因此，可以选择探测胆碱能系统、多巴胺能系统、血清素系统、去甲肾上腺素系统、谷氨酸能系统和GABA系统来作为对脑的神经递质水平进行表型的方式。作为一个非限制性实例，这能够通过以下来完成：以单个剂量的剂的单个混合物(伴有可能的药物与药物之间的相互作用)的方式，或者在充分清洗化学剂之后进行多个单个剂量评价之后以确保唯一地探测每个化合物来证明神经递质系统缺陷或紊乱，而没有来自之前化合物的交叉污染。因为脑震荡或轻度创伤性脑损伤(mTBI)特别是非常不均匀的脑损伤，使用若干单个诊断剂量扫描来进行探测能够帮助对损伤进行表型并提供神经递质水平信息。
在晚得多的时间，例如赛季末的数周或一个人晚年的后几年，当人对象可能具有需要由医生或相关医疗提供者来重新评价推定的脑震荡或记忆损失事件时，首先通过典型的测试范例对对象进行扫描会有帮助。然后，可以在推定“事件”后的某天再次对人对象进行重新评价以观察其响应于包括扫描系列的身体、感官、认知挑战或任务的多模态扫描和对分子剂的响应是否存在显著不同。
图1的上半部分中呈现了这样的诊断扫描部分方案的示意图。沿上时间线2的x轴，时间以分钟表示，对象会经历其脑的给药前基线多模态评价扫描4，可以包括通常被构建成在生理学上着重于根据之前的研究已知的疾病或诊断标准(包括在已公开的文献中确定的那些)的任意数目的多个感官、认知、情感、身体或其他任务。在完成基线给药前多模态评价扫描4之后(通过一对竖线来表示时间上的开始和结束)，可以根据生产商的使用说明来施用单个诊断剂量的分子特异性剂6。可以等待通常由PK Tmax限定的时间Tp或PD效用时间。在该预定的时间点处，可以进行第二或随后的但是相同的给药后扫描10。可以在两次扫描之间进行比较，通常以观察给定的单变量标记或多变量组合特征的等于M2-M1的标记M的差异或M1/M2比值。
如果存在与脑的第二状态B相比的脑的第一状态A中显著不同的独特药理学响应，则这个差异能够用于不同预期用途中的6-8个用途中的任意一个以帮助医疗从业者(作为非限制性实例，医生、护士、认证的体能训练师、EMT、理疗师、按摩师或父母)进行诊断以及管理对象或患者。根据疾病/损伤(以及受其影响的神经系统和神经精神系统)的性质，可以在大量诊断活动中使用这个一般性方法。
标准生物标记预期用途包括但不限于：(1)优选地在诊断算法的早期作为疾病、紊乱或病症诊断的辅助；(2)作为用于确定将来的事件或稍后时间的脑病症的可能性或概率的预后标记；(3)作为在人们开始治疗之前确定谁可能对候选干预或治疗反应良好的药物反应标记；(4)作为用于某人在其开始治疗性干预之后的对治疗的响应的标记；(5)作为待随时间定量地、顺序地、纵向地被评价以评价疾病是否改善、恶化、保持不变或返回正常的脑损伤或疾病发展的标记；(6)作为用于发现疾病和问题的初步证据的健康正常对象中的非侵入性筛查工具；(7)作为用于跟踪对象内的纵向标记变化的家用的每天、每周或其他周期性的测量值；(8)作为寻找治疗已经被接受或被实施的给定益处或特征的药物顺从性标记；(9)作为(例如，证明放射后脑病或评估脑对化疗的响应的)示出人脑的安全特性的重要改变的存在或不存在的安全标记；以及(10)作为实时监测标记(全时的或间歇性但规律的，具有不同程度的覆盖范围)。注意，持续监测等于100％测量工作周期。其他间歇式监测可以包括(i)每5分钟测量30秒，因此4.5分钟没有测量，其工作周期＝30/300＝10％；(ii)每15分钟测量30秒，工作周期＝30/900＝3.33％；以及最后作为非限制性实例，(iii)每50分钟测量30秒，50分钟＝3000秒，测量工作周期为30/3000＝1％。
如在本领域中公知的，存在作为化合物干预的目标的六个主要的神经递质系统，其中许多常用的安全有效的药物已经被批准并且可以用于药物诊断扫描。根据耶鲁大学医学院的MD、PhD Gerard Sanacora博士所述，如果要计算使用血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和一些乙酰胆碱的神经元的数量，其通常占脑中的神经元中的约5％，而使用谷氨酸和GABA的神经元的数量分别占脑中的神经元中的约50％和约45％。因此，可以看出谷氨酸和GABA是两个最重要的神经递质系统，而多巴胺、血清素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素在六个最重要的神经递质系统之列。
在本发明的一个具体实施方案中，期望使用表现出短半衰期的立即释放药物，优选地使用那些具有良好PK特性使得它们的吸收Tmax从双扫描的角度而言是合理并且实用的。这会有利于观察对于临床护理或家庭护理环境中的执行而言实用的时间框架中的给定对象的给药前与给药后之间的差异或给药前与给药后之比。本领域技术人员可以认识到存在能够对其成功地使用这个方法的多种疾病。
帕金森病
本发明的一个具体实施方案包括使用卡比多巴/左旋多巴、普拉克索、罗匹尼罗、溴隐亭或其他类似的多巴胺能作用的机构批准的药物、生物剂或活性成分作为探测人患者或对象的脑的多巴胺能水平，特别是用于怀疑患有多巴胺能脑病症如帕金森病的人的药用剂量。可以测试的其他化合物可以包括但不限于：比哌立登、苯海索、雷沙吉兰、苯扎托品、恩他卡朋、司来吉兰、卡巴拉汀、左旋多巴、罗替戈汀、溴隐亭、卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴、金刚烷胺、司来吉兰、盐酸阿扑吗啡、丙环定(procyclidine)、培高利特和托卡朋。如前面一般性地描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价运动前区缺陷的证据以帮助帕金森病患者(ICD-9代码332.0或相互对应的等同物)的诊断。给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值的“效应量”独立地或者与其他标记结合可以形成未知个体中的多变量组合特征，其可以与来自分类为状态A的个体的第一标准组数据相比较，并且可以潜在地与状态B的第二对象群体、状态C的第三对象群体和/或状态D的第四对象群体相比较。在实际操作中，医疗从业者，最特别是神经科医生但也可以是家庭医生或其他具有执照的专业人士，可以计算人对象的响应，并且将未知对象的特征与状态A、状态B、状态C和状态D的比较组相比较。一旦发现对某一数字的最佳匹配分类或最佳匹配回归，即可以将这个信息以数据和分析报告的形式提供给具有执照的医疗从业者以根据已经讨论的各种预期用途来帮助对对象进行诊断。
应注意的是标准比较组不但本质上可以是随机的，而且本发明还设想了使用简单的协变量(如性别、年龄、体重、身高、吸烟状况、BMI、脉搏、血压或任何其他通常可用的人口统计或实验室协变量标记或变量)来使标准组在人口统计学上尽可能地与未知个体匹配。或者，过程可以包括非常复杂的选择算法，该选择算法在分析上将给定对象与数千至数百万个体的数据库中与其相似的最接近的300个对象匹配，然后将未知对象与个人化的最接近的300个对象相比较以观察其是否在那些个体的正常范围内。相同的方法可以用于预先选择状态A、状态B、状态C和状态D中的每个状态下的最接近的标准组，使得比较是在未知对象与从可用的患者/对象的超集中最接近且最有意义的对象的对照子集创建的特征之间做出的。作为一个非限制性实例，这然后提供了在标准的300对象群体的选择中控制尽可能多的未知变量的可能性。
脑震荡和创伤性脑损伤
