CN101371261A - 神经发生的mri成像相关方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗方法，主要治疗哺乳动物对象，其患有海马齿状脑回神经发生下降导致的疾病，该方法包括给该对象施用治疗有效剂量的化合物，该化合物导致对象的海马齿状脑回中脑血量(CBV)增加，该增加量比该化合物引起对象海马CA1区CBV的增加量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
Description
本发明由美国政府的DARPA授权的NO.DAAD19-02-01-0267所支持，因而美国政府在本发明具有一定的权益。
本发明参考了一些文献。试验细节I-III所引用的文献及其它相关参考文献将在试验细节III部分结尾列出。而试验细节IV引用的参考数据将在该部分结尾处列出。这里公开的文献被合并并作为本发明的参考文献，目的是为了更全面描述本发明的状况，日期及提出的要求。
发明背景
过去六年里，神经发生被认为是CNS(中枢神经系统)基本的生理过程和疾病过程。Dr Gage和其同事在人海马齿状脑回中发现了神经发生，并证明神经发生是可调节的，同时还指出成人海马的功能性神经发生(Ray，Peterson等，1993；Palmer，Ray等，1995；Kempermann，Kuhn等，1997；Eriksson，Perfilieva等，1998；van Praag，Kempermann等，1999；van Praag，Schinder等，2002)。不同于传统观点，这些发现提出一个不可忽视的事实，即人类在其一生中能够生成新的神经细胞。这项研究向人们展示了新的治疗人类中枢神经系统和外周神经系统多种疾病和障碍的可能性。
许多研究认为海马神经发生与运动有联系。Kempermann等(1998)研究指出衰老小鼠的齿状脑回中继续出现神经发生，并且当衰老小鼠生活在有群居相互接触，探险和运动的环境中能促进神经发生(Kempermann，Kuhn等，1998)。虽然随着年龄增加，神经发生减少，但是有研究表明复杂环境因素带来的刺激能促进神经元的存活及分化。随后vanPraag等(1999)研究指出，与其它因素相比，跑步能更有效的促进成年大鼠神经元的增殖，存活及分化。这些其它因素被认为包括水迷宫训练，yoke游泳试验，复杂环境和标准居住场地。
神经元可塑性的功能依赖性调节和自身修复是脑损伤物理治疗的动力因素(Kempermann和Gage 2000)。在多种损伤和疾病中，由于病人的身体条件不允许，而不能及早开始运动锻炼或不允许进行运动锻炼。预测治疗性干预的功能性疗效较复杂，其依赖大范围的因素，包括特定的疾病/损伤，家庭和社会团体资源，及诊断的准确性。当前治疗的辅助手段是在神经疾病或损伤的早期阶段诱导神经发生，可以增强疗效从而提高治疗效果，使得病人获得更多的功能。
目前，尸体解剖分析是检测一种化合物是否能诱导神经发生的唯一方法。但在检测一种化合物是否能诱导人体内神经发生时明显受到限制。因此为了筛选，验证及优化潜在的诱导神经发生药物，重要的研究方向是研究体内神经发生标识物。
发明内容
本发明提供一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有海马齿状脑回神经发生减少导致的疾病，该方法包括给对象施用治疗有效剂量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的增加，其增加量比其引起对象海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
本发明还提供一种方法，用于抑制哺乳动物对象由于患有海马齿状回神经发生减少导致的疾病的发作，该方法包括给对象施用预防有效剂量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的增加，其增加量，比其引起对象海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。
本发明还提供一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有海马齿状脑回神经发生增加而导致的疾病，该方法包括给对象施用一种治疗有效剂量的化合物，该化合物引起对象海马齿状回脑血容量的减少，其减少量比其引起对象海马CA1区脑血容量的减少量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
