KR20160138339A - 뇌 건강의 다중-모드 약리-진단 평가 - Google Patents

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아담 제이 사이먼
스티븐 제이 마티노
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아담 제이 사이먼
스티븐 제이 마티노
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Abstract

포유동물 숙주 (인간을 포함)에 분자적 특이성으로 결합하고 잘 특성화된 분자 효과를 제공할 수 있는 화학제의 단일 진단 투여량이 뇌 스캔 사이의 환자에게 제공된다. 방법은 통상 일회 이상의 대상체의 투여-전 스캔에 이어 대기 시간 후에 제2의 투여-후 진단 스캔을 포함한다. 진단 스캔은 사실상 종래의 것이거나 다중-모드 종류일 수 있다. 진단 투여량 전 대 후의 데이터 또는 추출된 특징간의 차이 또는 비율 형태로의 비교는 그 대상체의 뇌의 톤을 분자적 특이성으로 나타낸다. 생성된 데이터는, 결정이 전통적으로 다소 사실상 주관적이었던 뇌 및 연질 조직 손상에 대해 의학 사기의 경우를 평가하는데 및 업무로의 복귀를 결정하는데 사용될 수 있다.

Description

뇌 건강의 다중-모드 약리-진단 평가{MULTI-MODAL PHARMACO-DIAGNOSTIC ASSESSMENT OF BRAIN HEALTH}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 15일 출원된 미국 가출원 번호 제61/794,143호 및 2013년 8월 12일 출원된 미국 가출원 번호 제61/864,864호의 이익을 주장한다. 이들 특허 출원의 내용들은 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다.
기술 분야
본 발명은 동적으로 뇌의 건강, 기능 및 뇌 활동을 평가하기 위해 시스템 내에서 활성화된 작업(task) 및 자극(stimuli)을 승인된 약물, 생물학적 제제, 생화학적 CNS 활성제의 단일 투여와 조합하여 사용하는 것을 통해 뇌의 건강 정보를 진단 및 분석하는 것에 관한 것이다.
뇌와 중추 신경계의 정상적인 기능은, 건강하고, 즐겁고, 생산적인 삶에 중요하다. 뇌와 중추 신경계의 장애는 가장 무서운 질병에 속한다. 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 많은 신경학적 장애는 은밀하게 퍼지고 꾸준히 진행되며, 나이가 증가함에 따라 더 흔하게 발생하게 된다. 뇌졸중과 같은 이러한 장애는 갑자기 발생하기도 하지만, 나이가 증가함에 따라 더 흔하게 발생하기도 한다. 정신 분열증, 우울증, 자폐증, 다발성 경화증 및 간질과 같은 다른 질병은 젊은 나이에 발생하여 한 사람의 일생에 걸쳐 지속 및 진행될 수 있다. 뇌 외상, 감염 및 중독과 같은 신경계에 급작스런 치명적 손상이 발생하여 언제든지 모든 연령의 어떠한 개인에게도 영향을 줄 수 있다.
대부분의 신경계 기능 장애는 개인의 유전자형, 환경 및 개인적인 습관 사이의 복잡한 상호 작용에서 발생하고 개개인마다 다른 모습으로 나타날 수 있다. 그러나, 예방 의료 서비스의 중요성이 대두되었음에도 불구하고, 자신의 중추 신경계의 건강을 객관적으로 평가하기 위한 편리한 수단은 아직이었다. 따라서, 일상 의료 감시, 장애의 조기 진단, 질환 진행의 추적 및 치료 및 새로운 치료법의 발견 및 최적화를 위해, 뇌 및 중추 신경계의 건강 상태를 모니터링 할 수 있는 새로운 방법이 필요하다.
혈압, 콜레스테롤, 혈당과 같은 개인화된 건강 모니터링 바이오마커(biomarker)가 가정에 보급된 지 많은 시간이 지났는데, 이러한 심혈관 및 대사 장애의 경우와는 달리, 뇌 및 중추 신경계 건강에 대해서는 편리한 바이오마커가 존재하지 않는다. 양전자 방출 단층 촬영(PET), 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 및 신경정신적 또는 인지 테스트와 같은 정량적 신경생리 평가 기법 및 접근법은 상당한 운영자의 전문 지식, 내원 또는 사무실 기반 테스트, 상당한 시간 및 상당한 비용을 수반한다. 중추 신경계 기능에 대한 용이한 바이오마커로서 광범위한 역할을 수행하도록 구성될 수 있는 하나의 잠재적인 기법은, 뇌의 전기적 활동을 측정하는 뇌파 전위 기록술(EEG)를 포함하는 다수의 다양한 형태의 데이터로부터 뇌의 다중-모드(multi-modal)을 평가하는 것이다. 그러나 공식적인 임상 실험실 기반의 EEG 접근법은 일반적으로 상당한 운영자 교육, 복잡하고 고가인 장비, 및 테스트를 위한 전용 공간을 필요로 하고 발작, 인지 지연 및 뇌사에 대해 환자를 평가하기 위해 주로 사용된다.
다른 혁신적인 바이오마커 접근법이, 신경학적 및 정신의학적 장애의 예방, 진단 및 치료를 크게 향상시킬 수 있는 개인의 뇌 건강 정량적 측정방법을 제공하기 위해 필요하다. 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 뇌진탕 및 기타 중추 신경계 병리학 및 신경정신학적 상태에 대한 바이오마커로 이어지는 특유의 다중-모드 장치 및 테스트가 절실하게 필요하다.
본 발명의 시스템 및 방법은 분자 특이성을 가지고 결합할 수 있거나 포유류 숙주(인간 포함)에서 잘 특성화된 분자 효과를 제공할 수 있는 규제 기관 승인 약물, 생물학적 제제, 비타민, 성분, 또는 다른 화학적 또는 생물학적 제제와 같은 화학적 제제의 단일 진단 투여를 활용한다. 방법은 일반적으로 화학적 제제를 취할 때의 시점 이후에 수분에서 수시간의 대기 시간이 뒤따르는 적어도 하나의 대상체의 사전-투여 다중-모드 진단 스캔을 포함한다. 그 후, 제2 사후-투여 다중-모드 진단 스캔이 진행된다. 화학적 제제의 진단 투여 전 대비 후에서의 데이터 스트림 또는 데이터 스트림으로부터 추출된 특징들 사이의, 차이 또는 비율의 형태로, 비교를 통해 분자 제제에 대한 그 대상체의 뇌 내에서의 톤을 분자 특이성으로 나타낸다. 다른 실시양태에서, 다중-모드 진단 스캔은 이러한 전통적인 신경-진단 모드에 대한 분자 특이성을 제공하기 위해 EEG, MRI, PET, CT, SPECT, MEG, fMRI, MRS 및 다른 신경-진단 모드(modalities)과 같은 더 전통적인 신경-진단 기술에 의해 대체될 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법은 다수의 신경전달물질 시스템에서 뇌의 반응을 평가하기 위해 하나 또는 그 이상의 분자 제제를 사용하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 콜린성, 도파민성, 세로토닌, 노르에피네프린, 글루타민성 및 GABA 시스템을 조사하도록 선택할 수 있다. 이는 각 화합물이 신경전달물질 시스템 결손 또는 장애의 증거를 특유하게 조사했다는 것을 보장하기 위해 각 제제의 충분한 워시-아웃(wash-out) 후에 수행된 순차적 단일 투여 평가 또는 단일 투여 제제의 단일 다중-제제 칵테일(cocktail) 내에서(가능한 약물-약물 상호작용에 의해 복잡화됨) 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약리-진단 제제의 클래스로서의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는, 이들 제제 중 하나의 단일 투여에 대한, 특히 뇌진탕 및/또는 외상성 뇌 손상이 의심되는 경우에, 다중-모드 진단 반응(또는 전통적인 신경-진단 반응)의 일부로서 사람 대상체의 뇌의 세로토닌성 톤(tone)을 조사하는 데 사용될 수 있다. 시스템 및 방법은 또한, 아세틸 콜린에스테라제 억제제 클래스를 포함하는, 알츠하이머 병에 대해 승인된 치료 제제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 메만틴과 같은 NMDA-수용체 길항제는 대안적으로 중요한 보완 또는 독립 진단 정보에 대해 다른 신경전달물질 시스템 내의 톤을 조사하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 시스템 및 방법은 또한 발작 또는 간질의 진단을 돕고, 발작 또는 간질에 대한 리스크를 식별하고, 간질 및 발작 관리 제제의 잠재적 효능에 대해 환자를 평가하기 위해 간질 및 발작 관리 제제와 함께 사용될 수 있다. 단일 진단 투여 형태의 NDMA 및 GABA 치료 약물은 또한, 특히 유아 및 영아의 자폐증 스펙트럼 장애의 증거에 대해, 사람 뇌 발달의 톤을 조사하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 규제 기관 승인된 SSRI 치료 클래스 제제는, 특히 우울증 같은 신경정신학적 상태에 대해, 세로토닌 톤을 조사하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 승인된 감마-아미노부티르 산(GABA) "GABA성(GABAinergic)" 제제는, 특히 고통뿐만 아니라 불안, 정신 분열증, 양극성 장애 같은 신경정신학적 상태에 대해, GABA성 톤 및 대뇌 피질을 조사하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 항정신병 제제는 또한, 특히 불안, 정신 분열증, 정신 분열정동 장애, OCD, 뚜렛 병(Tourette's disease), 틱(tic) 장애, 양극성 장애 및 망상, 환각, 또는 무질서 또는 무체계 사고를 다루는 기타 정신 건강 이슈 같은 신경정신학적 상태에 대해, 뇌 톤을 조사하는 데 사용될 수 있다. 메틸페니데이트 또는 텍스트로-암페타민과 같은 승인된 자극 제제는 또한 뇌의 톤을 조사하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 비-자극제는 또한 이러한 제제 중 하나의 단일 투여에 대한 다중-모드 진단 반응을 테스트하기 위해 사람 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 데 사용될 수 있는 아토목세틴과 같은 제제로부터 흥미로운 진단 정보를 제공할 수 있다. 본 발명의 시스템 및 방법은 또한, 특히 우울증, 불안, 정신분열증, 양극성 장애, ADHD 및 기면증과 같은 신경정신학적 상태에 대해, 노르에피네프린성 톤을 조사하는 것을 돕기 위해 승인된 노르에피네프린 제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는, 감소된 또는 비정상적 활동의 증거에 대한 겸상 적혈구 질환(Sickle Cell disease) 환자의 뇌를 모니터링 하기 위해, 약리-진단 제제를 사용하여 또는 사용하지 않고, 이들 뇌 건강 스캔을 정기적으로 종적(longitudinal) 기반으로 감독(proctor)하기 위해 (i) 의사의 사무실, (ii) 필드-유도 위치 또는 (iii) 가정에서 다중-모드 뇌 평가 시스템(또는 더 전통적인 모드)을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 전환(shift)은 대상체가 수혈을 받아야 한다는 것을 나타내기 위해 진단 정보를 제공할 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어 병원의 응급실 또는 중환자실, 의사 사무실 또는 클리닉에 있는 사후 무산소 뇌증 대상제의 예후 바이오마커를 제공하기 위해, 약리-진단 CNS 활성 제제를 사용하여 또는 사용하지 않고, 다중-모드 신경 진단 스캐닝을 사용하는 것을 포함한다. 예후 마커는 임상의사가 환자의 결과를 예측할 수 있게 하고 예후 정보에 비추어 적절한 임상적 결정을 가능하게 할 수 있다. 특히, 심장병 전문의, 중환자 전문의 및 신경과 전문의는, 심장 마비, 심장 부정맥, 반-익사, 호흡 부전 또는 자살 시도와 같은, 그러나 이에 한정되진 않는, 무산소 뇌 사건 후에 보여지는 임의의 환자에게, 본원발명이 유용하다는 것을 발견할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약리-진단 CNS 활성 제제를 사용하는 또는 사용하지 않는, 다중-모드 신경-진단 스캐닝은, 뇌 손상 및 장애에 관한 의료 보험 혜택 또는 근로자 보상 보험 케이스에 대해 손상된 뇌 건강 또는 그 결핍의 객관적인 임상적 증거를 제공하는 데 사용된다. 특정 뇌 손상은 객관적, 보강 진단 증거 없이 주관적인 불만만을 나타내는 환자에 의해 정의되는 것과 같이 "비가시성"이기 때문에, 오늘날에는 누가 합법적으로 상처을 입어서 적절한 의료 관리를 필요로 하는 것인지 및 누가 꾀병을 부리고 있어서 보험에서 하차시키고 근무복귀시켜야 하는지를 말하기가 어렵다. 본 발명의 객관적인 다중-모드 진단 바이오마커 증거는 임상의사 및 따라서 보험 회사에게도 뇌 관련 상처를 겪고/겪어나 여전히 그 상처로 고통 받고 있는 객관적 임상 증거를 이해시킬 수 있다. 이러한, 약리-진단 CNS 활성 제제를 사용하는 또는 사용하지 않는, 다중-모드 신경-진단 스캐닝은 또한, 피로 및 혼수의 객관적인 임상 증거를 제공하는 데 사용될 수 있다. 메만틴 또는 또 다른 NMDA 수용체 길항제는 또한 뇌진탕 또는 경증 외상성 뇌 손상으로 진단된 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 다중-모드 신경-진단 스캐닝이, 예를 들어, 대상체가 그 제제의 임상 시험에 등록된 것인지 여부를 결정하기 위해 대상체에 대한 그 제제의 효능의 시계열을 생성하기 위해, 도파민성 제제와 함께 사용된다. 이러한 기술들은 또한 주어진 대상체에 대해 효과에 대해 상이한 의약품을 스크리닝 하고 동일한 의약품의 사용을 고려하는 다른 대상체에 대해 예측 분석 훈련(exercises) 내의 용도로 데이터를 제공하는 데 사용될 수 있다. 후자의 기술은 새로운 환자에 대한 치료 선택을 갑자기 그만두는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태들은 다음 도면들을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다:
도 1은 본 발명을 실시하기 위한 타임라인 위쪽의 사전 및 사후 진단 투여 시간적 스캔 시퀀스(pre and post diagnostic dose temporal scan sequence)를 도시하는 개략도이다. 타임라인 아래쪽은 어떻게 사전-사후 진단 투여 스캔 시퀀스가 병원, 병동 또는 의사의 사무실을 방문할 필요 없이 가정에서 하루 걸러서 매일 사용할 수 있는지를 도시한다.
도 2는 어떻게 본 발명이 업무 복귀, 학업 복귀, 또는 운전 복귀 결정, 유사한 방식으로 운동선수에 대해서는 플레이 복귀 결정 또는 군인에 대해서는 직무 복귀 결정을 관리하는 데 사용될 수 있는지를 도시하는 개략도이다. 이것은 일반적으로 활동-복귀 결정(return-to-activity decisions)이라고 불릴 수 있다.
도 3은 어떻게 본 발명이 작업자의 보상에 대한 보험 회사 내의 청구 및 다른 상해 관련 청구의 워크 스트림(work stream) 내에서 잠재적인 사기를 식별하고 리스크를 관리하는 데 사용될 수 있는지를 도시하는 개략도이다.
도 1 내지 3을 참조하여 본 발명을 이하 상세히 설명할 것이다. 통상의 기술자는 도 1 내지 3에 대해 본원 명세서에서 제공되는 설명이 단지 예시 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 범위에 대한 모든 질문사항은 첨부된 청구범위를 참조하여 해결될 수 있다.
정의
"두피 전극(electrode to the scalp)"은, 겔을 필요로 하는 전극, 건조 전극 센서, 비접촉 센서 및 전자기적 수단에 의해 전위 또는 명백한 전기 유도 전위를 측정하는 임의의 다른 수단들을, 제한 없이, 포함하는 의미이다.