本发明的另一重要的实施方案包括使用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)作为可以用于探测人对象脑的血清素水平的一类药物诊断剂(尤其在某人疑似患有脑震荡和/或创伤性脑损伤的情况下其作为对于单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应的一部分)，所述药物诊断剂包括西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。另外，本发明设想了使用除NMDA受体拮抗剂氯氨酮、拉莫三嗪(谷氨酸调节剂)、美金刚胺和利鲁唑之外的三环类抗抑郁药还具体包括阿米替林、丙咪嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、氯米帕明(Anafranil)和地昔帕明(Norpramin)，以及谷氨酰胺能药物如哌醋甲酯或安非他明。特别地，对于严重的TBI，刺激剂类中的多巴胺激动剂(如Adderall)在评价大脑对单个诊断剂量的响应方面可以提供诊断信息。本领域的技术人员可以理解的是，存在可以作为探测人对象的脑水平的药物剂量来测试的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助脑震荡或TBI(ICD-9代码854.0或相互对应的等同物)的诊断，以及帮助进行返回学校(或返回学习)、返回比赛、返回工作或返回职务的进展过程中的管理。本发明中还设想了在某些情况下，在理解随时间的脑响应的细微动态和变化方面，可能需要给药后的多个后续扫描，而不是仅单个给药后扫描。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)在期望使用本发明的诊断装置对其进行诊断和管理的个体可以比没有使用本发明的诊断装置对其进行诊断和管理的个体更快地返回工作、返回比赛、返回学校(返回学习)和/或返回职务的情况下(如测量为停止活动的天数)，可以对于每个案例i计算停止活动(入校、运动、工作、职务)的天数Ni；(2)与通过由死亡、瘫痪、脑震荡后综合征案例，二次冲击综合征案例、抑郁案例、PTSD案例、或其他不良的临床结果定义的负健康结果的较少的案例或降低的频率量化的不使用本发明的诊断装置管理的那些案例相比，可以证明在使用本发明的诊断装置来管理的情况下“返回活动”更加安全。最后，该发明可以用于在医学上得到保证的情况下鉴定欺诈和“装病”并且从而减少利益的时间并且提高返回活动。
认知，阿尔茨海默病，痴呆和轻度认知障碍
本发明的另一重要的实施方案包括在药物诊断能力方面使用用于阿尔茨海默病的经批准的治疗剂。特别是，乙酰胆碱酯酶抑制剂类(包括多奈哌齐、他克林、利凡斯的明和加兰他敏)可用于探测人对象的脑的胆碱能水平以测试对单个剂量的这些剂中之一的多模态诊断响应。此外，可以替选地使用诸如美金刚胺的NMDA-受体拮抗剂来探测另一替选神经递质系统中的水平以获得重要的补充诊断信息或独立诊断信息。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象之脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助阿尔茨海默病、轻度认知受损或其他形式的痴呆或认知障碍(ICD-9代码331.0、331.83、290.0，以及290.0-295和330.0-340之间的ICD-9代码，或者相互对应的等同物)的诊断，以及帮助在能够持续数年的慢性期过程中对医学病症进行管理。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)通过阻止患者在超出他们适当的时间的情况下继续驾驶来建立安全性；(2)通过减少与使用本发明的情况相比不使用本发明的益处的情况下具有后续不可避免住院和医疗成本的照看独立生活环境中的人所需的资源来建立医疗系统的成本的总体上的降低。
癫痫和惊厥检测
本发明的另一重要的实施方案包括使用癫痫和惊厥管理剂来(i)帮助癫痫或惊厥的诊断，(ii)鉴定具有癫痫或惊厥风险的人，以及(iii)针对癫痫和惊厥管理剂的潜在效力来对患者进行评估。特别地，作为非限制性实例，剂如加巴喷丁、卡马西平、磷苯妥英、双丙戊酸钠、乙酰唑胺、苯妥英、卡马西平、非尔氨酯、吡仑帕奈(perampanel)、左乙拉西坦、普瑞巴林、依佐加滨(ezogabine)、氨己烯酸、卡马西平、奥卡西平、乙琥胺、噻加宾、甲苯比妥、乙苯妥、苯妥英、托吡酯和三甲双酮能够以单个剂量来使用以探测接受评价的人对象的脑的水平，以用于获得他们更容易发生癫痫和惊厥或者一种癫痫和惊厥管理剂可以被证实更有效的临床响应证据。本领域的技术人员可以理解的是，存在可以用作探测人对象的脑水平的药物剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助癫痫或惊厥病症(ICD-9代码345.9，或者相互对应的等同物)的诊断，以及在这些患者接受药物治疗后即帮助对这些患者进行临床管理。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)通过较早地返回驾驶来较早地返回工作；(2)如通过达到稳定疗法的减少的时间(以天为单位)来测量的减少的抗癫痫药物处方的试验和错误或者在实现稳定的疗法之前减少的所试用的药物的数量；(3)减少抗癫痫药物的潜在的不必要的使用；(4)在患者患有未诊断的惊厥同时还在驾驶的情况下，减少对患者和路上的其他人的潜在健康危害；以及(5)限制使用鉴定惊厥病症的长期住院。
孤独症和其他神经发育病症
本发明的另一重要实施方案包括使用NDMA和GABA治疗药物来探测发育中的人脑的水平，特别是用于获得婴幼儿中的孤独谱系障碍(ASD)的证据。特别是，调节代谢性谷氨酸5受体(mGluR 5)的剂可以很好地用于帮助进行孤独谱系障碍和其他发育性神经病症的诊断和管理。
本领域的技术人员应当理解的是，存在能够用作探测发育中的人对象的脑水平的药物剂量的其他类似的CNS活性批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助神经系统发育病症(ICD-9代码315，或者相互对应的等同物)的诊断，以及在这些患者接受药物治疗后帮助对这些患者进行临床管理。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来很好地证明改善的健康结果和降低的成本：(1)在生命的早期，即在年龄为6个月至24个月之间做出诊断的情况下，认知行为治疗和其他干预已经表现出对患者的临床结果具有显著影响(Fein，D等人，Optimal Outcome in individuals with a history of Autism.J Child andAdolescent Psychiatry 54：2(2013)；Dawson，G等人，Randomized controlled trial ofan intervention for toddlers with autism；the Early Start DenverModel.Pediatrics125：e17(2010))。
抑郁
本发明的另一重要的实施方案包括在药物诊断能力方面使用批准的SSRI治疗类剂以帮助探测血清素水平，特别是以用于类似于抑郁的神经精神病症。特别是，SSRI类包括西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和舍曲林可以用于探测人对象的脑的血清素能水平以测试对单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。此外，可以替选地使用NMDA受体拮抗剂如美金刚胺来探测另一替选神经递质系统以用于获得抑郁的情况的重要的补充诊断信息或独立诊断信息。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)通过阻止患者在超出他们适当的时间的情况下继续驾驶来建立安全性；(2)通过减少与使用本发明的情况相比不使用本发明的情况下具有后续不可避免住院和医疗成本的照看独立生活环境中的人所需的资源来建立医疗系统的成本的总体上的降低。
GABA能水平
本发明的另一重要实施方案包括使用批准的γ-氨基丁酸(GABA)能剂，因为GABA是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的抑制性神经递质。能够在药物诊断能力方面对该类治疗类剂的使用进行测试以帮助探测GABA能水平，特别是用于神经精神病症如焦虑、精神分裂症、双极紊乱以及疼痛和大脑皮层。特别是，GABA能剂类包括GAD、GABA、缬草、吉哌隆、丁螺环酮、镇静药、佐匹克隆、三唑仑、酚加宾、咪达唑仑、阿普唑仑、阿地唑仑、替马西泮、巴比妥、安眠酮、苯二氮、神经活性类固醇、氯硝安定(Clorazepam)、劳拉西泮和地西泮(Valium)可以用于探测人对象的脑的GABA能水平以测试对单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助神经病症和神经精神病症的诊断，以及帮助在能够持续数年的慢性期过程中对他们的医学病症进行管理。需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。
抗精神病药物和脑水平的评价