本发明提供一种方法，用于抑制哺乳动物对象患有海马齿状脑回神经发生增加而导致的疾病的发作，该方法包括给对象施用预防有效剂量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的减少，其减少量比其引起对象海马CA1区脑血容量的减少量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。
本发明还提供一种方法，用于测定一种药物是否促进哺乳动物对象海马齿状脑回神经发生的增加，该方法包括(a)测定海马齿状脑回一定体积的组织的脑血容量，以及对象海马CA1区一定体积的组织的脑血容量；(b)给对象施用药物，给药方式为允许该药物进入对象海马齿状脑回和海马CA1区；(c)通过使用已知能引起这种增加的的药物，在一个足以产生可测定的对象海马齿状脑回的神经发生增加的时间段以后，测定对象海马齿状脑回该体积的组织的脑血容量和对象海马CA1区该体积的组织的脑血容量；(d)比较步骤(a)和步骤(c)检测的脑血容量，从而测定对象海马齿状脑回是否出现神经发生特有的脑血容量增加，该增加表明了该药物能促进对象海马齿状脑回神经发生的增加。
此外本发明提供一种方法，用于检测一种药物是否减少哺乳动物对象海马齿状脑回神经发生，该方法包括(a)测定对象海马齿状脑回一定体积的组织的脑血容量以及对象海马CA1区一定体积的组织的脑血容量；(b)给对象施用药物，其施用方式为允许该药物进入对象海马齿状脑回和海马CA1区；(c)通过使用已知能引起这种减少作用的药物，在一个足以在对象中产生可检测的海马齿状脑回神经发生的减少的时间段后，测定对象海马齿状脑回该体积的组织脑血容量以及对象海马CA1区该体积的组织脑血容量；(d)比较步骤(a)和步骤(c)检测的脑血容量，从而确定对象的海马齿状脑回是否出现神经发生特有的脑血容量减少，该减少表明该药物能减少对象海马齿状脑回的神经发生。
附图说明
图1：人的运动和CBV。图像：最高的图像是造影前的MRI，用解剖学标志来识别四个海马亚区的结构范围(ROIs)。中间的图像表示四个海马亚区的结构范围(ROIs)。值得注意的是这些结构范围不包括亚区之间的缘带，这些缘带不能确切的被MRI显影。曲线图：左上角曲线图中表示自我汇报的运动程度仅与齿状脑回CBV相关。
图2：图表曲线表示随着运动时间增加脑血容量(CBV)的改变。
图3：试验设计显示神经发生可以用MRI非损伤性地显影。
图4：试验设计测试系列化合物，检测当结合运动训练时诱导最多神经发生的化合物。
图5：神经发生与血管发生的关系。神经前体细胞释放多种生长因子如脑源性神经营养因子(BDNF)，血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，这些因子刺激必需的血管化作用从而促使神经元成熟。(见综述(Newton and Duman 2004))。
图6：神经干细胞分化的不同阶段示意图及操控成人神经干细胞命运的标识分子示意图。
图7：人的运动和CBV。图像：最高的图像是造影前的MRI，用解剖学界标识别四个海马亚区的结构范围(ROI)。中间的图像表示四个海马亚区的结构范围(ROIs)。值得注意的是这些结构范围不包括亚区之间的缘带，这些缘带不能确切的被MRI显影。最低的图像是CBV图，由前所述的方法获得(Small，Chawla等，2004)。曲线图：左上角曲线图中表示自我汇报的运动程度与齿状脑回(非其它海马亚区)CBV的关系。
图8：设计试验验证仅由于神经发生导致的齿状脑回CBV改变的原理。
图9：依赖严格的解剖学标准，应用非损伤性高分辨MRI分析CBV，鉴定小鼠海马亚区。高处：(左)组织化学鉴定海马区：(右)与左同，包括覆盖指示特有的被研究的区域。底部：(左)高处左边表示的同一区域的高分辨MRI；(右)与底部左图同，包括显示检测了CBV的特有区域。
图10：对比小鼠对照组和运动组的海马亚区的CBV差别分值。
图11：齿状脑回CBV测量到的差数(CBV diff)与新生神经元(BrdU)数之间的关联，没有校正对CBV的非神经源性影响(左，相关系数＝0.34；p＝0.49)，以及校正对CBV的非神经源性影响后(右，相关系数＝0.81；p＝0.012)。在进行最后一次扫描后，从单个动物测定的每一个点代表齿状脑回中CBV差别分值和BrDU阳性细胞的总数。
图12：在运动小鼠中观察到的齿状脑回CBV的选择性增加。(a)根据神经发生(蓝线)与延迟的新生血管形成(红线)之间的偶联关系设计实验原型。让小鼠运动两周，在第二周每日注射BrdU(垂直箭头)。再喂养小鼠四周，随后进行处理以便尸检。在基线(0周)以及其后每两周用MRI测量海马脑血容量(CBV)。(b)运动对齿状脑回CBV有选择性影响。经过为期六周的研究，每个海马亚区的CBV平均相对值(rCBV)如柱状图所示，其中黑色柱代表运动组，白色柱代表非运动组。齿状脑回是唯一的能显示显著的运动效果的海马亚区，在第4周CBV达峰值(左上图)，而内嗅皮质显示CBV的非显著增加。(c)是个别实例，左平面部分表示高分辨MRI切片，可以看见海马结构的外部形态和内部构造，中间平面图表示海马亚区的分布图(绿色部分代表内嗅皮质，红色部分代表齿状脑回，深蓝色代表CA3子域，浅蓝色代表CA1子域)，右平面图表示海马CBV图像(更亮色部分代表更高的CBV)。