"뇌와 중추 신경계를 모니터링"한다는 것은, 치료 및 약물 치료법의 발견 및 최적화를 위해, 정상적인 뇌의 건강 및 노화의 감시, 뇌 기능 장애의 조기 발견 및 모니터링, 뇌 손상 및 회복의 검출 및 모니터링, 발병의 식별, 치료법에 대한 진행 및 대응을, 제한 없이, 포함하는 의미이고, 운전, 스포츠 경기, 또는 다른 규제 행위에 종사하는 사람에 대해 불법 성분 및 그 존재 또는 영향을 모니터링 하는 것뿐만 아니라, 연구용 화합물 및 등록 약제를 모니터링 하는 것을, 제한 없이 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "의학적 치료법"은, 임의의 약제 또는 치료, 화합물, 생물학적 제제, 의료 기기 치료법, 운동, 바이오피드백 또는 이들의 조합을 제한 없이 포함하는, 잠재적인 생물학적, 생리학적 또는 생화학적 효과를 가진 임의의 형태의 치료법을 아우르는 것으로 의도된다.
"EEG 데이터"는, 미가공 시계열, 푸리에 변환 후 결정된 임의의 분광 특성, 비선형 해석 후의 임의의 비선형 특성, 임의의 웨이블릿 특성, 임의의 요약 바이오메트릭(biometric) 변수 및 이들의 임의의 조합을 제한 없이 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "감각 및 인지 시험(sensory and cognitive challenge)"은 임의의 형태의 감각 자극(오감에 대해), 인지 시험(마음에 대해), 및 다른 생리학적 시험(호흡 관련 CO2 시험, 가상 현실 균형 시험, 무릎 반사 망치 시험 등과 같은)을 아우르는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "감각 및 인지 시험 상태"는 감각 및 인지 시험에 노출된 동안의 뇌 및 중추 신경계의 임의의 상태를 아우르는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "전자 시스템"은, 하드웨어, 소프트웨어, 펌웨어, 아날로그 회로, DC 커플링 또는 AC 커플링 회로, 디지털 회로, FPGA, ASICS, 시각적 디스플레이, 오디오 트랜스듀서, 온도 트랜스듀서, 후각 및 냄새 발생기, 또는 이들의 임의의 조합을, 제한 없이, 아우르는 것으로 의도된다.
"스펙트럼 대역(spectral bands)"는, 파워 스펙트럼 밀도(PSD)의 대역이 종종 델타 대역(f<4Hz), 세타 대역(4<f<7Hz), 알파 대역(8<f<12Hz), 베타 대역(12<f<30Hz), 및 감마 대역(30<f<100Hz)으로 분리되는 것과 같은, 표준 문헌 규칙에서 일반적으로 받아들여지는 정의를 제한 없이 의미한다. 이 대역들의 정확한 경계는 소정 해석의 대상이며 본 기술분야의 모든 종사자에게 있어 고정 불변의 법칙과 같은 것으로 간주되지 않는다.
"보정(calibrating)"은, 시스템을 재현성 있는 양적 상태로 만들기 위해 공지된 입력을 시스템에 넣고 내부 이득(gain), 오프셋 또는 다른 조절 가능한 변수를 조절하는 과정을 의미한다.
"품질 관리를 수행(conducting quality control)"하는 것은, 공지된 입력 신호로 시스템의 평가를 수행하고 시스템의 출력이 예상한 바와 같은지 확인하는 것을 의미한다. 게다가, 공지된 입력 기준 신호에 대한 출력을 확인하는 것은 시스템이 데이터 블록이 사람 대상체에게서 수집되기 전 또는 직후에 양호한 작업 상태(working order)에 있었는지를 보장하는 형태로 품질 관리를 할 수 있게 한다.
"바이오마커"는 생물학적, 생리학적 기능 또는 과정의 객관적인 측정/표시/척도(measure)를 의미한다.
"바이오마커 특징 또는 메트릭(metric)"은 시계열 데이터의 바탕이 되는 미가공 데이터의 일부 양태를 특징 짓는 변수, 바이오마커, 메트릭 또는 특징을 의미한다. 이 용어는 객관적인 측정으로서 바이오마커와 균등한 의미를 가지고 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"비침습적으로(non-invasively)"는, 사람 대상체의 피부 조직을 침투할 필요가 없다는 것을 의미한다.
"전자 모듈" 또는 "EM" 또는 "재사용 가능한 전자 모듈" 또는 "REM" 또는 "다 기능성 바이오 센서" 또는 "MFB"는 다른 시간에 동일한 대상 또는 복수의 대상으로부터 생물학적 신호를 기록하는 데 사용될 수 있는 전자 모듈 또는 장치를 의미한다. 위 용어들은 또한, 한번 사용되어 폐기될 수 있는 일회용 전자 모듈을 의미하는데, 이는 소형화가 더욱 보편화되고 생산 비용이 감소하면서 미래의 일부가 될 수 있다. 전자 모듈은 하나의 감지 기능만을 가지거나 다수의 기능(하나 이상)을 가질 수 있는데, 후자(하나 이상)가 더 일반적이다. 이들 용어들 모두는 균등한 의미이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
"진단"은, 대상체를 범주 그룹으로 분류하는 것, 다른 추가 정보와 함께 사용할 때 진단에 도움을 주는 것, 선험적 이유(a priori reason)가 존재하지 않을 때 높은 레벨에서 스크리닝하는 것, 예후(prognostic) 마커로서 사용되는 것, 질병 또는 부상 진행 마커로서 사용되는 것, 치료 반응 마커 또는 치료 모니터링 끝점으로서도 사용되는 것을 포함하는, 진단의 여러 사용 의도 중 임의의 하나를 의미한다. "진단"은 또한, 바이오마커가 부여할 수 있는 10가지 사용 의도 중 임의의 것을 의미하고, 이들은 다음과 같은 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (1) 질병, 장애 또는 상태의 진단, 바람직하게는 조기 진단 알고리즘에 도움; (2) 미래 사건의 개연성 또는 가능성 또는 나중 시간에서의 뇌 상태를 결정하는 예후 마커; (3) 누가 치료를 시작하기 전에 후보 개입 또는 치료법에 잘 반응할 수 있는지를 결정하기 위한 약물 반응 마커; (4) 치료적 개입을 시작한 후 누군가에 대한 치료 마커에 대한 응답; (5) 상황이 개선, 악화, 동일하게 유지 또는 다시 정상으로 돌아가는지 여부를 평가하기 위해 정량적 순차적으로 시간에 따라 평가될 뇌 손상 또는 질병 진행 마커; (6) 이슈나 문제의 초기 증거를 발견하기 위한 건강한 정상 대상체 내의 비침습적 스크리닝 도구; (7) 대상체 내의 길이 마커 변화를 추적하기 위한 일간, 주간 또는 기타 주기적인 재택 측정; (8) 치료법이 진행 또는 수행되었다는 주어진 혜택(benefit) 또는 시그너처(signature)를 찾기 위한 약물 컴플라이언스(drug compliance) 마커; (9) 사람 뇌의 안전 프로필 내에 중요한 변화의 존재 또는 부재를 보여주기 위한 안전 마커(예를 들어 사후-방사선 뇌병증(encephalopathy)을 문서화하거나 화학요법에 대한 뇌의 반응을 평가); (10) 실시간 모니터링 마커(풀 타임 또는 간헐적이지만 정기적으로 다양한 각도에서 보고).
"다중-모드 신경 진단 스캐닝"은, 일반적으로 종종 생체 신호 데이터의 2개, 3개 또는 4개 모드(modalities)의 바이오신호 데이터를 포함하는, 뇌 건강 평가의 하나 초과의 모드들을 포함하는 진단 절차를 의미한다. 일부 예에서, 진단 정보의 5, 6 또는 7가지의 다른 모드가 수집될 수 있다. 이 용어는 또한 EEG, MRI, PET, CT 또는 고립된 SPECT과 같은, 신경 진단 스캐닝의 개별 모드를 사용하는 것을 포함한다는 것이 또한 명시되어야 한다.
"단일 투여(a single dose)"는, 일반적으로 오직 하나의 투여를 의미하지만, 단일 투여를 N개의 균등하게 감소된 투여/N개의 투여로 분할하는 것이 원래의 투여와 균등하고 따라서 "단일" 투여와 균등할 것이라는 점이 고려될 것이다.
약리-진단 다중-모드 평가
본 발명의 시스템 및 방법은 분자 특이성(specificity)을 가지고 결합하거나 포유류 숙주(인간을 포함)에 잘 특성화된 분자적 영향을 줄 수 있는 규제 기관 승인된 약물, 생물학적 제제, 비타민, 성분, 또는 다른 화학적 또는 생물학적 제제와 같은 화학 제제의 단일 진단 투여를 이용하는 것을 포함한다. 본 발명의 시스템 및 방법은, 분자 특이성을 부여하는 규제 기관 승인 또는 허용가능한 화학적 또는 생물학적 모이어티(moiety)의 사후-투여 시간의 일부 기간을 가지는 제2 스캔과 사전-투여를 가지는 제1 스캔을 비교한다. 이 듀얼 스캔 과정은 이어서 다양한 시험에 대한 뇌의 감각적, 인지적 및 물리적 평가를 가능하게 할뿐만 아니라, 화학적 제제 또는 자극으로부터의 분자 특이적 생물학적 시험에 대한 사전-투여 대비 사후-투여 비교 또한 가능하게 한다.
본 발명의 실시양태는 또한 MRI, fMRI, CT, PET, SPECT, 및 MEG 스캐너와 같은, 종래의 신경 이미징 스캐너 내의 사전 대비 사후 스캔 시퀀스를 사용하는 것을 포함한다는 것을 유념해야 한다. 종래의 스캐너들이 많은 모드의 정보를 가지고 있지 않지만, 이 분자적으로 부여된 진단 접근법은 전통적인 신경 이미징 방식에도 또한 유용할 것이라는 점이 명백하게 고려된다.
실제로, 개념적 접근법은 간단하다: 개인의 베이스라인 다중-모드 평가 스캔을 수행, 분자 특이적제제의 단일 진단 투여를 취하게 함, 그리고 이어서 베이스라인에서와 정확히 같은 방식으로 2차적으로 사람 대상체를 다시 재스캔함. 스캔 간의 통상적인 지연 시간 Tp는 15 내지 60분 사이의 범위가 될 것이지만, 분자 특이적 제제의 섭취 후에, 더 짧아지거나 길어질 수 있고, 하지만 이 시간은 치료 약물동태학(PK) 또는 약력학(PD)의 시간 상수 특성에 기초하여 필요하다면 더 길어질 수 있으며, 이는 어떤 특성에 관심 있는지에 따라 다르다. 사전-투여 대비 사후-투여 반응은 분류, 식별, 예측을 도울 수 있거나 그렇지 않으면 의사, 간호사, ATC, EMT, 또는, 환자가 환자, 대상체 또는 그들 자신을 평가하는 것을 도울 수 있는 단변량(univariate) 또는 다변량(multivariate) 시그너쳐를 식별하기 위해 다중-모드 바이오신호 데이터 스트림 및 추출된 특징들에 걸쳐 비교될 것이다.
게다가, 동일한 일반화 가능 접근법은, 전투 또는 스포츠로 인한 뇌진탕 또는 노화 과정에서 온 기억 상실의 조짐을 보이는 것과 같은, 미래의 추정 "이벤트"의 가능성을 준비하거나 예측하는 데 적극적으로 사용될 수 있다. 베이스라인 스캔은 물리적, 감각적, 인지적 시험 과제를 포함하는 제1 사전-투여 스캔 배터리를 포함한다. 이어서, 규제 기관 승인된 또는 허용 가능한 화학품, 약물, 생물학적 제제 또는 치료법의 단일 투여는 진단 목적으로 취해질 것이다. 화학적 제제의 약력학(PD) 특성뿐만 아니라 물리적 PK 속성에 따라 달라지는, 적절한 일시정지 시간(Tp) 후에, 동일한 제2 사후-투여 스캔이 수행될 것이다. 사전-투여 대비 사후-투여 비교는 약물 또는 분자 제제의 선택에 대한 해당 개인의 반응을 측정한 것을 제공할 것이다. 베이스라인 사전-투여 스캔에서 Tp 시간 사후-투여 스캔까지의 이 분자 특이적 반응은 신경전달물질 톤(tone) 또는 사람 대상체 뇌의 분자 반응의 진단 바이오마커 역할을 할 수 있다.
예를 들면, 아세틸콜린 에스테라제 억제제(예를 들어 도네페질(Donepezil))의 단일 투여을 사용할 경우, 사람 대상체 뇌의 콜린성 톤을 조사할 것이다. 콜린성 결손 또는 장애를 가진 사람들이 아세틸콜린 에스테라제 억제제에 대한 그들의 이상 반응에 의해 밝혀질 것이지만 건강한 뇌를 가진 개인들은 유사하게 반응할 것이다. 이 비교는, 동일한 개인으로부터 수년 또는 수주 더 이른 시간에서의 반응을 비교하는 대상체 조절 내의 길이로서 또는 대안적으로는 연령, 성별, 오른손잡이 여부 등 인구통계학적으로 생성된 규범에 대한 단면적 규범적 비교(cross-sectional normative comparison)로서, 동일한 대상체로부터 2개의 장소를 보는 것으로써 수행될 수 있다. 마찬가지로, 도파민 결손이 예상 또는 가정된 경우, 뇌 내의 도파민 시스템을 조사하기 위해 도파민 특이적 제제를 선택할 수 있다. 이러한 방법으로, 다중-모드 평가는 분자 특이적 제제의 단일 투여와 함께 사용될 때 분자 특이성을 얻을 수 있다.
하나 초과의 분자 제제를 사용하는 것은 다수의 신경전달물질 시스템에서 뇌의 반응을 평가하기 위해 테스트될 수 있다는 것이 또한 명백해야 한다. 따라서, 콜린성, 도파민성, 세로토닌, 노르에피네프린, 글루타메이트성, 및 GABA 시스템, 뇌의 신경전달물질 톤을 표현형화(phenotype)하기 위한 수단을 조사하도록 선택할 수 있다. 비 제한적인 예로서, 이는 이전 화합물 또는 화합물들로부터 교차-감염이 없이 각 화합물이 신경전달물질 시스템 결손 또는 장애의 증거를 특유하게 조사했다는 것을 보장하기 위해 단일 투여 제제의 단일 칵테일(cocktail) 내에서(가능한 약물-약물 상호작용에 의해 복잡화됨) 또는 충분한 화학적 제제 워시-아웃(wash-out) 후에 수행된 다수의 단일 투여 평가 후에 달성될 수 있다. 뇌진탕 또는 특히 가벼운 외상성 뇌 손상(mTBI)은 특히 매우 이질적인 뇌 손상이기 때문에, 여러 단일 진단 투여 스캔으로 조사하는 것은, 신경전달물질 레벨 정보를 제공하여, 부상을 표현형화하는 데 도움이 될 수 있다.
훨씬 나중에, 스포츠 시즌에서 수주 후 또는 한 사람의 고학년(senior years)에서 수년 후를 얘기해보면, 사람 대상체가 의사 또는 제휴 건강관리 공급자에 의한 재평가를 필요로 하는 추정성 뇌진탕 또는 기억 손실 사건을 가질 수 있을 때, 일반적인 테스트 패러다임을 통해 그 대상체를 먼저 스캔하는 것이 도움이 될 것이다. 이어서, 스캔 배터리를 포함하는 물리적, 감각적, 인지적 시험 또는 작업 중 하나에 반응하여 그들의 분자 제제에 대한 다중-모드 스캔 및 반응이 유의하게 달랐는지를 보기 위해 추정성 "사건" 후의 더 나중에 사람 대상체를 다시 재평가할 수 있다.