本发明的另一重要实施方案包括在药物诊断能力方面使用批准的抗精神病剂来帮助探测水平，特别是用于神经精神病症如焦虑、精神分裂症、分裂情感性障碍、OCD、图雷特氏症、抽搐症、双极紊乱、和涉及妄想、幻觉或者无序或无组织的思维的其他精神健康问题。特别是，抗精神病剂类包括氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、甲硫达嗪、三氟拉嗪、美索达、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氰美马嗪、氯丙硫新(chlorprothixine)、氯哌噻吨、氟哌噻吨、thiothixinem珠氯噻醇、氯氮平(clozipine)、奥氮平、利培酮(rispirdone)、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、阿立哌唑(azipiprazole)和鲁拉西酮可以用于探测人对象的脑水平以测试对单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助神经病症和神经精神病症的诊断，以及帮助在能够持续数年的慢性期过程中对他们的医学病症进行管理。需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。
水平评价中的刺激剂
本发明的另一重要实施方案包括在药物诊断能力方面使用机构批准的刺激剂来帮助探测脑水平。特别是，刺激剂类包括Adderall(安非他明和右苯丙胺)，Dexedrine(安非他明的盐)和哌醋甲酯。应注意的是非刺激剂可以提供来自诸如阿托莫西汀的剂的受关注的诊断信息，诸如阿托莫西汀的剂可以用于探测人对象的脑水平以测试对单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助神经病症和神经精神病症的诊断，以及帮助在能够持续数年的慢性期过程中对他们的医学病症进行管理。需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。
去甲肾上腺素水平
本发明的另一重要实施方案包括在药物诊断能力方面使用批准的去甲肾上腺素剂以帮助探测去甲肾上腺素能水平，特别是以用于神经精神病症如抑郁、焦虑、精神分裂症、双极紊乱、ADHD和发作性睡病。特别是，去甲肾上腺素能剂类包括用于疼痛和头痛的三环类抗抑郁药，如阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、普罗替林和地昔帕明，血清素去甲肾上腺素受体抑制剂(SNRI)(血清素＞多巴胺)如度洛西汀(duloxentine)、文拉法辛、去甲文拉法辛和米那普仑可以用于探测人对象的脑的去甲肾上腺素水平以测试对单个剂量的这些剂之一的多模态诊断响应。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助神经病症和神经精神病症的诊断，以及帮助在能够持续数年的慢性期过程中对他们的医学病症进行管理。需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。
镰状细胞病
本发明的另一重要实施方案包括其在医生办公室、在场地衍生位置、或者在家中的使用，以便在使用或不使用药物诊断剂的情况下定期地、纵向地监督这些脑健康扫描，以便监测镰状细胞病患者的脑以用于获得降低的或异常活动的证据。例如，每周的或每周两次的多模态脑健康监测可以提供镰状细胞患者中发生的变化的客观证据如大脑缺血、大脑血流量的改变或认知减退。如果某些脑源性生物标记达到从在后续研究中已经验证和确认的调查研究中得到的触发条件或分界点，则这个在家中进行的扫描可以用于以具有成本效益的方式监测什么时候指示需要进行治疗例如但不限于输血，从而以个性化的医疗方式独特地为患者调整疗法。因此，本发明还包括在住院环境下、门诊环境下、家中/场地环境下中的任一种收集的多模态生物信号证据。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助镰状细胞病(ICD-9代码282.60-282.7或相互对应的等同物)中什么时候指示需要进行治疗(例如但不限于输血)的诊断。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)通过防止患者发生主要的不良事件如死亡、大脑缺血，神经认知下降，早期残疾和无法工作来建立安全性。此外，本发明可以用于(2)通过减少在没有进行合适的管理的情况下访问ER或医生办公室的出行时间和费用来改善患者的满意度。
缺氧后脑病
本发明的另一重要实施方案包括在使用或不使用药物诊断CNS活性剂的情况下使用多模态神经诊断扫描以提供医院的急诊室或重症监护室、医师办公室或诊室中的缺氧后脑病对象的预后生物标记。预后标记可以使得临床医师能够预测患者结果并且使得能够在预后信息的帮助下做出适当的临床决定。特别是，心脏科医师、重症监护医师和神经科医师会发现本发明在大脑缺氧事件(例如但不限于心搏停止、心律失常、近乎淹溺、呼吸衰竭或自杀企图)之后出现的任何患者中都是有用的。
目前在诊断、监测和预测缺氧性脑病时使用的模式是受限的并且需要解释。目前还没有评价初期大脑缺氧事件的严重程度的用于诊断的某些方法。也没有用于鉴定会改善的患者与不会改善的患者的任何标准方法。最后，没有以长期方式预测缺氧后大脑功能的用于诊断的某些方法。
本领域的技术人员可以理解的是，存在可以有利地用作探测人对象的脑的水平的药物诊断剂量的其他类似的CNS活性机构批准药物、生物剂或活性成分。如前面所描述的，分析可以比较单个剂量施用之后的时间点处的单个剂量的给药前与给药后，如同一对象中T＝30分钟、T＝60分钟或T＝90分钟的给药后与给药前，以评价多模态生物信号证据以帮助缺氧后脑病(ICD-9代码348.1或相互对应的等同物)的诊断和管理。
需要重视的是给药前与给药后(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践和改善结果。在这种情况下，可以通过以下方式来证明改善的健康结果和降低的成本：(1)鉴定可以受益于更积极的治疗的患者；(2)鉴定在重新获得任何有意义的神经系统功能方面的治疗会被证明无效的患者；以及(3)鉴定哪种药物治疗会对患者最有益。此外，本发明可以用于(4)帮助患有缺氧性大脑损伤的患者的诊断、治疗和预测。
脑相关保险利益：职工赔偿和医疗保险欺诈
本发明的另一重要实施方案包括在使用或不使用药物诊断CNS活性剂的情况下使用多模态神经诊断扫描以提供是否存在关于与脑损伤或病症以及其他CNS相关损伤(如下背部疼痛、截肢疼痛或神经性疼痛)相关的职工赔偿保险案例或者医疗/政府保险利益的脑健康受损的客观临床证据。因为如在没有客观的、确证的诊断临床证据的情况下仅由患者表现的主观申诉所定义的，许多脑损伤是“不可见的”，所以现在很难确定谁在法律定义的意义上是损伤的并且需要适当的医疗服务，以及谁是装病并且不应获得保险并应返回工作。来自本发明的客观多模态诊断生物标记证据可以使得临床医师并且从而能够使得保险公司能够通过客观临床证据来得知谁患有脑相关或CNS相关损伤和/或仍然患有该损伤。
在某些情况下，不可能具有根据其能够做出对象内比较的基线扫描。在这些情况下，可以使用如前文描述的来自根据独立变量(年龄、性别、偏手倾向、血型、体重、身高、邮政编码等)选择的专注的基于人口统计学选择的群组的适应性规范以基于独立的变量集选择与作为比较者的候选人在人口统计学上最接近的300个对象，然后根据所关注的专注于神经的变量来计算他们的脑健康规范以与未知对象结果相比较。
另一方面，对于更容易发生脑或头部损伤的那些行业和职业，如以下非限制性职业：(1)建筑工人；(2)与工作上的争执和一般危险相关的警察和消防员；以及(3)军人，其中可以将部署前脑扫描与搏斗区域扫描相比较以确定是否存在脑损伤的真实证据。此外，当战士返回家中并且进入退伍军人管理局或其他类似的政府管理的卫生保健机构时，这些较早的扫描能够提供变化的客观临床证据以便(i)支持合法的索赔或(ii)反驳非法索赔并且从而防止欺诈和毫无根据的费用。此外，这些扫描的结果可以与穿戴记录爆炸力和过压力的设备的这些士兵中的震荡性损伤过程中获得的数据相关联。
在医疗保险、其他政府衍生健康保险或私人支付健康保险的情况下，筛查扫描可以用于合法地确定异常脑健康的存在或不存在，以便针对短期和长期利益二者来证实或拒绝注册索赔。应当强调的是，本发明寻求的是“真实性”，使得患有脑损伤的人应该得到适当的护理和利益，而防止没有脑损伤的那些人通过欺诈而受到护理和收到利益。
目的可以是在损伤后立即获得扫描，扫描间隔(推定事件与扫描之间的时间)尽可能小。如果在推定事件之前获得并存储基线扫描，则可以提供直接比较以帮助震荡性损伤、脑相关损伤或CNS相关损伤包括下背部疼痛和慢性疼痛的诊断。或者，如果一个人具有描述主要神经递质系统(谷氨酸、GABA、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等)中的每一个的特征的若干基线扫描，则在推定的创伤性事件之后可以重复这个表型或谱，并且所确定的神经递质水平信息可以客观地为诊断、预测和案例管理提供信息。在推定事件后的第一次扫描之后，可以随时间持续地做出类似的评价，以帮助进行返回工作进程过程中对工作者的管理(或者在军事的情况下，在返回职务的决定中)或者如图2所示的最大医疗改善(如下面描述的MMI)的确定。
图2是示出了本发明可如何用于以类似于针对运动员的返回比赛的决定、针对学生的返回学习的决定或针对士兵的返回职务的决定的方式来管理返回工作的决定的示意图。这通常可被称为“返回活动”决定。如所示，在推定事件或损伤22之前的时间点20处获得基线诊断测量Dx。在推定事件或损伤22之后的时间点24处获得推定事件后的第一诊断Dx评价扫描。在时间28处获得最终Dx评价扫描，在此之前的时间26处获得一个或更多个后续Dx评价扫描。在每个扫描之后，在适当的情况下，可以将扫描结果与之前的扫描相比较以鉴定正常变化范围之外的由事件或损伤产生的对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化。或者，扫描数据可以用于估计由所述事件或损伤产生的对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在正常变化范围之外的概率。在最终评价扫描28之后，实际值或估计值可以用于确定对象是否准备好在32处返回工作和/或对象是否在34处已经达到MMI。可以对本文中提出的每个实例做出类似的评价。
不应忽视的是，这个药物诊断方法还可以向原告和辩护律师二者提供重要的神经诊断信息，以便证实损伤的证据(在真实的情况下)或者针对保险公司证实无损伤的证据(在真实的情况下)以及防止欺诈。此外，律师本身可以使用评价扫描信息基于简单且可负担的基于多模态生物传感器的扫描来决定他们是否要接受给定案件，可以由认证和经培训的操作员如医生、护士、认证的体能训练师、理疗师、药剂师，或者其他的认真和最低限度受训的数据采集人员(通常是相关医护人员)来获取该基于多模态生物传感器的扫描。通过帮助治疗医师通过客观测试来更好地确定患者何时达到“最大医疗改善”并且进一步的医学治疗、测试和诊所就诊不再改善当前的护理或结果，这对保险公司也可以是有帮助的。
不应当忽视的是，本发明的基于多模态生物传感器的评价可以包括以下项的任意多个组合：单个、两个或若干个引线EEG设备、ECG和心率变化测量(因为大脑和心脏在两者之间很好地连接)、呼吸传感器：单波段或双波段、腕动计、声频、血压、日志事件、脑电波图、肌电图、皮肤电响应(有时被称为皮肤电传导)、脉冲照片体积描记法&SpO2(脉动测氧器)、由计算机进行的心理测试(例如CPT 96103)，以及由计算机进行的神经心理测试(例如CPT96120)。本领域的技术人员可以确定存在根据其生成附加多模态组合的附加可穿戴式医疗生物传感器。
优选的数据采集范例包括在损伤发生之前采集对象的基线临床评价数据。所述数据被存储但不被分析以降低成本并且仅在如果发生推定事件或损伤时被分析。然后，另一组数据推定后事件/损伤可以被收集在相同的测试集或子集中，使得能够进行直接的对象内比较以获得更正式和有意义的差异。标准统计分析能够根据个体的基线确定重新测试个体差异的概率以帮助量化显著差异的概率，这将抵消生物传感器测量值的任何常见的不准确。
如果在损伤发生之前不能获得基线评价，则可以创建适应性规范数据集(所谓的“适应性规范”)并且将讨论的对象与由人口统计的匹配同龄群体建立的适应性规范进行比较。例如，如果33岁男性、6’22”、185磅、A型血、已婚、不抽烟的建筑工人在工作中背部损伤但在推定损伤之前没有基线评价，能够从生物传感器数据记录的数据库电子地收集许多33岁、6’22”、185磅、A型血、已婚、不抽烟的其他男性并且根据这些个体评价规范。应当放松标准使得足够在适应性规范数据集中存在至少N＝100个对象，尽管时间上在开始时可以使用较少的对象而在之后优选地使用更多对象，例如N＝200、300、400或500。当数据库大规模地具有数百万人时，然后将数千人进行聚集或可以使用更精确的适应性规范，所述规范包括对聚集到适应性规范中的全部数目的个体进行进一步限制和过滤的附加因素。尽管这不像在对象内比较那样准确，那么根据任何给定对象时的所有男性或所有女性的案例建立规范是更好的方法。
保险利益：通常管理风险并帮助鉴定欺诈的临床信息
本发明的一个特定实施方案是确定关于雇员和其他保险受益人自我报告的客观真实性的风险系数、可调节或分类方案。特别地，在关于主观损伤或不可见损伤特别是软组织损伤、下背痛以及脑相关损伤(作为非限制性实例的偏头痛、脑震荡后的头痛、脑震荡后的神经认知问题以及头晕)时，该临床信息将非常有用。
因为许多这些申诉本质上是主观的，所以不存在验证诊断测试来证实、量化或印证这些申诉。因此，这些申诉可能被患者欺诈地索赔，被患者渲染或被并发症例如基础精神病理加剧。或者，患者可以否认这些索赔以返回在先活动，即使他们有更大的风险再度损伤。本发明的该实施方案用作验证诊断测试以证实损伤的人的主观申诉，客观上遵循这些申诉的进展并为医生提供进行关于患者症状的准确临床测定的有价值的工具。
保险利益：帮助损伤恢复管理以及返回工作的临床数据
使用本发明的一个特定实施方案管理个体对象的损伤恢复并使得能够做出更好的返回工作决定。特别地，使用基于多模态生物传感器的方法以生成关于损伤状态的临床信息，贯穿恢复周期采用多种措施以客观监测对象的进展而不需要仅依赖个体自身的通常带有倾向性的自我报告。
保险利益：帮助测定最大医疗改善的临床数据
本发明的一个特定实施方案是关于确定最大医疗改善(MMI)以及提供客观证据以使最大医疗改善(MMI)指南标准化。此外，本实施方案可以提供客观并且可量化的数据以帮助医生测定医学疗法和/或治疗何时达到其功效的平台期。因为许多不可见损伤特别是软组织损伤、下背部疼痛以及脑相关损伤(偏头痛、脑震荡后的头痛、脑震荡后的神经认知问题以及头晕)在本质上是主观的并且不需要可量化证据来验证患者的申诉，由医生进行的MMI的测定在本质上也是主观的并且不需要任何标准化格式。因此，医生的MMI测定通常取决于医生，因每个从业者而变化，并且没有统一的标准共识。关于该实施方案，医生能够量化并且准确跟踪这些主观申诉的进展。通过使用本实施方案量化并准确监测这些申诉，可以基于客观诊断信息创建准确的指南，该指南可以使MMI的测定标准标准化。因此，MMI的当前主观医生测定能够被根据基于诊断信息的验证诊断标准的指南而代替。可以利用本实施方案创建如下指南：有助于使医生与患者的时间最大化，减少不必要测试、程序以及药物施用，并且使医生关于MMI的测定的变化最小化。
保险利益：在采用基于多模态生物传感器的系统扫描时采用的身体和生理刺激以 及活化
身体刺激可以包括以下刺激神经系统的任意非限制性方式：视觉或视力、声音、药物、热烤错觉(参见(1)Thunberg T(1896)vid till samma lokaliserad，samtidigt -ochUppsala2：489-495，(2)Boettger Mk等，2012.Increased cold and heat painthresholds influence the thermal grill illusion in schizophrenia，European Jof Pain，v 17；200-209或(3)Lindstedt F等2012，Evidence for Thalamic Involvementin the Thermal Grill Illusion：An fMRI Study.PlosOne)。可以使用嗅觉、味觉、枕神经刺激(occipital nerve stimulation，ONS)、经皮电神经刺激(transcutaneouselectrical nerve stimulation，TENS)、经颅多普勒刺激(transcranial dopplerstimulation，TDS)、强力呼吸、屏息、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、经颅电刺激(transcranial electrical stimulation，TES)、静态平衡测试例如平衡误差评分系统(Balance Error Scoring System，BESS)或动态平衡测试如行走并转180度测试。可以使用各种嗅觉刺激甚至食物刺激来探测适当的生理响应。
保险适应症：背痛、颈痛或其他疼痛