그러한 진단 스캔 세션 방식의 개략도가 도 1의 상부 절반에 도시된다. 타임라인 위쪽(2)의 X축에는 분 단위로 시간을 표시하고 있는데, 대상체는 일반적으로 간행된 문헌에서 확인된 것들을 포함하는 이전의 연구로부터 알려진 질병 또는 진단 기준에 생리학적으로 초점을 맞추기 위해 구축된 임의의 수의 다양한 감각적, 인지적, 감정적, 물리적 또는 다른 작업을 포함할 수 있는 그들의 뇌(4)의 사전-투여 베이스라인 다중-모드 평가 스캔을 받을 것이다. 한 쌍의 수직 바(bar)에 의해 시간의 시작 및 종료를 나타낸, 베이스라인 사전-투여 평가 스캔(4)을 완료한 후, 분자 특이적 제제의 단일 진단 투여(6)가 제조업체의 지시에 따라 투여될 것이다. 일반적으로 PK Tmax 또는 PD 효과 시간에 의해 정의된, 시간 Tp를 기다릴 것이다. 이 사전 결정된 시간 포인트 또는 시간 포인트들에서, 2차적 또는 후속적이지만 동일한 사후-투여 스캔(10)이 수행될 것이다. 일반적으로 주어진 단변량 마커 또는 다변량 복합 시그너처의 비율 M1/M2 또는 M2-M1과 같은 마커 M의 차이 중 하나를 관찰하여 두 스캔 사이에 비교가 이루어질 것이다.
뇌의 제2 상태(B)에 비해 뇌의 제1 상태(A)에서 유의하게 상이한 별개의 약리학적 반응이 있는 경우, 이 차이는 건강관리 실무자(비 제한적인 예로서 의사, 간호사, 공인 운동 트레이너, EMT, 물리 치료사, 척추 교정사, 또는 부모)가 대상체 또는 환자를 진단 및 관리하는 것을 돕기 위해 6 또는 8 중 임의의 하나의 다른 사용 용도로 사용될 수 있다. 이 일반적인 접근법은, 질병/부상의 특성에 따라 (그리고 신경학적 및 신경정신학적 시스템이 영향 받는), 다수의 진단 활동에 사용될 수 있다.
표준 바이오마커 사용 용도는 비제한적으로 (1) 바람직하게는 진단 알고리즘의 조기에 질병, 장애 또는 질환의 진단 보조, (2) 미래 사건 또는 추후 뇌 질환의 가능성 또는 확률을 확인하기 위한 예후 마커, (3) 치료를 시작하기 전에 후보 개입 또는 치료법에 잘 반응할지를 확인하기 위한 약물 반응 마커, (4) 치료적 개입을 시작한 후에 치료 마커에 대한 반응, (5) 향상될지, 악화될지, 동일하게 유지될지 또는 정상으로 다시 돌아갈지를 평가하기 위해 시간 순서로 정량적이고 순차적으로 평가되는 뇌 손상 또는 질병 진행 마커, (6) 이슈 및 문제의 초기 증거를 발견하기 위한 건강한 정상 대상체에 대한 비-외과적 스크리닝 도구, (7) 대상체 내의 장기적 마커 변화를 추적하기 위한 가정 내 일간, 주간 또는 기타 주기적 측정, (8) 치료가 행해지거나 수행된 표시 또는 주어진 이점을 찾는 약물 순응 마커, (9) 인간 뇌의 안전성 프로파일(profile) 내 중요한 변화의 존부를 나타내는 안전성 마커(예를 들어, 항암 화학요법에 대한 뇌의 반응을 평가하거나 방사선 치료 후 뇌증(encephalopathy)을 기록), 및 (10) 실시간 모니터링 마커(적용 범위를 달리하여 간헐적이나 규칙적으로 또는 전체 시간)를 포함한다. 연속적으로 모니터링하는 것은 100% 측정 사용률(duty cycle)과 동일함을 유의한다. 모니터링의 기타 간헐적인 패턴은 다음을 포함할 수 있다: (i) 매 5분마다 30초 측정, 따라서 30/300 = 10% 사용률과 4.5분의 측정 없음이며, (ii) 매 15분마다 30초 측정은 30/900 = 3.33% 사용률과 동일할 것이며, 끝으로 비제한적 예로서 (iii) 매 50분(= 3000초)마다 30초 측정은 30/3000 = 1% 측정 사용률이다.
당해 분야에 공지된 대로, 개입 표적을 복합하는 6개의 주요 신경전달물질계가 있으며, 대다수 보통의 안전하고 효과적인 약물은 이미 승인받았고, 약리 진단 스캐닝으로 사용될 수 있다. 제라드 사나코라(Gerard Sanacora) 박사(예일 대학교 의과 대학, 의학 박사)에 따르면, 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 및 일부 아세틸콜린을 사용하는 뉴런의 수를 더한다면, 그것들은 보통 뇌의 뉴런의 ~5%를 차지하는 반면에, 글루타메이트 및 GABA가 각각 ~50% 및 ~45%를 구성한다. 따라서, 글루타메이트 및 GABA가 가장 중요한 2개의 신경전달물질계이며, 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린 및 노르에피네프린이 6개의 신경전달물질계를 완성함을 알 수 있다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 짧은 반감기를 보이는 즉시 방출 약물, 바람직하게는 그들의 흡수 Tmax가 이중 스캔 관점에서 이상적이고 실용적이도록 우수한 PK 특성을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 임상 케어 또는 가정 케어 환경에서 수행하기에 실용적인 시간 프레임에서 주어진 대상체에 대해 복용 전대 복용 후 차이 또는 비율을 검토할 수 있게 할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자는 이러한 접근법이 성공적으로 활용될 수 있는 다양한 질병이 존재함을 인식할 것이다.
파킨슨병
본 발명의 한 특정 실시양태는 카르보도파/레보도파, 프라미펙솔(Pramipexole), 로피니롤(Ropinirole), 브로모크립틴(Bromocriptine) 또는 기타 유사한 도파민 활성화 관리 기간 승인된 약물, 인간 환자 또는 대상체, 특히 파킨슨병과 같은 도파민작동성 뇌 장애가 의심되는 사람의 뇌의 도파민작동성 톤(tone)을 조사하기 위한 약리학적 복용량으로서 유효 성분 또는 생물학적 약물의 사용을 포함한다. 시험될 수 있는 기타 화합물은 비제한적으로, 비페리덴, 트리헥시페니딜, 라사길린, 벤즈트로핀, 엔타카폰, 셀레길린, 리바스티그민, 레보도파, 로티고틴, 브로모크립틴, 카르비도파/엔타카폰/레보도파, 아만타딘, 셀레길린, 아포모르핀 히드로클로라이드, 프로시클리딘, 페르골리드, 및 톨카폰을 포함한다. 이전에 일반적으로 기술된 대로, 분석은 파킨슨병 환자(ICD-9 코드 332.0 또는 크로스-워크(cross-walk) 등가물)의 진단을 보조하는 전-운동(pre-motor) 결손 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 후 시점에서 일회량의 복용 전과 복용 후, 예를 들어 복용 후 T = 30, 60, 또는 90분 이후와 복용 전을 비교할 것이다. 다른 마커들과 조합하여 또는 단독으로 "효과 크기"의 복용 전 대 복용 후 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 무명의 개인에 다변량 복합 표시를 형성할 것이며, 상태 A로 분류된 개인의 데이터의 제1 규범 세트뿐만 아니라 상태 B, 상태 C, 및 상태 D의 대상체의 잠재적으로 제2, 제3 및/또는 제4 집단과 비교될 것이다. 실제는, 건강 관리인, 가장 전형적으로 신경과 전문의, 가정의, 또는 기타 자격 있는 전문가가 상태 A, B, C 및 D의 비교군에 대해 무명 대상체의 표시를 비교하고 인간 대상체의 반응을 계산할 것이다. 최선의 매치 분류 또는 숫자에의 회귀가 발견되면, 이러한 정보는 이미 논의된 다양한 사용 용도에 따라 대상체의 진단을 보조하는 자격 있는 건강 관리인에게 데이터 및 분석 리포트의 형태로 제공될 수 있다.
규범 비교군은 사실상 무작위일 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 단순한 공변수 예를 들어, 성별, 나이, 체중, 신장, 흡연 상태, BMI, 맥박수, 혈압 또는 임의의 다른 흔히 사용가능한 인구통계학적 또는 실험실 공-변수 마커 또는 변수를 사용하여 무명의 개인과 규범 집단을 가능한 인구통계학적으로 매칭하는 것을 고려한다는 것에 유의한다. 이 과정은 다르게는 수 천 내지 수 백만의 개인의 데이터베이스에서 그들과 유사한 가장 가까운 300명의 대상체와 주어진 대상체를 분석적으로 매칭한 다음, 그들이 이러한 개인에 대한 정상 범위 내에 있음을 확인하기 위해 무명의 대상체와 그들의 개인화된 가장 가까운 300명의 대상체를 비교하는 매우 정교한 선택 알고리즘을 도입할 수 있다. 동일한 접근법이 사용되어 상태 A, B, C 및 D의 각각에서 가장 가까운 규범 집단을 사전-선별될 수 있어, 무명 대상체의 비교가 이용가능한 환자/대상체의 상위 집합에서 대상체의 가장 가깝고 가장 의미 있게 제어된 하위-집합으로부터 생성된 표시일 수 있다. 이어서 이는 비제한적 예로서, 규범적인 300명의 대상체 집단의 선택시 가능한 많은 미지의 변수를 제어하는 기회를 제공한다.
뇌진탕 및 외상성 뇌손상
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 플루옥세틴 및 세르트랄린을 포함하는, 약리 진단제의 부류로서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 사용을 포함하며, 이는 특히, 뇌진탕 및/또는 외상성 뇌손상이 의심되는 사람의 경우에 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드 진단 반응의 일부로서 인간 대상체의 뇌의 세로토닌 톤을 조사하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 NMDA 수용체 안타고니스트(antagonist) 케타민(Ketamine), 라모트리긴(글루타메이트 조절제), 메만틴(Memantine) 및 릴루졸 외에, 메틸페니데이트 또는 암페타민과 같은 글루타메이트작동성 약뿐만 아니라, 특이적으로 아미트립틸린(Amitriptyline), 이미프라민(Imipramine)(포르라닐; Tofranil), 노르트립틸린(Nortriptyline)(파멜로르; Pamelor), 클로미프라민(Clomipramine)(아나프라닐; Anafranil) 및 데시프라민(Desipramine)(노르프라민; Norpramin)을 포함하는 삼환계 항우울제의 사용을 고려한다. 특히, 심각한 TBI의 경우, 아드레날린과 같은 흥분제 부류의 도파민 아고니스트가 일회 진단 복용량에 대한 뇌의 반응을 평가하는데 진단학적으로 유용할 것이다. 당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하기 위한 약리학적 복용량으로서 시험될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한대로, 분석은 뇌진탕 또는 TBI(ICD-9 코드 854.0 또는 크로스-워크 등가물)의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 학교로 복귀(또는 학습으로 복귀), 놀이(play)로의 복귀, 업무로의 복귀 또는 임무 진행(duty progrssion)으로의 복귀시 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량의 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다. 본 발명에서는 또한, 특정 예에서, 시간에 걸쳐 뇌의 반응의 보다 미묘한 변동(dynamic) 및 변화를 이해하기 위해, 단지 일회 복용 후 스캔보다는 복용 후 다수의 후속(follow-up) 스캔이 바람직할 수 있음이 고려된다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 활동 없는 날의 수에 의해 측정된 대로, 본 발명의 진단 장치로 진단되고 관리된 사람이 본 장치로 진단되거나 관리되지 않은 사람보다 더 먼저 업무로의 복귀, 놀이로의 복귀, 학교로의 복귀(학습으로의 복귀), 및/또는 임무로 복귀할 것이라는 기대를 가지고, 활동(학교, 스포츠, 업무, 임무) 없는 날의 수 N i 가 각 경우 i에 대해 계산될 수 있고, (2) 사망, 마비, 뇌진탕후 증후군 사례, 이차 충격 증후군 사례, 우울증 사례, PTSD 사례, 또는 다른 부정적인 임상 결과로 정의되는 부정적인 건강 결과의 더 적은 사례 또는 감소된 빈도로 정량화된 대로, 진단 장치 없이 관리된 경우보다 본 발명으로 관리된 때 "활동으로 복귀"가 더 안전하다고 기록할 것이다. 마지막으로, 본 발명은 가짜 및 "꾀병"을 식별하는데 사용될 수 있으므로, 의학상 보증된 대로 활동으로의 복귀를 증가시키고 이익 시간(time on benefits)을 줄일 수 있다.
인지, 알츠하이머병, 치매 및 경도인지장애
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 약리-진단 용량으로 알츠하이머병에 대해 승인된 치료제의 사용을 포함한다. 특히, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 및 갈란타민을 포함하는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 부류를 사용하여 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위한 인간 대상체의 뇌의 콜린성 톤을 조사할 수 있다. 또한, 다르게는 메만틴과 같은 NMDA-수용체 안타고니스트가 사용되어 중요한 상호보완적 또는 독립적 진단 정보에 대한 교대(alternate) 신경전달물질계의 톤을 조사할 수 있다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 알츠하이머병, 경도인지장애, 또는 다른 형태의 치매 또는 인지 장애(ICD-9 코드 331.0, 331.83, 290.0 및 290.0-295 내지 330.0-340 사이의 것 또는 크로스-워크 등가물)의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 수년 동안 지속될 수 있는 만성 질환 동안 질병의 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상자에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량의 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 이 경우, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 환자가 그들의 적절한 시간을 넘어 계속 운전하는 것을 방지함으로써 안전성이 확립될 수 있으며, (2) 본 발명을 활용할 사람들에 비해 본 발명의 혜택 없이 후속적인 피할 수 없는 입원과 건강관리 비용을 갖는 독립된 거주 환경의 누군가를 돌보는데 필요한 자원을 감소시킴으로써 건강관리 시스템에 대해 전반적으로 감소된 비용이 확립될 수 있다.
간질 및 발작 발견
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 (i) 발작 또는 간질의 진단을 보조하고, (ii) 발작 또는 간질에 대한 위험이 있는 자를 식별하고, (iii) 간질 및 발작 관리 제제의 잠재적 효능에 대해 환자를 평가하기 위한 간질 및 발작 관리 제제의 사용을 포함한다. 특히, 비제한적 예를 식별하는, 갈바펜틴, 카르바마제핀, 포스페니토인, 디발프로엑스 소듐, 아세타졸아미드, 페니토인, 카르바마제핀, 펠바메이트, 페람파넬, 레베티라세탐, 프레가발린, 에조가빈, 비가바트린, 카르바마제핀, 옥카르바제핀, 에토숙시미드, 티아가빈, 메포바르비탈, 에토토인, 페니토인, 토피라메이트 및 트리메타디온 등의 제제가 일회량으로 사용되어 인간 대상체가 발작 또는 간질에 더욱 취약한지 또는 간질 및 발작 관리 제제가 더욱 효과적임을 입증할 수 있는지 임상 반응 증거에 대한 평가하에서 인간 대상체의 톤을 조사할 수 있다. 당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 복용량으로 사용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 간질 또는 발작 장애(ICD-9 코드 345.9 또는 크로스-워크 등가물)의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 일단 투약 중인 이러한 환자의 임상적 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에 일회량 투여 이후 시점에서 일회량의 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 이 경우, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 보다 이른 업무로의 복귀 내지 보다 이른 운전으로의 복귀, (2) 안정한 치료를 달성하기 전에 시험된 치료의 감소된 수 또는 안정한 치료에 대해 감소된 시간(일 수)에 의해 측정된 대로, 항간질 약제 처방의 시행착오를 감소시키고, (3) 항간질 약제의 잠재적인 불필요한 사용을 감소시키고, (4) 운전 중 환자가 진단되지 않은 발작을 일으키는 경우 환자 및 다른 이동자에 대한 잠재적인 건강 위험요소를 감소시키고, (5) 발작 장애를 확인하기 위한 장기적인 입원의 사용을 제한한다.
자폐증 및 다른 신경 발달 장애
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 성장기 인간 뇌의 톤, 특히 영아 및 유아의 자폐 스펙트럼 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)의 증거에 대한 조사를 위한 NDMA 및 GABA 치료 약물의 사용을 포함한다. 특히, 대사형 글루타메이트 5 수용체(mGluR 5)를 조절하는 제제는 자폐 스펙트럼 장애 및 다른 발달 신경학적 장애의 진단 및 관리를 보조하는 것을 잘 돕도록 기여할 수 있다.
당해 분야에 정통한 자는 성장기 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 복용량으로 사용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 신경 발달 장애(ICD-9 코드 315 또는 크로스-워크 등가물)의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 일단 투약 중인 이러한 환자의 임상적 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 이 경우, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 잘 기록되었다: (1) 진단이 생후 6개월 내지 24개월 사이의 생애 초기에 행해지는 경우, 인지행동 치료 및 다른 개입이 환자의 임상 결과에 극적으로 영향을 미친다는 것이 나타났다(Fein, D, et al, Optimal Outcome in individuals with a history of Autism. J Child and Adolescent Psychiatry 54:2 (2013); Dawson, G, et al, Randomized controlled trial of an intervention for toddlers with autism; the Early Start Denver Model. Pediatrics 125:el7 (2010)).
우울증
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 특히 우울증과 같은 신경정신병학적 질환에 대한 세로토닌 톤의 조사를 보조하기 위해 약리-진단 용량으로 승인된 SSRI 치료 부류의 제제의 사용을 포함한다. 특히, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 플루옥세틴 및 세르트랄린을 포함하는 SSRI의 부류를 사용하여 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위한 인간 대상체의 뇌의 세로토닌성 톤을 조사할 수 있다. 또한, 다르게는 메만틴과 같은 NMDA-수용체 안타고니스트가 사용되어 우울증의 경우에 중요한 상호보완적 또는 독립적 진단 정보에 대한 교대 신경전달물질계의 톤을 조사할 수 있다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 이 경우, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 환자가 그들의 적절한 시간을 넘어 계속 운전하는 것을 방지함으로써 안전성이 확립될 수 있으며, (2) 본 발명을 활용할 사람들에 비해 본 발명의 혜택 없이 후속적인 피할 수 없는 입원과 건강관리 비용을 갖는 독립된 거주 환경의 누군가를 돌보는데 필요한 자원을 감소시킴으로써 건강관리 시스템에 대해 전반적으로 감소된 비용이 확립될 수 있다.
GABA 작동성(GABAinergic) 톤
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 승인된 감마-아미노부틸산(Gamma-Aminobutyric acid, GABA) 작동성 제제의 사용을 포함하며, 이는 GABA가 포유류 중추신경계(CNS)의 주요한 억제적 신경전달물질이기 때문이다. 이러한 치료 부류 제제의 사용은 약리-진단 용량으로 시험되어 특히 불안, 조현병, 양극성 장애와 고통 및 대뇌 피질과 같은 신경정신병적 질환에 대해 GABA 작동성 톤을 조사하는 것을 보조할 수 있다. 특히, GAD, GABA, 발레리안, 게피론, 부스피론, 세다티브스, 조피클론, 트리아졸람, 펜가빈, 미다졸람, 알프라졸람, 아디나졸람, 테마제팜, 바르비투레이트, 메타퀄론, 벤조디아제핀, 신경활성 스테로이드, 클로라제팜, 로라제팜 및 디아제팜(발리움)을 포함하는 GABA 작동성 제제의 부류가 사용되어 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위해 인간 대상체의 뇌의 GABA 작동성 톤을 조사할 수 있다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 수년간 지속될 수 있는 만성 질환 동안 그들의 질병의 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다. 복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다.
항정신병 치료제 및 뇌 톤의 평가
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 특히 불안, 조현병, 분열정동장애, OCD, 투렛씨 병(Tourette's disease), 틱 장애, 양극성 장애 및 망상, 환각 또는 장애적이거나 혼란한 사고로 다루어지는 기타 정신 건강 이슈와 같은 신경정신병학적 질환에 대해 톤을 조사하는 것을 보조하도록 약리 진단 용량으로 승인된 항정신병 치료제의 사용을 포함한다. 특히 할로페리돌, 드로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 피모자이드, 시아메마진, 클로르프로틱신, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱시넴, 주클로펜틱솔, 클로지핀, 올란자핀, 리스피르돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세린돌, 아지피프라졸 및 루라시돈을 포함하는 항정신병 제제의 부류가 사용되어 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위해 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사할 수 있다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 수년간 지속될 수 있는 만성 질환 동안 그들의 질병의 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다. 복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다.
톤의 평가에서의 자극제
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 뇌의 톤을 조사하는 것을 보조하도록 약리-진단 용량으로 관리 기관 승인된 자극제의 사용을 포함한다. 특히, 자극제 부류는 아드레날린(암페타민 및 덱스트로암페타민), 덱세드린(암페타민 염) 및 메틸페니데이트를 포함한다. 비자극제가 제제의 흥미로운 진단 정보, 예를 들어 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위한 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는데 사용될 수 있는 아토목세틴을 제공할 수 있음을 유의해야 한다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 수년간 지속될 수 있는 만성 상태 동안 그들의 질병의 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다. 복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다.
노르에피네프린 톤
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 특히 우울증, 불안, 조현병, 양극성 장애, ADHD 및 기면증과 같은 신경정신병학적 질환에 대한 노르에피네프린 톤을 조사하는 것을 보조하도록 약리학적 진단 용량으로 승인된 노르에페네프린 제제의 사용을 포함한다. 특히, 삼환계 항우울제 예를 들어, 고통 및 두통에 대한 데시프라민, 암피트립틸린, 이미프라민, 노르트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 및 프로트립틸린, 세로토닌 노르에피네프린 수용체 억제제(SNRI) (세로토닌 > 도파민) 예를 들어, 둘록센틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신 및 밀나시프란을 포함하는 노르에피네프린 제제의 부류는 이러한 제제 중 하나의 일회량에 대한 다중-모드의 진단 반응을 시험하기 위해 인간 대상체의 뇌의 노르에피네프린 톤을 조사하는데 사용될 수 있다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 진단을 보조할 뿐만 아니라, 수년간 지속될 수 있는 만성 상태 동안 그들의 질병의 관리를 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다. 복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다.
겸상 적혈구 빈혈(Sickle Cell disease)
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 감소되거나 비정상적인 활성의 증거로 겸상 적혈구 빈혈 환자의 뇌를 모니터링하기 위해, 약리-진단 제제의 사용과 무관하게, 규칙적, 종적 기준으로 뇌 건강 스캔을 감독하기 위해, 의원, 현장-유래 위치(field-derived location) 또는 가정에서의 사용을 포함한다. 예를 들어, 매주 또는 주 2회의 다중-모드의 뇌 건강 모니터링은 겸상 적혈구 환자에게 발생하는 변화의 객관적인 증거 예를 들어, 뇌경색, 뇌 혈류의 변화 또는 신경인지적 쇠퇴를 제공할 수 있다. 특정 뇌 유래 바이오마커가 후속 연구에서 확인되고 입증된 조사 연구에서 유래된 트리거(trigger) 또는 컷-포인트(cut-point)에 이르는 경우, 이어서 이러한 가정내 스캔이 사용되어 치료 예를 들어, 비제한적으로 수혈이 언제 지시되는지를 비용-효율적으로 모니터링할 수 있고, 따라서 개인화된 의학 방식으로 환자에 특유하게 치료를 맞출 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 입원환자, 외래환자 또는 가정/현장 환경 중 어느 하나에서 수집된 다중-모드의 생체신호 증거를 포함한다.
당해 분야에 정통한 자는 인간 대상체의 뇌의 톤을 조사하는 약리학적 진단 복용량으로 유리하게 활용될 수 있는 생물학적 약물 또는 유효 성분, 다른 유사한 CNS 활성 관리 기관 승인된 약물이 존재함을 인식할 것이다. 이전에 기술한 대로, 분석은 겸상 적혈구 빈혈(ICD-9 코드 282.60-282.7 또는 크로스 워크 등가물)에서 치료 예를 들어, 비제한적으로, 수혈이 지시되는 시점의 진단을 보조하는 다중-모드의 생체신호 증거를 평가하기 위해 동일한 대상체에서 일회량 투여 이후 시점에서 일회량 복용 전과 후, 예를 들어, 복용 전과 복용 후 T = 30, 60 또는 90분 후를 비교할 것이다.
복용 전과 복용 후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율은 임상 실험을 돕고 결과를 개선하는 바이오마커 증거를 제공하는데 기여할 수 있음을 유의하는 것이 중요하다. 이 경우, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 환자에게서 사망, 뇌경색, 신경인지적 쇠퇴, 작업 무능 및 초기 불능을 방지함으로써 안전성이 확립될 수 있다. 또한, 본 발명은 (2) 적절하게 관리되지 않은 때 응급실(ER) 또는 의원을 방문하는 비용 및 이동 시간을 줄임으로써 환자의 만족도를 향상시키는데 기여할 수 있다.
저산소 뇌병증(Postanoxic Encephalopathy)
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 병원, 의원 또는 클리닉의 응급실(emergency department) 또는 중환자실(intensive care unit)에 있는 저산소 뇌병증 대상체의 예후 바이오마커를 제공하기 위해, 약리-진단 CNS 활성 제제와 무관하게, 다중-모드의 신경 진단 스캐닝의 사용을 포함한다. 예후 마커는 예후 정보에 비추어 임상의가 환자의 결과를 예측할 수 있게 하고 적절한 임상의사 결정을 가능하게 할 수 있다. 특히, 심장 전문의, 중환자 전문의 및 신경과 전문의는 저산소 뇌 이벤트 예를 들어, 비제한적으로 심정지, 심장 부정맥, 익수(near-drowing), 호흡부전 또는 자살 시도 이후의 임의의 환자에게 본 발명이 유용함을 발견할 수 있다.
무산소 뇌병증을 진단, 모니터링, 및 예측함에 있어서 현재 사용되는 방식은 해석에 제한되고 적용된다. 아직까지 초기 무산소 대뇌 이벤트의 심각도를 평가하는 진단에 의한 특정 방법은 없다. 또한 개선될 환자와 그렇지 않을 환자를 식별하는 어떠한 표준 방법도 없다. 마지막으로, 장기적 방식으로 무산소증후 대뇌 기능을 예측하기 위한 진단에 의한 특정 방법이 없다.
통상의 기술자는 인간 대상체의 뇌의 톤(tone)을 조사하기 위하여 약물학적 진단 투여로 유익하게 사용될 수 있는 다른 유사한 CNS 활성 규제 기관이 승인한 약, 생물, 또는 활성 성분이 있다는 것을 이해할 것이다. 전술한 바와 같이, 분석은 무산소증후 뇌병증(ICD-9 코드 348.1 또는 크로스-워크 등가물(cross-walk equivalents))의 진단 및 관리에서의 도움을 위해, 다중-모드(multi-modal) 생체신호 증거에 대한 평가를 위해 동일 대상체에서 투여전 대 단일 투여량의 투여후 시점에서의 단일 투여량의 투여후, 예컨대 투여후 T= 30, 60, 또는 90분 대 투여전을 비교할 것이다.
투여전 대 투여후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율이 임상 실습을 돕고 결과를 개선하기 위한 바이오마커 증거를 제공하는 역할을 할 수 있다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 이 경우, 개선된 건강 결과 및 감소된 비용이 다음의 방식으로 문서화될 수 있다: (1) 더 적극적인 치료로부터 혜택을 받을 환자를 식별하는 것; (2) 치료가 어떠한 의미있는 신경 기능을 회복하는 것에 소용이 없음을 증명할 환자를 식별하는 것; 및 (3) 어떤 약물학적 치료법이 환자에게 가장 유익할 것인지를 식별하는 것. 또한, 본 발명은 (4) 무산소 대뇌 상해로 고통받는 환자에 대한 진단, 치료, 및 예측을 돕는 역할을 할 수 있다.
뇌 관련 보험 혜택; 근로자 보상 및 메디케어 사기
본 발명의 다른 중요한 실시양태는 뇌 부상 및 장애뿐만 아니라 다른 CNS 관련 부상, 예컨대 요통, 절단 통증, 및 신경병성 통증과 관련된 근로자 보상 보험 케이스 또는 메디케어/정부 보험 혜택과 관련한 손상된 뇌 건강 또는 그의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하기 위하여, 약물-진단 CNS 활성제를 사용하거나, 또는 이를 사용하지 않고, 다중-모드 신경-진단 스캐닝을 사용하는 것을 포함한다. 많은 뇌 부상이, 객관적이고 확증하는 진단 임상 증거 없이 오직 주관적인 불만만을 드러내는 환자에 의해 정의되는 바와 같이 "보이지 않기" 때문에, 오늘날 합법적으로 상처를 입고 적절한 치료를 필요로 하는 사람과, 꾀병을 부리고 보험을 취한 후 직장으로 복귀해야 하는 사람을 구별하는 것은 매우 어렵다. 본 발명의 객관적인 다중-모드 진단 바이오마커 증거는, 임상의와 따라서 보험 회사가 객관적인 임상 증거를 가지고 누가 뇌-관련 또는 CNS-연관 부상으로 고통받는지 및/또는 누가 이러한 부상으로 여전히 고통받고 있는지를 이해하는 것을 가능하게 할 수 있다.
일부 예에서, 대상체내(within-subject) 비교를 할 수 있는 베이스라인 스캔을 하는 것이 가능하지 않을 것이다. 이러한 경우에, 독립 변수(나이, 성별, 왼손/오른손잡이 경향, 혈액형, 체중, 신장, 우편 번호 등)에 따라 선택된, 집중적으로 인구통계학적으로 선택된 집단으로부터 앞서 설명한 적응 기준(adaptive norms)을 사용하여 대조군으로서 후보자에 대한 변수의 독립 세트에 기초한 인구통계학적으로 가장 근접한 300 개의 대상체를 선택하고, 이어서 미확인 대상체 결과와 비교하기 위하여 신경-중심의 관심 변수에 대한 그의 뇌 건강 기준을 계산할 수 있다.
다른 한편으로, 뇌 또는 머리 부상이 보다 흔한 산업 및 직종, 예컨대 다음의 비제한적인 직종: (1) 건설 노동자; (2) 언쟁 및 직업에 대한 일반적인 위험과 관련된 경찰 및 소방 노동자; 뿐만 아니라 (3) 뇌 부상의 진실된 증거가 있는지를 결정하기 위하여 파견 전 뇌 스캔을 작전 지대 스캔과 비교할 수 있는 군인에 대해서이다. 또한, 군인들이 가정으로 복귀해서 재향군인 관리국 또는 다른 유사 정부 관리 보건국에 진입하는 경우, (i) 합법적인 주장을 뒷받침하거나 (ii) 불법적인 주장을 반박하여 사기 및 부당한 지출을 방지하기 위하여, 이러한 사전 스캔이 변화의 객관적인 임상 증거를 제공할 수 있다. 또한, 이러한 스캔의 결과는 폭발에 의한 힘 및 과다압력을 기록하는 장치를 착용하는 군인들이 진탕성 부상을 당하는 동안 얻어진 데이터와 상관될 수 있다.