在背痛、颈痛或软组织疼痛的情况下，直接操作组织、探测神经炎症并事实上使组织加剧以查看人对象的多模态生物传感器数据中的诱发响应。这已经通过昂贵且复杂的技术例如使用氟脱氧葡萄糖-18标记示踪剂(FDG-PET)的正电子发射断层扫描术(PET)来临床完成。一个非限制性实施方案为使背接合处于负荷或压力下(例如从地上拿起20lb的重物)或将申诉颈痛的对象的头直接按向垂直测力板并同时记录：(i)测力板测量值(以量化刺激)并且记录各种多模态生物传感器响应包括但不限制于(ii)EEG脑波、(iii)在包括从所谓的无痛状态转变到疼痛状态的接合期间的眼睛移动，以及(iv)具有或不具有3个轴的陀螺测试仪的3轴加速度计记录的从无痛状态到疼痛状态的对象的运动，从而确定事实上是否存在根据CNS的测量值的疼痛的客观临床证据。在这种情况下，非常重要的是在疼痛症状发作时以相对一致的刺激水平来查找再现性；否则，如果所谓的疼痛发作移动大并表现出大的变化，则这指示存在潜在的欺诈和不诚实。如果以量化方式保持一致，则会鉴定出对疼痛的真实的生理响应并且会呈现与欺诈的更低的一致性。
保险适应症：创伤性脑损伤(TBI)或脑震荡
在TBI/脑震荡或头部创伤例如在工作中从梯子上掉落下来或被移动的机器击中头部的情况下，存在数种建立的能够进行评价的度量。对象可以经历生理上关注认知元件、平衡/前庭元件以及自我报告元件的一系列任务。这还可包括佩戴EEG头带并寻找在转入睡眠时的TBI证据，其中已经报告了在TBI之后δ、θ、α和β动力的调节不规则。当针对高风险职业例如建筑工人、警官、消防员、足球运动员、拳击手、综合格斗兵、战士等可用时，将有利的是在损伤之前获得对象的基线扫描并使用该扫描作为在发生任何种类的创伤性脑损伤时用于将来比较的个人基线。直接对象对比(损伤前与损伤后)允许测定以标准差计其偏离其基线多远。某人距其基线一个(1)标准差指示66％的可能性为事实上这是与基线不同的值。两个(2)标准差的偏移则指示95％的可能性为第二测量值事实上以低于5％的假阳性率与第一测量值不同。该严格限制(stringent bar)是医疗诊断案例需要的但在保险风险管理和返回工作中并不必要，因为这仅用于监测真实性的概率并帮助鉴定欺诈行为。可以使用的刺激包括被报告加剧病症的听觉刺激和视觉或感光刺激。
在TBI或脑震荡评价的一个实施方案中，在要求对象闭上眼睛并以头部“不”的响应形式迅速地进行三次到五次用力地反复左右摇头时，可以采用作为改良的Romberg测试形式的所谓“潮汐波测试(tidal wave test)”。真正的脑震荡的对象经历这样的测试将感到头晕并且感觉好像被“潮汐波”击中，难以保持平衡和前庭活动。正常人不会受到不利影响。这可以通过以下进一步揭示：EEG脑波数据、在剧烈的头部运动之后立即进行的眼睛跟踪测量以及在实际用力摇头并且在摇头之前和之后立即进行的基于加速度计的生物传感器测量。比较三个阶段(i)刺激前、(ii)刺激期间以及(iii)刺激后使得能够检查合理支持或反驳对象的主观医疗索赔的被证实之转变的每个客观生物传感器数据流。
在另一个实施方案中，可以通过计算机而不需要通过现场的操作者执行神经认知测试，并且EEG头带可以记录脑波行为。关于脑震荡的主要神经认知测试包括但不限制于立即脑震荡后评价和认知测试(Immediate Post-Concussion Assessment and CognitiveTesting)(ImPACT美国匹兹堡医学中心)、计算机化的认知评价工具(ComputerizedCognitive Assessment Tool)(CCAT，Axon Sports，CogState)、脑震荡分辨率指数(Concussion Resolution Index)(CRI，Headminder Inc.，NY， NY)、自动神经心理评价度量系统(Automated Neuropsychological Assessment Metrics system)(ANAM，国家康复医院辅助技术及神经科学中心，DC华盛顿)、脑震荡生命体征(Concussion Vital Signs)(由Pearson销售的CNS Vital Signs)。同时，眼睛跟踪设备能够独立地及时监测左眼和/或右眼位置，或者计算眼睛一起的平均位置。EEG头带中的加速度计能够测量在关注时间期间的加速度，例如沿所有三个方向100样本/秒(例如3轴加速度计)。各种平衡测试例如静态BESS测试或动态“行走并转180度”测试能够评价对象的运动、脑波以及眼睛运动。在文献中已经报道的预定义特征可以进一步发展为规范标准。非限制性实例包括：(a)在TBI/脑震荡中降低的相关β脑波动力(参见(i)Slobounov，Cao，Sebastinelli，Clin Neurophysiol(2009)以及(ii)McCrea M，Prichep L，Powell MR，Chabot R，Barr WB(2010).AcuteEffects&Recovery After Sports related concussion：A neurocognitive andquantitative brain electrical activity study.J Head Trauma Rehabil25：283-292)或者(b)在脑震荡时扫视眼睛运动的难度增加(例如参见Oride MKH等的Am J.Optom&Physio Optics(1985)的Pierce and King-Devick saccade tests、Reliability studyof the Pierce and King-Devick Saccade Tests.v63：419-424或者the developmentaleye movement(DEM)test or an improvement on the DEM)或者(c)减少的注视时间，或者(d)可以使用增加的运动变化鉴定并证实合理的TBI或脑震荡(平衡误差评分系统的概括，因为误差固有地包括位置的移动(参见Riemann BL，Guskiewicz KM，Shields EW，(1999).Relationship between clinical and force plate measures of posturalstability.J Sports Rehabil.8：71-82以及Guskiewicz KM(2003).Assessment ofpostural stability following sport-related concussion.Current Sports MedicineReports 2：24-30)。这些精确的生物标记可以单独使用或与多变量预测统计模型组合使用以帮助进一步支持TBI或脑震荡的索赔。缺乏上述的每一种症状则是不支持具有脑震荡的客观证据并使得保险公司进行进一步的测试以证实或否定在索赔中呈现的脑损伤或可能的欺诈。
保险适应症：头痛
在头痛的情况下，可以尝试刺激头痛并客观地测量对刺激的诱发响应。已经报道在那些易于头痛的人中听觉刺激和视觉刺激二者均可加剧或产生头痛。另一方面，如果对象进行了头痛的欺诈性索赔，则不存在恶化病症或对听觉或感光刺激的证实的头痛响应的客观证据。大脑PET扫描已经证明了在偏头痛或集群的这样的头痛的发作期间脑中的具体解剖位置定位的大脑活化。由PET扫描产生的这些解剖特征清楚地描述在头痛期间被激活的具体脑区域。在该特定实施方案中，可以对患者独立地执行感光和/或听觉刺激，尽管患者同时被包括EEG头带的多模态生物传感器系统监测并记录脑波活动。在这种情况下，非常重要的是独立使用感光和/或听觉刺激二者，在头痛症状发作中以相对一致的刺激水平寻找再现性。如果结果以量化方式一致并与验证的EEG特征一致，则合理地支持或否则反驳对象的主观医疗索赔。
保险适应症：偏头痛
在偏头痛的情况下，已知具有心血管部件，因此使用脉搏血氧将非常有助于客观表征个体的响应。可以使用听觉刺激例如白噪声或粉红噪声、双耳拍击声、等时水平(isochronic tone)以及单耳拍击声来尝试诱导偏头痛并客观地测量生理响应。在偏头痛的情况下，还可以使用听觉和/或视觉/感光刺激来引发偏头痛发作并测量待测试的生理变化是否与被测试对象的自我报告索赔一致。此外，可以使用热烤以寻找与那些没患病的人相比那些患病的人对疼痛的加强的感觉，在热烤中金属指件被交织并放置在相似或不相似的温度下以创建人为疼痛感觉。使用类似于这样的测试是重要的，因为大多数人对该测试不熟悉，因此在企图欺诈保险公司和雇主时难以猜测应当模仿的真实损伤特征的行为和响应是什么。最佳测试依赖于远更难以有意调节的客观生物传感器测量。很少有人能控制自己的脑波，也不能控制自动的眼睛运动和语音。这些廉价可获得的生物传感器流则应形成正常响应与损伤响应的基础。