메디케어, 다른 정부 유도의 건강 보험, 또는 개인 지급 건강 보험의 경우, 단기 및 장기 혜택을 위한 등록 주장을 입증하거나 거부하기 위하여, 스크리닝 스캔이 비정상적인 뇌 건강의 존재 또는 부재를 합법적으로 결정하는데 사용될 수 있다. "진실"이 본 발명이 추구하는 것임이 강조되어야 하며, 이로 인해 뇌 부상을 입은 자들이 적절한 치료를 받아야 하고, 뇌 부상을 입지 않은 자들이 사기에 의해 치료 및 혜택을 받는 것을 방지해야 한다.
본 목적은 가능한 한 작은 스캔 간격(추정적 이벤트와 스캔 사이의 시간)으로 부상 후 즉시 스캔을 얻는 것일 수 있다. 베이스라인 스캔이 이루어지고 추정적 이벤트 전에 저장되는 경우, 직접 비교는 요통 및 만성 통증을 포함하는, 진탕성의 뇌-관련 또는 CNS-관련 부상의 진단에서의 도움을 제공할 수 있다. 대안적으로, 지배적인 신경전달계(글루탐산, GABA, 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, 노르에피네프린 등) 각각을 프로파일링하는 몇몇의 베이스라인 스캔을 하는 경우, 이러한 표현형 또는 프로파일은 추정적 외상 이벤트 후 반복될 수 있고, 결정된 신경전달 수준 정보는 객관적으로 진단, 예측, 및 케이스 관리를 알려줄 수 있다. 추정적 이벤트 후 처음의 스캔 후에, 직장 복귀 경과 중에(또는 군의 경우, 의무 복귀 결정) 근로자의 관리 또는 도 2에 도시된 바와 같이 최대 의학적 호전(Maximum Medical Improvement; MMI, 후술함)의 결정을 돕기 위하여 유사한 평가가 시간에 따라 순차적으로 수행될 수 있다.
도 2는 직장 복귀 결정, 유사한 방식으로는 운동선수에 대한 경기 복귀 결정, 학생에 대한 학습 복귀 결정, 또는 군인에 대한 의무 복귀 결정을 관리하게 위해 본 발명이 어떻게 사용될 수 있는 지를 도시하는 개략도이다. 이는 일반적으로 "활성으로의 복귀" 결정이라고 칭해진다. 도시된 바와 같이, 베이스라인 진단 측정 Dx는 추정적 사고 또는 부상(22) 전 시점(20)에 이루어진다. 추정적 이벤트-후 제1 진단 Dx 평가 스캔은 추정적 사고 또는 부상(22) 후 시점(24)에 이루어진다. 하나 이상의 후속적인 Dx 평가 스캔이 시점(28)에 이루어지는 최종 Dx 평가 스캔 전의 시점(26)에 이루어질 수 있다. 각 스캔 후에, 적절하게, 스캔 결과는 정상적인 변화 범위의 바깥에 있는 사고 또는 부상의 결과로서 대상체의 뇌, 중앙 신경계 및/또는 통증 수준의 변화를 식별하기 위해 이전의 스캔과 비교될 수 있다. 대안으로서, 스캔 데이터는 정상적인 변화 범위의 바깥에 있는 상기의 사고 또는 부상의 결과로서 대상체의 뇌, 중앙 신경계 및/또는 부상 수준을 변화시킬 가능성을 추정하는데 사용될 수 있다. 최종 평가 스캔(28) 후, 실제 또는 추정된 값이 대상체가 23에서 직장으로 복귀할 준비가 되었는지 및/또는 대상체가 34에서 MMI에 도달했는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 유사한 평가가 본원에 제시된 각각의 실시예에 대해 수행될 수 있다.
이러한 약물-진단적 접근이 (진실인 경우) 부상에 대한 증거를 입증하기 위하여, 또는 보험 회사에 대해서는 (진실인 경우) 부상이 없는 것에 대한 증거를 입증하고 사기를 방지하기 위하여, 원고 및 피고측 변호사 모두에게 중요한 신경-진단 정보를 또한 제공할 수 있다는 것에 주목하지 않으면 안된다. 또한, 변호사들 자체는 공인되고 훈련된 오퍼레이터, 예컨대 의사, 간호사, 공인된 운동선수 트레이너, 물리 치료사, 약사, 또는 다른 신중하고 최소로 훈련된 데이터 수집가, 통상적으로는 제휴된 의료 전문가에 의해 획득될 수 있는 단순하고 저렴한 다중-모드 바이오-센서 기반 스캔을 기초로 주어진 케이스에 대하여 그들이 택하기를 원하는지 결정하기 위한 평가 스캔 정보를 사용할 수 있다. 이는 또한 진료의가 객관적인 시험을 통하여 환자가 "최대 의학적 호전"에 도달했는지, 그리고 추가의 치료, 시험, 및/또는 진료실 방문이 더이상 현재 치료 또는 결과를 개선하지 못하는지를 더 잘 결정하는 것을 도움으로써 보험 회사에도 유용할 수 있다.
본 발명의 다중-모드 바이오-센서 기반의 평가가 단일, 이중, 또는 몇몇의 리드(lead) EEG 장치, ECG 및 심장 속도 변화 측정(뇌와 심장은 둘 사이가 잘 연결되어 있기 때문), 호흡 센서: 단일 또는 이중-밴드, 운동기록기(actigraphy), 오디오, 혈압, 다이어리 이벤트, 뇌파, 근전도, 갈바니 피부 반응(때로 갈바니 피부 전도도로 불림), 맥박 광혈량특정법 & Sp02(맥박 산소측정기), 컴퓨터에 의한 심리학적 시험(예를 들어, CPT 96103), 및 컴퓨터에 의한 신경심리학적 시험(예를 들어, CPT 96120) 중 임의의 복수의 조합을 포함할 수 있다는 것에 주목하지 않으면 안 된다. 통상의 기술자는 추가적인 다중-모드 조합을 생성할 수 있는 추가의 착용가능한 의료 바이오-센서가 있다는 것을 확인할 수 있다.
바람직한 데이터 수집 패러다임은 부상이 발생하기 전에 대상체의 베이스라인 임상 평가 데이터의 수집을 포함한다. 이는 저장될 수 있지만 비용을 감소시키기 위해서 분석되지 않고 오직 추정적 사고 또는 부상의 이벤트에서만 분석된다. 따라서, 추정적 이벤트/부상 후, 다른 세트의 데이터가 테스트의 동일 세트 또는 서브세트에서 수집되어, 더 많이 알려지고 유의미한 차이를 내는 것을 가능하게 하는 직접적인 대상체내 비교가 가능하다. 표준 통계 분석은 현저한 차이의 가능성을 정량하는 것을 돕기 위해 그의 베이스라인으로부터 재검사 개인의 차이에 대한 가능성을 두는 것이 가능할 것이며, 이는 바이오-센서 측정에서 어떤 일반적인 부정확성을 오프셋할 것이다.
부상이 발생하기 전에 베이스라인 평가를 얻는 것이 불가능한 이벤트에서, 적응 기준 데이터 세트(소위 "적응 기준")가 생성될 수 있고, 문제의 대상체는 인구통계학적으로 매칭된 또래 집단에 의해 확립된 적응 기준과 비교될 수 있다. 예를 들어, A-양성 혈액형, 기혼, 비흡연자인 33세-남성, 6'2'', 185 파운드의 건설 근로자가 추정적 부상 전의 베이스 라인 평가 없이 작업에서 등을 다친 경우, 가능한 한 많은 다른 6'2'', 185 파운드, A-양성 혈액형, 기혼, 비흡연자, 33세의 남성의 바이오-센서 데이터 기록의 데이터베이스로부터 전자적으로 모을 수 있고 이러한 개체로부터 기준을 조합할 수 있다. 적응 기준 데이터 세트의 적어도 N=100인 대상체가 가능하기에 충분하도록 기준을 완화해야 하지만, 더 적은 수가 시작에서 사용될 수 있고 바람직하게는 더 많이, 예컨대 N=200, 300, 400, 또는 500가 나중에 사용될 수 있다. 일단 데이터베이스가 수백만의 사람들로 대부분 채워지면 수천이 조합될 수 있고, 또는 적응 기준 내로 조합된 총 개체수를 더 제한하고 여과하는 추가의 인자를 포함하는 더 많이 정제된 적응 기준이 사용될 수 있다. 이는 대상체내 비교만큼 정확하지 않지만, 케이스가 임의의 주어진 대상체에 대한 것일 수 있기 때문에 모든 남성 또는 모든 여성으로부터의 기준을 조합하는 것보다 나은 접근이다.
보험 혜택: 일반적으로 사기를 식별하는 것을 돕고 위험을 관리하기 위한 임상 정보
본 발명의 일 특정 실시양태는 위험 요소, 대체로 조정된 위험 요소들, 또는 종업원 및 다른 보험 수혜자가 자기-보고(self-reporting)하는, 객관적인 진실성에 대한 분류 체계를 결정하는 것에 대한 것이다. 특히, 이 임상 정보는 주관적인 또는 눈에 보이지 않는 부상, 특히 연부 조직 손상, 요통, 및 뇌 관련 부상(비제한적인 예로서 편두통, 진탕후 두통, 진탕후 신경인지 장애, 및 현기증)에 관해서는 매우 유용할 것이다.
이러한 많은 불만들이 원래 주관적이기 때문에 이러한 불만을 입증, 정량화, 또는 확증하게 하는 검증된 진단 시험이 없다. 따라서, 이러한 불만은 환자에 의해 속이려고 주장되거나, 환자에 의해 꾸며지거나, 또는 동반질환, 예컨대 근본적인 정신의학적 병리학에 의해 악화될 수 있다. 대안적으로, 이러한 주장은 그들이 재부상의 더 큰 위험에 놓여 있을지라도 사전 활동으로 복귀하기 위하여 환자에 의해 부정될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시양태는 부상을 입은 사람의 주관적인 불만을 입증하기 위한 검증된 진단 시험의 역할을 할 것이며, 객관적으로 이러한 불만의 경과를 추적하고, 의사가 환자의 증상에 대한 정확한 임상 결정을 내리도록 하는 유용한 도구를 제공할 것이다.
보험 혜택: 부상 회복 관리 및 직장으로의 복귀를 돕기 위한 임상 데이터
본 발명의 일 특정 실시양태는 개개의 대상체의 부상 회복을 관리하고 더 나은 직장 복귀 결정을 가능하게 하는 데 사용된다. 특히, 다중-모드 바이오-센서 기반의 접근은 부상의 상태에 대한 임상 정보를 생성하고, 종종 편향되는 개개인 자체에 의한 자가-보고에만 의존함이 없이 대상체가 이루는 경과를 객관적으로 모니터링하기 위해 회복 시간을 통해 복수의 측정을 사용한다.
보험 혜택: 최대 의학적 호전의 결정을 돕기 위한 임상 데이터
본 발명의 특정 실시양태는 최대 의학적 호전(MMI)을 결정하는 것 및 최대 의학적 호전(MMI) 가이드라인을 표준화하기 위한 객관적인 증거를 제공하는 것에 대한 것이다. 또한, 이러한 실시양태는 의학적 치료법 및/또는 치료가 그 효능에 있어서 정체기에 도달했는지를 의사가 결정하는 것을 돕기 위한 객관적이고 정량화가능한 데이터를 제공할 수 있다. 많은 눈에 보이는 부상, 특히 연부 조직 부상, 요통 및 뇌 관련 부상(편두통, 진탕후 두통, 진탕후 신경인지 장애, 및 현기증)이 환자의 불만을 검증하기 위한 정량가능한 증거없이 원래 주관적이기 때문에, 의사에 의한 MMI의 결정 또한 원래 객관적이고 어떠한 표준화된 형식도 없다. 따라서, 의사의 MMI 결정은 전통적으로 의사-의존적이고, 의사에 따라 가변적이고 균일화된, 표준화된 합의도 없다. 이러한 실시양태에 있어서, 의사는 이러한 주관적인 불만의 경과를 정량화하고 정확하게 추적하는 것이 가능할 것이다. 이러한 본 실시양태를 사용하여 이러한 불만을 정량화하고 정확히 모니터링함으로써, 정확한 가이드라인이 객관적인 진단 정보에 기초하여 생성될 수 있고, 이는 MMI에 대한 결정에 대한 기준을 표준화할 수 있다. 따라서, MMI의 현재의 주관적인 의사의 결정은 진단 정보에 기반하여 검증된 진단 기준에 기초한 가이드라인에 의해 대체될 것이다. 본 실시양태는 환자에 쓰는 의사의 시간을 최대화하는 것, 불필요한 시험, 과정 및 약 투여를 감소시키는 것 및 MMI의 의사의 결정에서의 가변성을 최소화하는 것을 도울 이러한 가이드라인을 생성하는 데 사용될 것이다.
보험 혜택: 다중- 모드 바이오-센서 기반 시스템으로 스캐닝하면서 사용하기 위한 신체 및 생리학적 자극제 및 활성화
신체의 자극은 신경계를 자극하는 다음의 비제한적인 수단 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 시각, 또는 시야, 청각, 약, 열그릴 환각(thermal grill illusion)([(1) Thunberg T (1896) Foernimmelserna vid till samma staelle lokaliserad, samtidigt pagaende koeld-och vaermeretning. Uppsala Laekfoeren Foerh 2: 489-195, (2) Boettger MK et al, 2012. Increased cold and heat pain thresholds influence the thermal grill illusion in schizophrenia, European J of Pain, vl7; 200-209 또는 (3) Lindstedt F et al 2012, Evidence for Thalamic Involvement in the Thermal Grill Illusion: An fMRI Study] 참조). 플로스원(PlosOne), 후각, 미각, 후두 신경 자극(ONS), 경피 전기 신경 자극(TENS), 경두개 도플러 자극(TDS), 과호흡 증후군, 호흡 멈춤, 경두개 자기 자극(TMS), 경두개 전기 자극(TES), 정적 균형 시험, 예컨대 균형 오류 채점 시스템(BESS) 또는 동적 균형 시험, 예컨대 걷다가 180도 회전하는 시험이 사용될 수 있다. 다양한 후각 자극, 및 심지어 미식 자극제가 적절한 생리적 반응을 조사하는 데 사용될 수 있다.