保险适应症：眩晕(vertigo)及头晕(dizziness)
在眩晕的情况下，可以使用眼睛跟踪技术以客观地确认给定对象内是否存在眩晕问题。这最好安排在静态情况(例如保持较难的姿势)以及动态(例如移动通过障碍物或具有刺激受限且变形视觉的“啤酒眼镜”行走)的情况下。EEG头带中的加速度计可以例如沿所有三个方向(例如具有或不具有3轴陀螺测试仪的3轴加速度计)以20、40、60、80、100或120样本/秒测量运动期间的加速度。各种平衡测试例如静态平衡误差评分系统(BESS)测试、“潮汐波测试”或动态“行走并转180度”测试可以评价对象的运动、脑波以及眼睛运动。或许甚至仅使用单个3轴加速度计测量眼睛闭合的几种姿势的静态平衡可以记录稳定度，包括使得能够评价关于重心或质心(COG/COM)的变化。当然，欺诈的个体将尽可能模仿眩晕或前庭机能障碍，但是抽样的运动的定量分析应当揭示细微的差别，例如对变化的随机性(例如由于其使用肌肉尝试模仿随机方式而与随机性有偏差，使得可以采用随机性统计测试)。如之前讨论的可以在规范标准中进一步发展在文献中已经报道的预定义特征。一个特定实施方案将利用这些技术生物传感器模态中的一种或更多种来创建单变量和多变量特征从而以上述方式验证并量化患者的头晕和眩晕申诉。
保险适应症：神经认知损伤
本发明的最直接的实施方案之一为使用关于神经认知损伤的索赔评估的已建立的神经认知测试以及新的神经认知测试。认知通常被分解为六个区域，包括言语(verbal)学习和记忆、非言语学习和记忆、执行功能能力、语言(language)、视觉空间能力以及持续注意力。这些测试优选地由计算机执行以求标准化和一致性，还使得不但进行对正确响应(精度)的更定量分析，而且进行对以下的更定量分析：反应时间，对象如何犯错，以及是否存在行为的基础方式或事实上是否真实地受损或被损伤。已建立的测试和系列包括那些来自美国军方的Cantab，CogState，CNS Neuro Vitals，ANAM等的测试和系列。受关注的个体任务和仪器可包括但不限于简短智能状态量表(Mini-Mental State Exam，MMSE)、蒙特利尔认知评价(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)、CAMCOG、自由和暗示选择性提醒任务(Free and Cued Selective Reminding Task，FCSRT)、韦氏召回及延迟召回任务(Wechsler recall and delayed recall task)、加州言语学习测试第一版或第二版(CVLT、CVLT-II)、步测听觉系列附加测试(Paced Auditory Serial Addition Test，PASAT)，仅举数例。Cullen B等人对筛查装置的综述是有帮助的，J Neurol NeurosurgPsychiatry(2007)。用于认知损伤的筛查测试综述78：790-799以及NIH的认知和情绪健康工程：列举了认知量度的健康脑(参见http：//trans.nih.gov/CEHP/hbpcog-list.htm)。如之前讨论的，对象的评价将与其基线评价(如果存在的话)(所谓的调节基线)或根据被视作正常或未损伤的其他对象聚集的规范进行比较。以这种方式，可以估计与基线或规范的差异是否真实反映损伤的概率。此外，可通过相同方式评价返回工作，寻找随时间的返回基线或趋于平稳的性能指示可能的最大医疗改善。
保险适应症：耳鸣
在本发明的另一个实施方案中，可以应用与上述相同的感官刺激，但是针对尤其是军方以及退伍军人事务组织的申诉耳鸣(另一主观性并且易于欺诈的病症)的对象。在这种情况下，可以向佩戴高质量耳机的耳鸣患者的耳朵施加双耳拍击声、单耳拍击声、等时水平以及其他听觉刺激。如果在眼睛闭合状态下存在听觉刺激与和疼痛(例如α峰的破坏)关联的特征脑波变化之间的登记，则这将提供支持耳鸣索赔的客观证据。如果在进行扫频时没有任何响应的变化，则这将不能支持耳鸣的案例。如果某人在扫描进行时申诉耳鸣，则可以监测和记录疼痛发作的频率。可以评价几次并且可以寻找一致性。如果疼痛是真实的，则每次可能以相同频次发作并且表示出一致的模式。如果疼痛发作频率明显跳跃，则临床证据不太可能支持耳鸣索赔。
保险适应症：发现副发病变以进一步降低风险
在本发明的另一个实施方案中，可以记录协变量输入因子例如已存在疾病病症以及副发病变以开始研究更精确的模型并进一步降低风险。实践中，可以开始注释由患者直接输入或替选地来自电子医疗记录或电子健康记录的链接的一系列重要的副发病变，从而可以针对给定对象生成关于之前的1年、2年、3年、4年或5年的ICD-9诊断或CPT程序代码的列表，以建立预测对象经历的哪些ICD-9代码以及哪些CPT代码使得他们更可能在工作中损伤的模型。使用这种数据挖掘模型，能够对开始适于基于在先索赔历史的模式的个体进行附加护理及预防。
疲劳和嗜睡
本发明的另一个重要实施方案包括使用具有或不具有药理诊断CNS活性剂的多模态神经诊断扫描，以提供疲劳和嗜睡的客观临床根据。特别地，可以以单个剂量使用试剂例如但不限制于莫达非尼、阿莫达非以及金刚烷胺以探测在评价可能更易于疲劳和嗜睡的对象的临床响应证据下的人对象的脑的水平。此外，可以利用之前提及的用作单个剂量的试剂以评价遭受疲劳和嗜睡的患者的脑响应。
本领域的技术人员应当理解存在其他相似的可以用作药理剂量以探测人对象的脑的水平的CNS活性管理机构批准的药物、生物剂或活性成分。如前所述，分析将对在单个剂量执行后的时间点处比较单个剂量的给药前与给药后，例如对同一对象在给药后T＝30、60或90分钟与给药前进行比较以评价多模态生物信号证据以帮助诊断疲劳和嗜睡(ICD-9代码780.79或相互对应的等价物)的诊断，以及帮助在药物治疗时对这些患者的临床管理。
重要的是应当注意给药前与给药后的(i)差异和/或(ii)比值可以用于提供生物标记证据以帮助临床实践并改进结果。在这种情况下，可以以如下方式记录改进的健康结果和降低的成本：(1)通过鉴定在这些情形下表现不好或由于轮班调度而损伤的患者来使关于患者的健康和工作的轮班工作的负面效应最小化；(2)通过鉴定不应当上路的某些驾驶者例如睡眠不足的卡车驾驶者来预防机动车事故；(3)通过鉴定过于损伤而不能驾驶飞机的飞行员来避免与航空相关的事故；以及(4)通过鉴定可能引起或正在引起患者过度疲劳/劳累并且不能适当地保持其工作调度的潜在药物来减少离岗时间。
使用NMDA受体拮抗剂美金刚胺或等价物对TBI的治疗方法
本发明的另一个方面为使用作为NMDA的受体拮抗体的美金刚胺来治疗被诊断有脑震荡或轻微创伤性脑损伤的患者。想法是：在患者经历脑震荡事件时在大脑中出现级联的生物化学事件。该级联的副产物为促进、恶化以及增强脑震荡损伤对大脑的损害作用的神经毒性化学剂。因为NMDA受体拮抗体例如但不限于中枢神经系统中阻断NMDA通道的美金刚胺，所以假定其可以抵消这些神经毒性化学剂可对大脑的至少一些损害作用。
本领域的技术人员应当理解可以有利地被利用作为药理诊断剂量以探测人对象的脑的水平的其他相似的CNS活性管理机构批准的药物、生物剂或活性成分。如前所述，分析将比较在单个剂量或多剂量执行后的时间点的单个剂量给药前与给药后，例如对同一对象在给药后的T＝30、60或90分钟或规则间隔例如几天或几周与给药前进行比较以评价多模态生物信号证据从而有助于TBI的诊断和管理。
通过使用维生素步态治疗的对帕金森病的治疗方法
本发明的另一个方面为使用维生素以治疗被诊断患有帕金森病的患者。想法是：维生素的抗氧化效应可对帕金森患者的动作控制和步态具有有利的影响。
实施例
尽管以上描述包含许多具体实施方案，但是这些具体实施方案不应当被视作对本发明的范围的限制而仅仅是所公开实施方案的列举。本领域的技术人员能够在本发明的范围内构思出许多其他可能的变型。以下实施例将有助于使本领域的技术人员能够进行、使用并实践本发明。
实施例1.使用心宁美(Sinemet)帮助诊断帕金森病
如前所述，医生可使用多模态系统以及上述类型的后续分析来扫描患者的脑。在给药前对对象进行扫描以收集基线评价。然后对象被施用单个诊断剂量的心宁美并被要求在等候室等待30、60或90分钟或直至根据药物标签和药代动力学研究已知的药物的T_max。然后患者以相同方式被第二次扫描。患者还可以在比T_max早或晚的时间点扫描第三次、第四次和/或第五次，从而得到心宁美作用的时间系列观察。可以预测运动缺陷前的帕金森患者或已经被诊断为帕金森病的患者对心宁美将表现出异常响应，这是因为他们的多巴胺水平由于与帕金森病关联的神经退行性过程而异常。将给药前扫描数据的表征特征与给药后的扫描数据的表征特征进行比较，可以使用两次扫描之差或两次扫描之比来提供异常多巴胺能水平的客观生物标记信息。这将有助于帕金森病的临床试验的参与过程以及疾病的临床实践和管理。