보험 징후: 등, 목, 또는 다른 통증
등, 목, 또는 연부 조직 통증의 경우, 인간 대상체의 다중-모드 바이오센서 데이터에서 유발된 반응을 관찰하기 위해 조직의 직접적인 조작 및 신경-염증에 대한 조사 및 실제로 조직을 악화하는 것. 이는 플루오르-디옥시글루코스-18 표지된 추적자(FDG-PET)를 사용하여 양전자 방출 단층촬영(PET)와 같은 고가의 복잡한 기술로 임상적으로 수행되어 왔다. 일 비제한적인 실시양태는, 실제로 CNS의 측정으로부터 통증의 객관적인 임상 증거가 있는지를 결정하기 위한, 하중 또는 변형(예컨대, 바닥으로부터 20 lb의 무게를 들어올리는 것) 하에서의 등의 굽힘(articulation) 또는 수직력 플레이트 상으로의 직접 목 통증을 불평하는 대상체의 머리를 누르고 동시에 (i) 힘 플레이트 측정(자극을 정량화하기 위함)하면서 함께 (ii) EEG 뇌파, (iii) 소위 무통증 상태로부터 통증이 있는 상태로의 변화를 포함하는 굽힘 동안의 눈 운동, 및 (iv) 또한 무통증 상태로부터 통증이 있는 상태로의 대상체의 움직임을 기록하는 3축 자이로미터를 포함하는 또는 포함하지 않는 3축 가속도계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 다중-모드 반응 바이오-센서를 기록하는 것일 수 있다. 이러한 경우, 비교적 일관된 자극 수준에서의 통증 증상의 발병시 재현성을 관찰하기 위해서 매우 중요할 것이고; 다르게는, 소위 통증의 발병이 주위로 많이 이동하고 엄청난 변화를 보여주는 경우, 이는 잠재적인 사기 및 거짓의 징후일 것이다. 정량적인 방식으로 일관된 경우, 통증에 대한 진실되고 생리적인 반응을 식별할 것이며, 사기의 경우에는 덜 일관될 것이다.
보험 징후: 외상성 뇌 부상( TBI ) 또는 뇌진탕
예컨대 작업장에서의 사다리로부터의 낙하에서 생긴, 또는 움직이는 기계에 의해 머리에 충격을 받음으로써 생긴 TBI/뇌진탕 또는 두부 외상의 경우, 평가될 수 있는 몇 가지 확립된 척도가 있다. 대상체는 인지 요소, 균형/전정 요소 뿐만 아니라 자기-보고 요소에 대해 생리학적으로 초점을 맞추는 수많은 작업을 거칠 수 있다. 이는 또한 EEG 헤드밴드를 착용하는 것 및 델타, 세타, 알파, 및 베타 파워에서의 변조가 TBI 이후에 불규칙적이라고 보고된 수면으로의 변화에서 TBI의 증거를 관찰하는 것을 포함할 수 있다. 고위험 직업, 예컨대 건설 노동자, 경찰관, 소방관, 축구 선수, 권투 선수, 격투기 선수, 군인 등에 대해 이용가능한 경우, 부상 전에 대상체에 대한 베이스라인 스캔을 얻고, 임의의 종류의 외상성 뇌 부상의 이벤트에서의 향후 비교를 위한 개인의 베이스라인으로서 이 스캔을 사용하는 것이 유익할 것이다. 직접적인 대상체 비교(부상전 대 부상후)는 표준 편차에서 그가 그의 베이스라인으로부터 얼마나 멀리 있는지를 결정하는 것을 가능하게 할 것이다. 어떤 이가 그의 베이스라인으로부터 하나(1)의 표준 편차라는 징후는 실제로 이것이 베이스라인과 상이한 값일 가능성이 66%일 수 있는 것이다. 두(2) 개의 표준 편차 이동은 5% 미만의 위양성율로 제2 측정이 실제로 제1 측정과 상이할 가능성이 95%임을 나타낼 것이다. 이 엄격한 기준은 의학적 진단 케이스에 요구되지만 보험 위험 관리 및 직장으로의 복귀에서 모두 필요하지는 않고, 이는 이러한 것이 진실의 가능성을 모니터링하고 사기적인 행동을 식별하는 것을 돕는 것에만 사용되기 때문이다. 사용될 수 있는 자극제는 컨디션을 악화시킬 것으로 보고된 청각 자극 및 시각적 또는 빛의 자극을 포함한다.
TBI 또는 뇌진탕 평가의 일 실시양태에서, 변형된 롬버그(Romberg) 테스트의 형태인 소위 "해일 테스트"가 사용될 수 있고, 이는 대상체에게 그의 눈을 감도록 요청하고 3회 내지 5회 빠르게 머리로 "아니오"를 응답하는 방식으로 그의 머리를 격렬하게 앞뒤로 및 좌우로 흔드는 것이다. 진정으로 뇌진탕된 대상체는 이러한 시험에 의하여 현기증을 느낄 것이며 "해일"에 의하여 충격을 입은 것처럼 느낄 것이며, 균형 및 전정 활동이 어려울 것이다. 정상인은 부정적인 영향을 받지 않는다. 이는 EEG 뇌파 데이터, 격렬한 머리 운동 후에 즉시 이루어지는 눈 추적 측정에 의해, 뿐만 아니라 실제 격렬한 머리 흔듦 및 직전 및 직후의 머리 흔듦 동안 이루어진 바이오-센서 측정에 기초한 가속도계에 의하여, 추가로 밝혀질 수 있다. 세 가지 상태 -(i) 자극 전, (ii) 자극 중 및 (iii) 자극 후-의 비교는 대상체의 주관적인 의학적 주장을 합법적으로 뒷받침 또는 반박하는 입증된 변화에 대한 각각의 객관적인 바이오-센서 데이터 스트림을 시험하는 것을 가능하게 한다.
다른 실시양태에서, 신경인지 시험은 오퍼레이터의 존재 없이 컴퓨터를 통하여 관리될 수 있고, EEG 헤드셋은 뇌파 활동을 기록할 수 있다. 선도적인 뇌진탕에 대한 신경인지 시험은 뇌진탕 직후 평가 및 인지 테스트(임팩트(ImPACT), 유. 피츠버그 메디칼 센터(U. Pittsburgh Medical Center)), 전산화 인지 평가 도구 (CCAT, 액손 스포츠(Axon Sports), 코그스테이트(CogState)), 뇌진탕 해상도 지수(CRI, 헤드마인더 인크.(Headminder Inc.), NY, NY), 자동 신경심리 평가 지표 시스템(아남(ANAM), 국립 재활 병원 보조 기술 및 신경과학 센터, 워싱턴 DC), 뇌진탕 주요 징후(CNS 바이탈 사인즈(CNS Vital Signs), 피어슨(Pearson)이 판매)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 동시에 눈 추적 장치는 시간에 대해 좌측 및/또는 우측 눈 위치를 독립적으로 모니터링할 수 있고, 또는 대안적으로 눈들의 평균 위치를 함께 계산할 수 있다. EEG 헤드세트의 가속도계는 관심 시간의 코스 동안 가속을, 예를 들어 세 방향 모두에서 100 샘플/초로 측정할 수 있다(예를 들어, 3-축 가속도계). 다양한 균형 시험, 예컨대 정적 BESS 시험, 또는 동적 "걷다가 180도 회전" 시험이 대상체의 움직임, 뇌파, 및 눈 운동을 평가할 수 있다. 문헌에 이미 보고된 사전 정의된 특징은 기준 표준으로 더 개발될 수 있다. 비제한적인 예는 (a) TBI/뇌진탕에서의 저하된 상대적 베타 뇌파 파워([(i) Slobounov, Cao, Sebastinelli, Clin Neurophysiol (2009) 및 (ii) McCrea M, Prichep L, Powell MR, Chabot R, Barr WB, (2010). Acute Effects & Recovery After Sports related concussion: A neurocognitive and quantitative brain electrical activity study. J Head Trauma Rehabil 25: 283-292] 참조) 또는 (b) 뇌진탕에서의 새카드 눈 운동의 증가된 어려움(예를 들어, 피어스(Pierce) 및 킹-데빅(King-Devick) 새카드 시험, [Oride MKH et al, Am J. Optom & Physio Optics (1985)] 참조)를 포함한다. 피어스 및 킹-데빅 새카드 시험의 신뢰성 연구([iability study of the Pierce and King-Devick Saccade Tests. v63 : 419-424], 또는 DEM에 대한 개발된 눈 운동(DEM) 시험 또는 DEM에 대한 개선), 또는 (c) 감소된 고정 시간, 또는 (d) 증가된 움직임 변화가 합법적인 TBI 또는 뇌진탕(균형 오류 채점 시스템의 일반화, 이는 에러가 내재적으로 위치 밖으로의 운동을 수반하기 때문임, ([Riemann BL, Guskiewicz KM, Shields EW, (1999). Relationship between clinical and force plate measures of postural stability. J Sports Rehabil. 8: 71-82 and Guskiewicz KM (2003). Assessment of postural stability following sport-related concussion. Current Sports Medicine Reports 2: 24-30] 참조))을 식별하고 입증하는 데 사용될 수 있다.
이러한 정확한 바이오마커는 TBI 또는 뇌진탕의 주장을 더 뒷받침하는 것을 돕기 위한 다중-변형의 예측 통계 모델과 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이들 각각의 결핍은 뇌진탕이 있다는 것을 뒷받침하지 못하는 객관적인 증거일 수 있고, 보험 회사가 주장에 있는 뇌 부상 또는 잠재적인 사기를 입증하기 위한 추가의 시험을 수행하거나, 하지 않는 것을 가능할 수 있다.
보험 징후: 두통
두통의 경우, 머리를 자극하는 것 및 자극제에 대해 유발된 반응을 객관적으로 측정하는 것을 시도할 수 있다. 청각 자극 및 시각 자극 모두가 악화될 수 있거나, 또는 두통의 경향이 있는 것 중에서의 두통을 발생시킬 수 있다는 것이 보고되었다. 다른 한편으로, 대상체가 두통을 사기로 주장하고 있는 경우, 청각 또는 빛의 자극에 대한 악화된 컨디션 또는 검증된 두통 반응의 객관적인 증거가 없을 것이다. 대뇌 PET 스캔은 편두통 또는 클러스터(clusters)와 같은 두통의 발작증상 동안 뇌 내의 특정 해부학적 위치의 국재화된 대뇌 활성을 증명하였다. PET 스캔에 의해 생성된 해부학적 신호는 두통 중에 활성화된 특정 뇌 영역을 분명히 묘사한다. 이러한 특정 실시양태에서, 빛 및/또는 청각 자극이 환자에게 독립적으로 투입되는 동안, 환자는 뇌파 활성을 기록하는 EEG 헤드셋을 포함하는 다중-모드 바이오-센서 시스템에 의해 동시에 모니터링된다. 이러한 경우, 광 및/또는 청각 자극을 독립적으로 모두 사용하면서 비교적 일관된 자극 수준으로 통증 증상의 발병에 대한 재현성을 찾는 것이 매우 중요할 것이다. 결과가 정량적인 방식으로 일관되고 검증 EEG 특징과 일치하는 경우, 대상체의 주관적인 의학적 주장을 합법적으로 뒷받침하거나, 다르게는 이를 반박할 것이다.
보험 징후: 편두통
편두통의 경우, 심혈관 성분을 가짐으로써 맥박 산소측정기의 사용이 개인의 반응을 객관적으로 특징화하는 데 매우 유용할 수 있다는 것이 알려져 있다. 청각 자극, 예컨대 백색 또는 분홍색 노이즈, 바이노럴 비트(binaural beats), 등시각적 톤(isochronic tones), 및 모노럴 비트(monaural beats)가 편두통을 유발하고 생리학적 반응을 객관적으로 측정하는 시도를 하기 위해 사용될 수 있다. 편두통의 경우, 청각 및/또는 시각/빛 자극의 사용이, 시험 하에서 대상체의 자기-보고 주장과의 일치를 위하여, 또는 그렇지 않은 경우를 위해 시험되는 생리학적 변화의 측정과 편두통의 발병을 일으키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 금속 핑거가 인공 통증 감각을 생성하기 위해 유사한 또는 비유사한 온도에서 직조되고 놓여지는 열그릴이, 그렇지 않은 사람들과 비교하여 고통받는 사람들의 통증에 대한 증가된 감각을 찾는데 사용될 수 있다. 대부분의 사람들이 시험에 익숙하지 않기 때문에 그리고 따라서 진정으로 부상 당한 행동과 반응의 프로파일이 보험 회사 및 고용주를 속이기 위한 시도로서 흉내를 위한 것임을 짐작하기가 더 어렵기 때문에, 이와 같은 시험을 사용하는 것이 중요하다. 가장 좋은 시험은 의도적으로 조정되기가 더 어려운 객관적인 바이오-센서 측정에 의존한다. 우리들 가운데 매우 작은 수가 우리의 뇌파를 조절하거나 우리의 자동화된 눈 운동 및 목소리를 조절하는 능력을 가진다. 따라서, 저렴하게 이용가능한 이러한 바이오-센서 스트림은 정상적인 반응 대 부상을 입은 반응의 근간을 형성해야 한다.
보험 징후: 어지러움 및 현기증
어지러움의 경우, 전정 조직이 주어진 대상체 내에 존재하는지를 객관적으로 확인하기 위해 눈 추적 기술을 사용할 수 있다. 이는 정적 컨택스트(예컨대 어려운 자세를 잡는 것)와 동적인(예컨대, 장애물을 통해 움직이기, 또는 제한되거나 왜곡된 시각을 자극하는 "비어 고글(beer goggles)"을 쓰고 걷기) 컨택스트 모두에서 가장 잘 처리될 것이다. EEG 헤드세트의 가속도계는 움직임 동안의 가속을, 예를 들어 세 방향 모두에서 20, 40, 60, 80, 100 또는 120 샘플/초의 속도로 측정할 수 있다(예를 들어, 3-축 가속도계를 사용하여, 3-축 자이로미터를 사용하거나 사용하지 않고). 다양한 균형 시험, 예컨대 정적 균형 채점 시스템(BESS) 시험, "해일 시험", 또는 동적 "걷다가 180도 회전" 시험이 대상체의 움직임, 뇌파, 및 눈 운동을 평가할 수 있다. 아마 심지어 단지 눈을 감은 채로 몇가지 자세에서의 정적 균형을 측정하기 위해 단일 3-축 가속도계를 사용하는 것은 중력 중심 또는 무게 중심(COG/COM) 주위의 변화를 평가하는 것을 가능하게 하는 것을 포함하여 안정성 정도를 문서화할 수 있다. 물론, 속이려는 개인이 어지러움 또는 전정 기능장애를 갖는 누군가를 모방하기 위하여 그 최선을 다할 것이지만, 샘플링된 움직임의 정량적 분석은 변화에 대한 확률적인 성질과 같은 미묘한 차이를 밝혀내야 한다(예를 들어, 무작위 패턴을 모방하기 위한 시도로서 그의 근육을 사용함으로 인한 무작위성에서 오는 편차, 이에 의해 무작위성의 통계적 시험이 사용될 수 있음). 문헌에서 이미 보고된 사전-정의된 특징은 앞서 논의된 바와 같이 기준 표준에서 더 발전될 수 있다. 일 특정 실시양태는 앞에서 언급한 방식으로 환자의 현기증 및 어지러움 불만을 검증하고 정량화하기 위하여 일변수 및 다변수 특징을 생성하기 위한 하나 이상의 이러한 기술적인 바이오-센서 방식을 사용할 것이다.
보험 징후: 신경 인지 장애
본 발명의 가장 간단한 실시양태는 신경인지 장애의 주장의 평가에서 확립된 새로운 신경 인지 시험의 사용일 것이다. 인지는 때로 언어적 학습과 기억, 비언어적 학습과 기억, 집행 기능 능력, 언어, 시공간 능력 및 지속적 주의를 포함하는 여섯 개의 도메인으로 분류된다. 이러한 시험은 바람직하게는 표준화 및 일관성을 위하여 컴퓨터에 의해 관리될 것이고, 또한 정확한 반응(정확성) 뿐만 아니라 반응 시간, 대상체가 어떻게 오류를 범하는지, 및 행동에 대한 근본적인 패턴이 있는지 또는 실제로 정말 장애를 입고 부상을 당했는지에 대한 더 정량적인 분석을 가능하게 한다. 확립된 시험 및 여러가지 것들은 미국 군의 캔타브(Cantab), 코그스테이트(CogState), CNS 뉴로바이탈스(NeuroVitals), 아남(ANAM) 등으로부터 온 것을 포함한다. 개인적인 작업 및 관심 도구는 몇 가지 예로서 미니-멘탈 상태 시험 (Mini-Mental State Exam; MMSE), 몬트리올 인지 평가(MOCA), 캠코그(CAMCOG), 자유 및 단서 선택적 리마인딩 작업(Free and Cued Selective Reminding Task; FCSRT), 웩슬러(Wechsler) 리콜 및 지연된 리콜 작업, 캘리포니아 구두 학습 시험 -첫 번째 또는 두 번째 에디션(CVLT, CVLT-II), 페이스드 청각 연속 추가 시험(Paced Auditory Serial Addition Test; PASAT)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 문헌[Cullen B et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry (2007). A review of screening tests for cognitive impairment. 78: 790-799 및 the IH's Cognitive and Emotional Health Project: the Healthy Brain which lists Cognitive Measures (http://trans.nih.gov/CEHP/hbpcog-list.htm 참조)]에 의한 스크리너의 유용한 연구가 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 대상체의 평가는 존재하는 경우 그의 베이스라인 평가와(소위 베이스 조정된 베이스라인), 또는 정상적이고 부상당하지 않은 것으로 생각되는 다른 대상체로부터 조합된 기준과 비교될 것이다. 이러한 방식으로, 베이스라인 또는 기준으로부터의 차이가 정말로 부상을 반영하는지 아닌지에 대한 가능성을 추정할 수 있다. 또한, 작업으로의 복귀는 최대 의학적 호전을 잠재적으로 나타내는, 시간에 따른 퍼포먼스에서의 수평 유지 또는 베이스라인으로의 복귀를 찾는 동일 수단에 의해 평가될 수 있다.
보험 증상: 이명( tinnitis )
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기술된 동일한 감각 자극을 적용하되, 또 다른 주관적이고 사기일 수 있는 조건인 이명을 불평하는 대상, 특히 군대 및 퇴역군인 조직에 대해 적용할 수 있다. 이러한 경우에, 양이(binaural) 비트, 외이(monaural) 비트, 등시간(isochronic) 톤(tone) 및 기타 청각적 자극을 고품질의 귀마개를 한 이명인(tinnitus person)의 귀에 적용할 수 있다. 눈을 감은 상태에서 고통과 연관된 특징적인 뇌파 변화(예컨대, 알파 피크의 소실)와 청각 자극간의 기록이 있다면, 이것은 이명의 클레임(claim)을 지지하는 객관적인 증거를 제공할 것이다. 주파수 스위프(frequency sweep)이 진행됨에 따라 반응에서의 어떠한 변화도 없었다면, 이것은 이명의 경우를 지지하지 않을 것이다. 스위프가 진행될 때 이명을 불평한다면, 고통 시작의 주파수를 모니터링하고 기록할 수 있다. 몇 회에 걸쳐 평가하여 일관성을 확인할 수 있다. 고통이 실제라면 매회 동일한 주파수에서 시작될 것이고, 일정한 패턴을 나타낼 것이다. 고통 시작 주파수가 현저히 변화한다면, 이러한 임상 증가는 이명의 클레임을 지지하지 못할 것이다.
보험 증상: 위험을 보다 감소시킬 수 있도록 공-이병률(co-morbidity)의 발견
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 보다 정교한 모델을 개발하고 위험을 보다 감소시키기 시작하기 위해, 선재성(pre-existing) 질병 상태 및 공-이병률과 같은 공-병인(co-variate) 입력 인자를 기록할 수 있다. 실제로, 대상체의 과거 중 어떤 ICD-9 코드 및 어떤 CPT 코드가 그들이 직장에서 부상을 입을 가능성이 높을지 예측하는 모델을 구축하기 위해, 환자의 의견 제공으로부터 직접 또는 대안적으로 전자 의료 기록 또는 전자 건강 기록에 연결로부터, 일련의 중요한 공-이병률을 주해하기 시작할 수 있고, 이를 통해 주어진 대상체에 대해 과거 1 년, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년에 걸쳐 ICD-9 진단 목록 또는 CPT 절차 코드를 생성할 수 있다. 이러한 종류의 데이터 발굴 모델을 사용하여, 과거 클레임 이력을 바탕으로 한 패턴에 부합하기 시작하는 개인들에 관해 추가의 주의 및 예방을 할 수 있다.
피로 및 기면증(lethargy)
본 발명의 또 다른 중요한 실시양태는 피로 및 기면증의 객관적인 임상 증거를 제공하기 위해 약리-진단 CNS 활성제와 함께 또는 활성제 없이 다중-모드(multi-modal) 신경-진단 스캐팅을 사용하는 것을 포함한다. 특히, 피로 및 기면증에 보다 민감할 수 있는 임상 반응 증거의 평가 하에 인간 대상체의 뇌의 톤을 탐지하기 위해 비제한적으로 모다피닐(modafinil), 아르모다피닐(armodafinil) 및 아만타딘(amantadine)과 같은 작용제가 단일 투여량으로 사용될 수 있다. 또한, 단일 투여량으로 사용되는 앞서 언급한 작용제가 피로 및 기면증을 겪는 환자에서 뇌 반응을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
인간 대상체의 뇌의 톤을 탐지하기 위한 약리학적 투여량으로서 사용될 수 있는 다른 유사한 CNS 활성 규제 기관 허가 약물, 생물제제 또는 유효 성분이 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 상기 기술된 바와 같이, 약물 처치 중에 있었던 환자들의 임상 관리를 돕기 위해서 뿐 아니라 피로 및 기면증의 진단을 돕기 위해(ICD-9 코드 780.79 또는 크로스-워크(cross-walk) 등가물) 동일 대상체에서 다중-모드 생체신호 증거를 평가하기 위한 분석은 투여-전 대 단일 투여량 투여 후 시점에서 단일 투여량의 투여-후, 예컨대 투여-후 T = 30, 60, 또는 90분 대 투여-전을 비교할 것이다.
투여-전 대 투여-후의 (i) 차이 및/또는 (ii) 비율이 임상 수행을 돕고 결과를 향상시키는 생물지표 증거를 제공할 수 있다는 사실이 중요하다. 이러한 경우에, 향상된 건강 결과 및 감소된 비용은 다음의 방식으로 기록될 수 있다: (1) 교대 근무 일정으로 건강을 해치게 되거나 이러한 환경 하에서 잘 일하지 못할 환자를 확인함으로써 환자의 건강 및 직업에서 교대 근무의 부정적 영향을 최소화; (2) 트럭 운전자와 같이 수면이 부족하여 길에서 멀어져야 하는 특정 운전자를 확인하여 자동차 사고를 예방; (3) 비행기를 조종하기에 건강을 너무 해친 조종사를 확인하여 비행기-관련 사고를 감소; (4) 어떠한 잠재적 약물이 환자에게 과도한 피로/권태 및 그들의 작업 일정을 적절하게 유지하지 못할 무능함을 유발할 수 있는지를 확인하여 휴식 시간을 감소.
NMDA 수용체 길항제 메만틴 ( Memantine ) 또는 등가물을 사용한 TBI로의 치료 접근
본 발명의 또 다른 측면은 뇌진탕 또는 경미한 외상 뇌 손상(Traumatic Brain Injury)으로 진단을 받은 환자를 치료하기 위해 NMDA 수용체 길항제인 메만틴을 사용하는 것이다. 발상은 환자가 뇌진탕 사건을 겪을 때, 일련의 단계적인 생화학 사건이 뇌에서 일어난다는 것이다. 이러한 일련의 단계의 부산물은 뇌진탕 손상이 뇌에게 미치는 유해한 영향을 촉진, 악화, 증가시키는 신경독소 화학물질이다. 비제한적으로 메만틴과 같은 NMDA 수용체 길항제는 중추 신경계 중 NMDA 채널을 막기 때문에, 이러한 신경독소 화학물질이 뇌에 줄 수 있는 유해한 영향 중 적어도 일부에 대응할 수 있을 것으로 가정한다.
인간 대상체의 뇌의 톤을 탐지하기 위한 약리학적 진단 투여량으로서 유리하게 사용될 수 있는 다른 유사한 CNS 활성 규제 기관 허가 약물, 생물제제 또는 유효 성분이 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 상기 기술된 바와 같이, TBI의 진단 및 관리를 돕기 위해 동일 대상체에서 다중-모드 생체신호 증거를 평가하기 위한 분석은 투여-전 대 단일 투여량 또는 다중 투여량 투여 후 시점에서 단일 투여량의 투여-후, 예컨대 투여-후 T = 30, 60, 또는 90 분 또는 일정한 간격 상으로, 예컨대 몇 일 또는 몇 주 대 투여-전을 비교할 것이다.
비타민 치료를 사용한 파킨슨 병의 걸음걸이에 대한 치료적 접근
본 발명의 또 다른 측면은 파킨슨 병을 진단받은 환자를 치료하기 위해 비타민을 사용하는 것이다. 발상은 비타민의 항산화 효과가 파킨슨 병 환자의 운동 신경 조절 및 걸음걸이에 유익한 영향을 줄 수 있다는 것이다.
실시예
상기 서술이 많은 세부사항을 포함하고 있지만, 이러한 세부사항은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 되고, 단지 개시된 실시양태의 예시로서 해석되어야 한다. 통상의 기술자는 본 발명의 범위 내에 있는 많은 기타 가능한 변형물을 구상할 것이다. 이하의 실시예는 통상의 기술자가 본 발명을 달성하고, 사용하고, 실행하는 것을 가능하게 하는데 도움이 될 것이다.
실시예 1. 파킨슨 병의 진단을 돕기 위한 시네메트(Sinemet)의 사용
상술된 바와 같이, 의료진은 다중-모드 시스템 및 상술된 유형의 후속 분석을 사용하여 환자의 뇌를 스캔할 수 있다. 대상체는 기준선 평가를 위해 투여-전 스캔될 것이다. 이어서 시네메트 단일 진단 투여량을 투여받고, 대기실에서 30, 60, 또는 90 분 동안 또는 약물 라벨 및 약동학 연구로부터 알려진 약물의 T_max까지 대기하도록 요청될 것이다. 이어서 동일한 방식으로 2회 스캔될 것이다. 시네메트의 영향에 대한 시간 순서에 따른 개관을 얻기 위해 T_max 보다 이르거나 느린 시점에서 또한 3회, 4회 및/또는 5회 스캔될 것이다. 파킨슨 병에 연관된 신경퇴행성 과정에 의해 도파민 톤이 비정상적이기 때문에, 운동 신경 부족-전 파킨슨 병 환자 또는 이미 진단받은 파킨슨 병 환자는 시네메트에 대해 비정상적인 반응을 나타낼 것으로 예측할 수 있다. 두 개의 스캔 간의 차이점 또는 두 개의 스캔 간의 비율인, 전 스캔 데이터와 투여 후 스캔 데이터의 비교의 특징점은 비정상적인 도파민 활성 톤의 객관적인 생물지표 정보를 제공하는데 사용될 수 있다. 이는 파킨슨 병의 임상 시험에서 뿐 아니라 그 병의 임상 수행 및 관리에 있어서 등록 과정을 도울 수 있다.
상술된 것의 대안으로서, 의료진은 종래의 신경-진단 시스템(예컨대, EEG, fMRI, PET, SPECT 등)을 사용하여 환자의 뇌를 스캔할 수 있고, 상술한 투여-전 대 투여-후 활성 약리학제 프로토콜을 따를 수 있다. 대상체는 기준선 평가를 위해, 예컨대 PET 스캐너로 DAT PET 리간드를 사용하여 또는 종래의 10-20 몽타주 EEG를 사용하여 투여-전 스캔될 것이다. 이어서 시네메트 (또는 기타 활성 도파민활성화제) 단일 진단 투여량을 투입받고, 대기실에서 30, 60, 또는 90 분 동안 또는 약물 라벨 및 약동학 연구로부터 알려진 약물의 T_max까지 대기하도록 요청될 것이다. 이어서 동일한 방식으로 DAT 리간드를 사용하여 2회 PET 스캔되거나 10-20 몽타주 EEG로 EC 및 EO 상태에서 기록될 것이다. 시네메트의 영향에 대한 시간 순서에 따른 개관을 얻기 위해 T_max 보다 이르거나 느린 시점에서 또한 3차, 4차 및/또는 5차 스캔될 것이다. 파킨슨 병에 연관된 신경퇴행성 과정에 의해 도파민 톤이 비정상적이기 때문에, 운동 신경 부족-전 파킨슨 병 환자 또는 이미 진단받은 파킨슨 병 환자는 시네메트에 대해 비정상적이거나 상이한 반응을 나타낼 것으로 예측할 수 있다. 이어서 투여-전 스캔 데이터의 특징이 투여-후 스캔 데이터에 비교하여 상이할 것이라는 점이 기록되거나 문서화될 것이다. DAT 스캔 PET 스캔의 경우는, 두 개의 스캔 간의 차이 또는 두 개의 스캔 간의 비율 중 하나를 사용하여 비정상적인 도파민 활성화 톤의 객관적인 생물지표 정보를 제공할 수 있다. 종래의 10-20 몽타주 EEG의 경우는, 이는 간섭(coherence) 측정과 같은 보다 전반적인 기준인 전극 기준에 의해 전극 상으로 또는 EEG 데이터의 차이점 또는 비율(시네메트 투여 전 대 후) 중 하나를 측정하는 기타 비교기로 수행될 수 있다. 기타 종래의 신경영상 양식은 단일 약물-진단 활성 CNS 제를 사용하여 강화될 수 있다. 이는 파킨슨 병의 임상 시험에서 뿐 아니라 그 병의 임상 수행 및 관리에 있어서 등록 과정을 도울 수 있다. 이러한 과정은 기타 신규 표지된 신경화학 리간드를 상술된, 특정 CNS-활성 약물제의 투여 전 및 후, DAT 스캔 리간드에 유사한 방식으로 실험할 수 있는 기타 신경 질병 상태에 또한 적용할 수 있을 것이다.
실시예 2. 고통의 확인 및 업무로의 복귀(return-to-work, RtW) 결정을 돕기 위한 아이스 큐브 또는 기타 냉물체의 사용
상술한 바와 같이, 의료진은 다중-모드 시스템 및 상술된 유형의 후속 분석을 사용하여 환자의 뇌를 스캔할 수 있다. 대상체는 가능할 때 기준선 평가를 위해 손상-전 스캔될 것이다. 이어서, 연질 조직 관련 고통의 클레임을 하는 경우, 본원 발명의 방법을 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 눈을 감은 휴식 상태에서는 대개 10 Hz 근처의 피크를 형성하는 알파 리듬이 뚜렷하다는 사실이 잘 알려져 있다. 이는 128 샘플/초 및 10-비트 비-신호 ADC(마인드세트 프로(MindSet Pro), 뉴로스카이(NeuroSky))를 사용한 단일 리드(lead) EEG 헤드셋으로 기록된 바 45 세 남성 대상체에서 관찰된다. 하부 요통 또는 연질 조직 손상 및 고통의 대용(surrogate)으로서, 대상체는 왼손에 아이스 큐브를 들고 헤드셋이 기록하는 동안 60초 동안 들고 있는다. EC 대조군 파워 스펙트럼 밀도에서 뚜렷한 알파 피크를 볼 수 있지만(도 3a 참조), 아이스 큐브에 의한 고통이 있을 때, 이러한 알파 피크는 현저히 감소한다(도 3b 참조). 도 3은 본원 발명을 사용하여 보험 회사 내에서 근로자의 보상 및 기타 손상 관련된 클레임에 대한 클레임 업무 처리 중 예를 들어, 스캔 데이터 중의 알파 피크를 확인함에 의해 위험을 관리하고 잠재적 사기를 확인할 수 있는 방법을 나타내는 개략도이다. 대상체에 눈을 감고 편안하게 앉은 후, 눈을 감은 채로 박스를 들고, 이어서 눈을 감은 채로 조용히 앉으라고 요구하여 이러한 동일한 패러다임을 요통의 평가에 사용할 수 있다. 모든 상태에서 알파 피크가 존재한다면, 이는 고통의 클레임을 지지하지 않을 것이다. 만약 EC 리프트 조건을 수행하는 중에 변화된다면, 이는 일부 주요한 변화를 나타낼 것이다. 만약 감소한다면, 고통의 상태에 일치할 것이다. 업무로의 복귀의 결정을 위해, 이러한 과정은 주기적으로, 예를 들어 매일, 매주 또는 보험 회사 및/또는 의료진이 결정해야 하는 기타 빈도로 모니터 될 수 있다. 이는 시간에 따른 신호의 순차적이거나 장기적인 모니터링을 가능하게 하여 기준선에 되돌아갔을 때 또는 대안적으로 평평해지고 시간에 따라 일정할 때를 결정할 수 있다.