作为上述的一个替代实施方案，医生可以使用传统的神经诊断系统(例如EEG、fMRI、PET、SPECT等)扫描患者的脑并且遵循上述给药前与给药后活性药理剂方案。例如可以使用PET扫描仪中的DAT PET配体或使用传统的10-20导联EEG(montage EEG)在给药前扫描对象以收集基线评价。然后患者被施用单个诊断剂量的心宁美(或其他活性多巴胺能剂)并且被要求在等候室等待30、60或90分钟或直至根据药物标签和药代动力学研究已知的药物的T_max。患者然后被使用DAT配体以相同方式扫描第二次或者使用10-20导联EEG在EC和EO状态下记录。患者还可以在比T_max早和晚的时间点被扫描第三次、第四次和/或第五次以得到心宁美作用的时间序列观察。可以预测运动缺陷前的帕金森患者或已经诊断为帕金森病的患者将表现出对心宁美的异常或不同响应，因为他们的多巴胺水平由于与帕金森病关联的神经退行性过程而异常。这然后应被注意或记录为与给药后扫描数据比较来说不同的给药前扫描数据的表征特征。在DAT扫描和PET扫描的情况下，可以使用两次扫描之差或两次扫描之比来提供异常的多巴胺能水平的客观生物标记信息。在传统的10-20导联EEG的情况下，这可以通过电极基础、更广泛基础例如一致性量度的电极来完成，或通过观察EEG数据(心宁美给药前与心宁美给药后)的差或比值的其他比较器来完成。可以使用单个药理诊断活性CNS剂来权衡其他的传统神经成像模态。这不仅有助于帕金森病的临床试验的参与过程，而且用于疾病的临床实践和管理。该过程还可应用于其他神经疾病状态，从而可以以相似方式(上述DAT扫描配体、特定的CNS活性药理剂的给药前与给药后)测试其他新的标记神经化学配体。
实施例2.使用冰块或其他冷却物体以帮助鉴定疼痛以及返回工作(return-to-work，RtW)决定
如前所述，医生可以使用多模态系统以及上述类型的后续分析来扫描患者的脑。尽可能在损伤前扫描对象以收集基线评价。然后，如果对与软组织相关的疼痛进行索赔，则可以使用本发明的方法。作为非限制性实例，公知在眼睛休息的闭合状态下，α节律是主要的，产生通常约10Hz的峰。这通过单引线EEG头带以128样本/秒和10位(10-bit)非标记ADC(来自NeuroSky的MindSet Pro)记录对45岁的男性对象的观测。作为下背部疼痛或软组织损伤和疼痛的替代，对象将冰块放置在左手中并且保持60秒钟，同时头带在记录。尽管可以看见EC控制动力光谱密度中的主要α峰(参见图3A)，但是在存在来自冰块的疼痛时α峰显著减小(参见图3B)。图3的示意图示出了可如何使用本发明例如通过鉴定扫描数据中的α峰来对工作者的补偿和其他损伤相关索赔的保险公司内的索赔的工作流来管理风险并鉴定潜在的欺诈。这样相同的范例可以用于评估背痛，要求对象闭合眼睛舒服地坐着，然后闭着眼睛举起箱子，并且然后闭着眼睛安静地坐下。如果在所有病症下都存在α峰，则这将不支持疼痛索赔。如果在EC升举状态下α峰移动，这将指示一些重要移动。如果α峰减小，则与疼痛病症一致。对返回工作决定，该过程可以定期地(例如以保险公司和/或医生应当设置的每天、每周或其他频率)来监测。这将使信号随时间的串行和纵向监视成为可能，以确定其何时返回基线，或者确定其何时变平并且现在随时间一致。
实施例3.使用热烤以帮助鉴定疼痛及返回工作决定
如前所述，医生可以使用多模态系统以及上述类型的后续分析来扫描患者的脑。尽可能在损伤前扫描对象以收集基线评价。然后，如果进行了软组织相关疼痛的索赔，可以使用本发明的方法。作为非限制性实例，公知在眼睛休息的闭合状态下，α节律是主要的，产生了通常约10Hz的峰。这通过单引线EEG头带以128样本/秒和10位非标记ADC(来自NeuroSky的MindSet Pro)记录对45岁的男性对象的观测。作为下背部疼痛或软组织损伤和疼痛的替代，对象将他们的手放置在热烤装置上，热烤装置由两块独立的金属构成，交织的指件处于各种温度下。已知疼痛电路在激活时敏化。因此，如果对象对具有混合的高低温度的热烤表现出增强的敏感性时，这将支持与损伤相关的疼痛的索赔。如前述实施例，α峰的主导或缺乏是很好的起点。可以鉴定与疼痛状态对应的其他生物标记。这样相同的范例可以用于评估背痛，要求对象闭着眼睛舒服地坐在热烤装置上，然后闭着眼睛举起箱子，并且然后闭着眼睛安静地坐下并且手放在热烤装置上。如果在所有条件下都存在α峰，则不支持疼痛索赔。如果在EC升举状态下α峰移动或对两个温度之间更低的温度差变得更敏感，则支持一定的移动。如果α峰减小，则与疼痛病症一致。对于返回工作决定，该过程可以被定期地(例如以保险公司和/或医生应当设置的每天、每周或其他频率)来监测。这将使信号随时间的串行和纵向监视成为可能，以确定其何时返回基线，或者确定信号何时变平并且现在随时间一致。
实施例4.使用眼睛跟踪帮助鉴定眩晕及返回工作决定
如前所述，医生可以使用多模态系统以及上述类型的后续分析来扫描患者的脑。尽可能在损伤前扫描对象以收集基线评价。然后，如果进行与软组织相关的疼痛的索赔，则可以使用本发明的方法。作为非限制性实例，已知对象的眩晕、眼睛运动相对于健康对照异常。作为眩晕和头晕的代替，对象可以站在原位来记录他们的眼睛运动。然后，要求对象缓慢运动并记录他们的眼睛运动。然后作为最终返回位置，可在休息时要求他们再次记录眼睛运动。如果事实上他们具有头晕和/或眩晕，如通过Pierce或King-Devick Saccade测试、开发的眼睛运动测试(Developmental Eye Movement test)或改良的DEM所证实的，眼睛的扫视运动应当相对于他们损伤前或适应性规范组出现异常。针对返回工作决定，该过程可以周期性地(例如以保险公司和/或医生应当设置的每天、每周或其他频率)来监测。这使信号随时间的串行和纵向监视成为可能，以确定其何时返回基线，或者确定信号何时变平并且现在随时间一致但并不返回基线。
实施例5：预后使用以预测哪些CNS药物会最有效(预示实施例)
考虑根据DSM-IV或DSM-V或其改良对经历正规临床诊断的精神病评估的所有患者获取基线扫描。在基线扫描后，由患者的医生基于案例向患者开各种药物的处方。思考对于给定个体哪些药物最有效，并根据最终治疗有效的药物对患者进行分类。然后思考运行预测分析运动以评估来自基线多模态评价的哪些生物标记能够有效地预测患者继续使用给定的结果治疗。当建立了分类器之后，然后将其用于经历基线评价后的新患者以将新患者分类为与有效疗法关联的给定“最可能”的结果组。临床医生然后可以进行快捷的疗法选择并且依赖基线表型发现对于给定患者而言在概率上更有效的疗法，缩短了稳定疗法的时间并且改善了患者的临床结果。
本领域的技术人员应当理解本发明可以应用于其他应用并且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行修改。因此，本发明的范围并不意在限制为上述的示例性实施方案，而是仅通过所附权利要求进行限制。

Claims (22)

1.提供与对象的脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤、保险利益和/或疼痛相关的脑健康的客观临床证据的系统，其包含：
至少一种诊断装置，其提供对对象进行的第一多模态神经诊断扫描，并且在向所述对象施用诊断剂量的一种或多于一种分子药物诊断剂之后，所述诊断装置在足以使一种或多于一种分子药物诊断剂起效的第一时间段之后提供对所述对象进行的第二多模态神经诊断扫描，从而建立所述对象的基线客观多模态诊断生物标记，并且所述诊断装置在事件或损伤或者指定时间段之后提供对所述对象进行的第三多模态神经诊断扫描，并且在向所述对象施用诊断剂量的所述一种或多于一种所述分子药物诊断剂之后，所述诊断装置在足以使所述一种或多于一种分子药物诊断剂起效的第二时间段之后提供对所述对象进行的第四多模态神经诊断扫描，从而采集所述对象的客观多模态诊断生物标记；以及