실시예 3. 고통의 확인 및 업무로의 복귀 결정을 돕기 위한 열 그릴(thermal grill)의 사용
상술한 바와 같이, 의료진은 다중-모드 시스템 및 상술된 유형의 후속 분석을 사용하여 환자의 뇌를 스캔할 수 있다. 대상체는 가능할 때 기준선 평가를 위해 손상-전 스캔될 것이다. 이어서, 연질 조직 관련 고통의 클레임을 하는 경우, 본원 발명의 방법을 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 눈을 감은 휴식 상태에서는 대개 10 Hz 근처의 피크를 형성하는 알파 리듬이 뚜렷하다는 사실이 잘 알려져 있다. 이는 128 샘플/초 및 10-비트 비-신호 ADC(마인드세트 프로, 뉴로스카이)를 사용한 단일 리드 EEG 헤드셋으로 기록된 바 45 세 남성 대상체에서 관찰된다. 하부 요통 또는 연질 조직 손상 및 고통의 대용으로서, 대상체는 두 개의 독립적인 금속 조각으로 제조되고, 얽힌 핑거(finger)를 가지고, 다양한 온도로 유지되는 열 그릴 상에 손을 둘 수 있다. 고통 회로는 활성화될 때 민감해진다는 것이 알려져 있다. 따라서, 만약 대상체가 고온 및 저온이 혼합된 열 그릴에 고조된 민감도를 보이는 경우, 이는 고통 관련 손상의 클레임을 지지할 것이다. 이전의 예에서와 같이 알파 피크의 뚜렷함 또는 이의 결핍은 훌륭한 시작점이다. 고통스러운 상태를 나타내는 기타 생물지표가 확인될 수 있다. 대상체에 열 그릴 상에서 눈을 감고 편안하게 앉은 후, 눈을 감은 채로 박스를 들고, 이어서 눈을 감은 채로 열 그릴 상에 손을 둔 채 조용히 앉으라고 요구하여 이러한 동일한 패러다임을 요통의 평가에 사용할 수 있다. 모든 상태에서 알파 피크가 존재한다면, 이는 고통의 클레임을 지지하지 않을 것이다. 만약 EC 리프트 조건을 수행하는 중에 변화되거나 두 온도 사이의 더 낮은 온도차에 보다 민감해진다면, 이는 일부 변화를 지지할 것이다. 만약 감소한다면, 고통의 상태에 일치할 것이다. 업무로의 복귀의 결정을 위해, 이러한 과정은 주기적으로, 예를 들어 매일, 매주 또는 보험 회사 및/또는 의료진이 결정해야 하는 기타 빈도로 모니터될 수 있다. 이는 시간에 따른 신호의 순차적이거나 장기적인 모니터링을 가능하게 하여 기준선에 되돌아갔을 때 또는 대안적으로 평평해지고 시간에 따라 일정할 때를 결정할 수 있다.
실시예 4. 현기증의 확인 및 업무로의 복귀 결정을 돕기 위한 시선 추적의 사용
상술한 바와 같이, 의료진은 다중-모드 시스템 및 상술된 유형의 후속 분석을 사용하여 환자의 뇌를 스캔할 수 있다. 대상체는 가능할 때 기준선 평가를 위해 손상-전 스캔될 것이다. 이어서, 연질 조직 관련 고통의 클레임을 하는 경우, 본원 발명의 방법을 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 현기증은 대상체의 시선 움직임이 건강한 대조군에 비해 비정상적임이 잘 알려져 있다. 현기증 및 어지러움증에 대한 대용으로서, 대상체가 자리에서 가만히 서 있는 동안 안구 움직임을 기록할 수 있다. 이어서, 천천히 움직이도록 요청하고 그들의 안구 움직임을 기록할 수 있다. 이어서 최종 복귀 위치로서, 휴식 상태에서 다시 안구 움직임을 기록할 수 있다. 실제로 어지러움증 및/또는 현기증이 있다면, 피어스(Pierce) 또는 킹-데빅(King-Devick) 단속성(Saccade) 실험, 발달적 안구 움직임(Developmental Eye Movement) 실험 또는 DEM 상의 향상으로 증거되는 바와 같이 안구의 단속성 움직임이 그들의 손상-전 또는 적응성 표준 그룹에 비해 비정상적으로 나타나야 한다. 업무로의 복귀의 결정을 위해, 이러한 과정은 주기적으로, 예를 들어 매일, 매주 또는 보험 회사 및/또는 의료진이 결정해야 하는 기타 빈도로 모니터될 수 있다. 이는 시간에 따른 신호의 순차적이거나 장기적인 모니터링을 가능하게 하여 기준선에 되돌아갔을 때 또는 대안적으로 평평해지고 시간에 따라 일정하지만 기준선으로 돌아가지는 않은 때를 결정할 수 있다.
실시예 5. 가장 효과적인 CNS 약물을 예측하기 위한 예후적 사용 (예상 실시예)
DSM-IV 또는 DSM-V 또는 그들의 향상에 따라 정규 임상 진단을 위한 정신 의학 평가를 수행하는 모든 환자에게서 기준선 스캔을 얻는 것을 고려한다. 기준선 스캔 후에, 의료진이 사례별로 환자에게 다양한 약물을 처방할 것이다. 주어진 개인에 대해 가장 효과적인 약물을 기록하고, 결과적으로 치료적으로 효과적인 약물에 따라 환자를 구분하는 것을 고려한다. 이어서 예측 분석을 수행하여, 기준선 다중-모드 평가로부터 어떠한 생물지표가 결과 치료를 효과적으로 사용하게 될 환자를 예측할지를 평가하는 것을 고려하라. 이러한 분류자가 성립되면, 기준선 평가를 수행한 후 새로운 환자에 대해 사용하여 효과적인 치료와 연관된 주어진 "가장 개연성 있는" 결과 그룹 내로 새로운 환자를 분류할 수 있다. 이어서 임상의가 치료의 선택을 손쉽게 할 수 있고, 주어진 환자에 대해 어떠한 치료가 확률적으로 보다 효과적일지를 발견하는 기준선 표현형에 의지하여, 치료를 안정화하는 시간을 단축하고 환자에 대한 임상 결과를 향상시킬 수 있다.
본원이 다른 응용에도 적용될 수 있으며, 본원의 범위로부터 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 따라서, 본원의 범위는 상술된 예시적 실시양태에 의해 제한되도록 의도되지 않고, 오직 첨부된 청구항에 의해 제한되도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 대상체의 제1 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하여 대상체의 기준선 객관적 다중-모드 진단 생물지표를 수립하는 것;
    사건 또는 손상 또는 지정된 기간 후에 대상체의 제2 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하는 것; 및
    제1 및 제2 스캔을 비교하여, 상기 사건 또는 손상 또는 지정된 기간의 결과로서, 정상 범위의 변화 밖인, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통의 수준에서의 변화를 확인하는 것 또는 상기 사건 또는 손상의 결과로서, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통 수준에서의 변화가 정상 범위의 변화 밖일 확률을 예측하는 것을 포함하고,
    상기 기준선 생물지표는 뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 장애, 중추 신경계 관련 손상 및/또는 고통의 결과로 변하는 것인,
    뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 장애, 중추 신경계 관련 손상, 보험 혜택 및/또는 고통에 관련된 손상된 뇌 건강 또는 이의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 스캔의 비교에 대한 반응으로, 업무로의 복귀, 학업으로의 복귀, 운전으로의 복귀, 놀이로의 복귀, 임무로의 복귀, 활동으로의 복귀 또는 보험 혜택의 연장을 결정하는 것을 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 대상체의 최대 치료 향상의 객관적인 증거로서 상기 제1 및 제2 스캔의 비교를 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 스캔 중 적어도 하나 전에 하나 이상의 분자 약물-진단제의 진단 투여량을 제공하는 단계를 더 포함하고, 상기 비교 단계는 단일 또는 다중 신경전달물질계에 걸쳐 대상체의 뇌 및/또는 중추 신경계의 안정화/정상화에 대한 변화를 평가하거나 측정하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 분자 작용제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA-수용체 길항제, 간질 및 발작 관리제, 단일 진단 투여 형태의 NDMA 및 GABA 치료 약물, 감마-아미노부티르산 (GABA) 활성화제, 항정신병제, 흥분제 및 노르에피네프린제 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  6. 복수의 대상체의 다중-모드 신경-진단 스캔 데이터의 표준 데이터 세트를 제공하여 객관적 다중-모드 진단 생물지표를 수립하는 것;
    사건 또는 손상 또는 지정된 기간 후에 대상체의 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하는 것; 및
    스캔 데이터를 상기 표준 데이터 세트로부터의 대표적 스캔 데이터와 비교하여 상기 사건, 손상 또는 지정된 기간의 결과로 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통의 수준의 스캔 데이터로부터의 측정 값이 표준 데이터 세트의 상응하는 값의 정상 범위 밖일 확률을 확인하거나 예측하는 것을 포함하고,
    상기 생물지표는 뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상 및/또는 고통의 결과로 변하는 것인,
    뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상, 보험 혜택 및/또는 고통에 관련된 손상된 뇌 건강 또는 이의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 스캔 데이터의 비교에 대한 반응으로, 업무로의 복귀, 학업으로의 복귀, 운전으로의 복귀, 놀이로의 복귀, 임무로의 복귀, 활동으로의 복귀 또는 보험 혜택의 연장을 결정하는 것을 더 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 대상체의 최대 치료 향상의 객관적인 증거로서 스캔 데이터를 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 스캔 전에 하나 이상의 분자 약물-진단제의 진단 투여량을 제공하는 단계를 더 포함하고, 상기 비교 단계는 다중 신경전달물질계에 걸쳐 대상체의 뇌 및/또는 중추 신경계의 변화를 평가하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 분자 작용제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA-수용체 길항제, 간질 및 발작 관리제, 단일 진단 투여 형태의 NDMA 및 GABA 치료 약물, 감마-아미노부티르산 (GABA) 활성화제, 항정신병제, 흥분제 및 노르에피네프린제 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  11. 대상체의 제1 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하여 대상체의 기준선 객관적 다중-모드 진단 생물지표를 수립하는 것;
    대상체가 추정 손상 또는 고통의 부위를 활성화하는 활동을 하도록 하는 것;
    상기 활동의 수행 후에 대상체의 제2 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하는 것; 및
    제1 및 제2 스캔을 비교하여, 상기 활동의 결과로서, 정상 범위의 변화 밖인, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통의 수준의 변화를 확인하는 것 또는 상기 활동의 결과로서, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통 수준에서의 변화가 정상 범위의 변화 밖일 확률을 예측하는 것을 포함하고,
    상기 기준선 생물지표는 뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상 및/또는 고통의 결과로 변하는 것인,
    뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상, 보험 혜택 및/또는 고통에 관련된 손상된 뇌 건강 또는 이의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 스캔 데이터의 비교에 대한 반응으로, 업무로의 복귀, 학업으로의 복귀, 운전으로의 복귀, 놀이로의 복귀, 임무로의 복귀, 활동으로의 복귀 또는 보험 혜택의 연장을 결정하는 것을 더 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 대상체의 최대 치료 향상의 객관적인 증거로서 상기 제1 및 제2 스캔의 비교를 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 제1 및 제2 스캔 중 적어도 하나 전에 하나 이상의 분자 약물-진단제의 진단 투여량을 제공하는 단계를 더 포함하고, 상기 비교 단계는 단일 또는 다중 신경전달물질계에 걸쳐 대상체의 뇌 및/또는 중추 신경계의 변화를 평가하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 분자 작용제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA-수용체 길항제, 간질 및 발작 관리제, 단일 진단 투여 형태의 NDMA 및 GABA 치료 약물, 감마-아미노부티르산 (GABA) 활성화제, 항정신병제, 흥분제 및 노르에피네프린제 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  16. 대상체의 제1 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하여 대상체의 기준선 객관적 다중-모드 진단 생물지표를 수립하는 것;
    활성 도파민 활성제의 진단 투여량을 대상체에 투여하는 것;
    도파민 활성제가 활성화되기 충분한 시간 후에 대상체의 제2 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하는 것; 및
    제1 및 제2 스캔을 비교하여, 상기 도파민 활성제의 결과로서, 정상 범위의 변화 밖인, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통의 수준에서의 변화를 확인하는 것 또는 상기 도파민 활성제의 결과로서, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통 수준에서의 변화가 정상 범위의 변화 밖일 확률을 예측하는 것을 포함하고,
    상기 기준선 생물지표는 뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상 및/또는 고통의 결과로 변하는 것인,
    뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상, 보험 혜택 및/또는 고통에 관련된 손상된 뇌 건강 또는 이의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 시간에 걸쳐 대상체의 복수 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하여 상기 도파민 활성제의 영향에 대한 시간 순서에 따른 개관을 얻는 것을 더 포함하는 방법.
  18. 대상체의 제1 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하여 대상체의 기준선 객관적 다중-모드 진단 생물지표를 수립하는 것;
    대상체에 대한 치료 효과를 실험하고 있는 대상체에 진단 투여량의 약물을 투여하는 것;
    약물이 활성화되기 충분한 시간 후에 대상체의 제2 다중-모드 신경-진단 스캔을 제공하는 것; 및
    제1 및 제2 스캔을 비교하여, 상기 약물의 결과로서, 정상 범위의 변화 밖인, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통의 수준의 변화를 확인하거나 상기 약물의 결과로서, 대상체의 뇌, 중추 신경계 및/또는 고통 수준에서의 변화가 정상 범위의 변화 밖일 확률을 예측하여, 상기 약물이 대상체에 대해 치료적으로 효과가 있을지 여부를 수립하는 것을 포함하고,
    상기 기준선 생물지표는 뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상 및/또는 고통의 결과로 변하는 것인,
    뇌 손상 및 뇌 장애, 신경-퇴화성 과정, 중추 신경계 관련 손상, 보험 혜택 및/또는 고통에 관련된 손상된 뇌 건강 또는 이의 결핍의 객관적인 임상 증거를 제공하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 대상체에 치료적으로 효과적인 약물을 수립하기 위해 복수의 약물에 대해 상기 제공, 투여, 제공 및 비교 단계를 되풀이하는 것을 더 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 치료적으로 효과적인 약물에 대해 수집된 데이터에 대해 예측 분석 수행을 하여 또 다른 대상체에 대해 기준선 다중-모드 신경-진단 스캔으로부터 치료적으로 효과적인 약물을 예측하는 진단 지표를 평가하는 것을 더 포함하는 방법.
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