比较器，其比较第一扫描和第二扫描之间的变化与第三扫描和第四扫描之间的变化，从而鉴定正常变化范围之外的由所述事件或损伤或者指定时间段产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化，或者从而估计由所述事件或损伤产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在正常变化范围之外的概率。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述比较器由临床医师操作来诊断和管理所述对象的神经病症和/或神经精神病症。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述比较器评价变化或者跨越一个或多个神经递质系统对所述对象的脑和/或中枢神经系统的调节进行评估。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包含诊断剂量的以下活性剂的至少一种：抗精神病剂和刺激剂。
5.提供与对象的脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤、保险利益和/或疼痛相关的脑健康的客观临床证据的系统，其包含：
至少一种诊断装置，其提供多个对象的多模态神经诊断扫描数据的标准数据集合以建立客观多模态诊断生物标记，所述生物标记根据脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤和/或疼痛而变化，并且所述诊断装置在事件或损伤或者指定时间段之后提供所述对象的第一多模态神经诊断扫描，并且在向所述对象施用诊断剂量的一种或多于一种分子药物诊断剂之后，所述诊断装置在足以使所述一种或多于一种分子药物诊断剂起效的时间段之后提供对所述对象进行的第二多模态神经诊断扫描，从而采集所述对象的客观多模态诊断生物标记；以及
比较器，其将第一和第二扫描的数据与来自所述标准数据集合的扫描数据相比较，以鉴定正常变化范围之外的由所述事件或损伤或者指定时间段产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化，或者估计由所述事件、损伤或者指定时间段产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在所述正常变化范围之外的概率。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述比较器由临床医师操作来诊断和管理所述对象的神经病症和/或神经精神病症。
7.根据权利要求5所述的系统，其中所述比较器跨越一个或多个神经递质系统评价所述对象的脑和/或中枢神经系统的变化。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包含诊断剂量的以下活性剂的至少一种：抗精神病剂和刺激剂。
9.提供与对象的脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤、保险利益和/或疼痛相关的脑健康的客观临床证据的系统，其包含：
至少一种诊断装置，其提供对对象进行的第一多模态神经诊断扫描，并且在向所述对象施用诊断剂量的一种或多于一种分子药物诊断剂之后，所述诊断装置在足以使所述一种或多于一种分子药物诊断剂起效的第一时间段之后提供对所述对象进行的第二多模态神经诊断扫描，以建立所述对象的基线客观多模态诊断生物标记，并且在所述对象进行活动以激活推定损伤或疼痛的区域期间或之后，所述诊断装置提供对所述对象进行的第三多模态神经诊断扫描，并且在向所述对象施用诊断剂量的所述一种或多于一种所述分子药物诊断剂之后，所述诊断装置在足以使所述一种或多于一种分子药物诊断剂起效的第二时间段之后提供对所述对象进行的第四多模态神经诊断扫描，从而采集所述对象的客观多模态诊断生物标记；以及
比较器，其比较第一扫描和第二扫描之间的变化与第三扫描和第四扫描之间的变化，从而鉴定正常变化范围之外的由所述活动产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化，或者从而估计由所述活动产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在正常变化范围之外的概率。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述比较器由临床医师操作来诊断和管理所述对象的神经病症和/或神经精神病症。
11.根据权利要求9所述的系统，其中所述比较器跨越一个或多个神经递质系统评价所述对象的脑和/或中枢神经系统的变化。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包括诊断剂量的以下活性剂的至少一种：抗精神病剂和刺激剂。
13.提供与对象的脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤、保险利益和/或疼痛相关的脑健康的客观临床证据的系统，其包含：
至少一种诊断装置，其提供对对象进行的第一多模态神经诊断扫描以建立所述对象的基线客观多模态诊断生物标记，并且在所述对象被施用单个诊断剂量的一种或多于一种分子药物诊断剂之后且在足以使所述一种或多于一种分子药物诊断剂起效的由药代动力学Tmax或药效动力学效用时间限定的时间段之后，所述至少一种诊断装置提供对所述对象进行的第二多模态神经诊断扫描；以及
比较器，其比较所述第一扫描和所述第二扫描，从而鉴定正常变化范围之外的由所述一种或多于一种分子药物诊断剂产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化，或者从而估计由所述一种或多于一种分子药物诊断剂产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在正常变化范围之外的概率。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述比较器由临床医师操作来诊断和管理所述对象的神经病症和/或神经精神病症。
15.根据权利要求13所述的系统，其中所述至少一种诊断装置随时间提供对所述对象进行的多个多模态神经诊断扫描以得到所述一种或多于一种分子药物诊断剂的效果的时间序列观察。
16.根据权利要求13所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包括诊断剂量的以下活性剂的至少一种：抗精神病剂和刺激剂。
17.提供与对象的脑损伤和脑病症、神经退行性过程、中枢神经系统相关损伤、保险利益和/或疼痛相关的脑健康的客观临床证据的系统，其包含：
至少一种诊断装置，其提供对对象进行的第一多模态神经诊断扫描以建立所述对象的基线客观多模态诊断生物标记，并且在所述对象被施用诊断剂量的药物之后，其中所述对象正在接受对于所述对象之治疗活性的测试，且在足以使所述药物起效的由药代动力学Tmax或药效动力学效用时间限定的时间段之后，所述至少一种诊断装置提供对所述对象进行的第二多模态神经诊断扫描，从而采集所述对象的客观多模态诊断生物标记；以及
比较器，其比较所述第一扫描和所述第二扫描，从而鉴定正常变化范围之外的由所述药物产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化，或者从而估计由所述药物产生的所述对象的脑、中枢神经系统和/或疼痛水平的变化在正常变化范围之外的概率，以确定所述药物是否对于所述对象具有治疗活性。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述比较器由临床医师操作来诊断和管理所述对象的神经病症和/或神经精神病症。
19.根据权利要求17所述的系统，其中所述至少一种诊断装置对于多个药物重复所述第一扫描和所述第二扫描，并且所述比较器确定哪种药物对于所述对象具有治疗活性。
20.根据权利要求19所述的系统，其还包含这样的设备，其用于运行针对对于具有治疗活性之药物采集的数据的预测性分析训练，以评估哪种来自基线多模态神经诊断扫描的诊断标记能够预测所述药物对于另一使用对象的治疗活性。
21.根据权利要求17所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包括诊断剂量的以下活性剂的至少一种：抗精神病剂和刺激剂。
22.根据权利要求4、8、12、16或21所述的系统，其中所述一种或多于一种分子药物诊断剂包括诊断剂量的以下活性剂的至少一种：选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、癫痫和惊厥管理剂、NDMA和GABA治疗药物、γ-氨基丁酸(GABA)能剂、多巴胺能剂、谷氨酰胺能剂、谷氨酸能剂和去甲肾上腺素剂。
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