图13：运动诱导的齿状脑回CBV增加与神经发生的关联。(a)对比非运动组小鼠，研究发现运动组小鼠具有更多的BrdU标记物(左柱状图)。共聚焦显微检查法发现，新生细胞大部分为神经核内蛋白阳性细胞(红色标记为BrdU标识物，绿色标记为神经核内蛋白(NeuN)，BrdU/NeuN双标识物为黄色)。(b)在齿状脑回CBV和BrdU标记物之间具有显著的线性关系(左图)。二次关系能更好地适合这些数据(右图)。在每幅图中的垂直点线将X轴分开为CBV变化：CBV降低(线的左边)对比运动后CBV增加(线的右边)。
图14：观察到的运动中的人齿状脑回的CBV选择性增加。(a)运动对齿状脑回CBV有选择性影响。每个海马亚区的CBV平均相对值(rCBV)如柱状图所示，其中白色柱形代表运动前，黑色柱形代表运动后。如小鼠一样，齿状脑回是唯一的能显示显著运动效果的海马亚区，而内嗅皮质显示CBV非显著增加。(b)个别实例，左平面图表示高分辨MRI切片，使海马结构的外部形态和内部结构可见，中间平面图表示海马亚区的分布图(绿色代表内嗅皮质，红色代表齿状回，蓝色代表CA1子域，黄色代表下托)，右平面图表示海马CBV图像(更亮色部分代表更高的CBV)。
图15：运动诱导的齿状脑回CBV增加与有氧适应性及认知能力关联。(a)最大氧耗量(VO2max)是评价运动诱导的有氧适应性的黄金标准量度，其在运动后增加(左柱形图)。在认知能力方面，运动在首次试验学习新的陈述性记忆时有最可靠的影响(右柱形图)。(b)运动诱导VO2max的变化与齿状脑回(DG)CBV变化相关，但与非其它海马亚区，包括内嗅皮质(EC)(左散点图)不相关，证实了运动诱导的影响具有选择性。运动诱导VO2max的变化与运动后试验1学习相关，但与非其它认知任务，包括延迟认知能力(中间散点图)不相关。运动后试验1学习与运动诱导的齿状脑回CBV的变化(DG CBV)相关，但与其他海马亚区的变化，包括内嗅皮质(EC CBV)(右散点图)不相关。
发明详述
定义
除非另外定义，本发明所应用的每个名词术语将解释如下。
如这里所应用的，“给药”可以使用任何一种本领域已知成熟技术的方法和递药系统实行。给药可以通过多种途径，如静脉注射，腹腔注射，脑脊液给药，口服，鼻腔给药，植入，粘膜给药，经皮给药，肌内注射，及皮下注射。
以下传递系统采用多种常规使用的药物载体，仅仅是展望许多实施方案施用本发明化合物组分的代表。
注射用药递药系统包括溶液，悬浮液，凝胶剂，微球，和多聚体注射剂，组成的辅料包括改变溶解性的溶媒(如，乙醇，丙二醇，蔗糖)和聚合物(如聚辛酸内酯，聚乳酸/乙醇酸共聚物)。植入递药系统包括棒型和圆盘型，其中辅料包括聚乳酸/乙醇酸共聚物，聚辛酸内酯。
口服给药系统包括片剂和胶囊。这些给药系统包含的辅料包括粘合剂(如羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，其它纤维素材料和淀粉)，稀释剂(如乳糖及其它糖，淀粉，磷酸氢钙，纤维素材料)，崩解剂(如淀粉多聚物和纤维素材料)，润滑剂(如硬脂酸盐，滑石粉)。
粘膜给药系统包括贴剂，片剂，栓剂，阴道栓剂，凝胶剂和乳膏，组成的辅料包括助溶剂和强化剂(如丙二醇，胆汁酸盐，氨基酸)和其它辅料(如聚乙二醇，脂肪酸酯及衍生物，亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素及透明质酸)。
经皮给药系统包括含水凝胶剂，非水凝胶剂，乳膏，复合型乳剂，微乳剂，脂质体，软膏剂，含水溶液，非水溶液，洗剂，气雾剂，碳氢化合物基质，粉剂，组成的辅料包括助溶剂，渗透促进剂(如脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇及氨基酸)，亲水聚合物(如聚卡波非，聚乙烯吡咯烷酮，)。在一种实施方案中，药学上可接受的载体是脂质体，透皮增强剂。
可重组的给药系统使用的溶液，悬浮液，粉剂，包括介质如悬浮剂(如树胶，黄原胶，纤维素，糖)，润湿剂(如山梨糖醇)，助溶剂(如乙醇，水，聚乙二醇及丙二醇)，表面活性剂(如月桂基硫酸钠，司盘，吐温及十六烷基吡啶)，防腐剂和抗氧化剂(如对羟基苯甲酸酯类，维生素E，维生素C，抗坏血酸)，抗结块剂，包衣衣料，螯合剂(如乙二胺四乙酸)。
如这里所应用的，“药物”表示任一种化学实体，包括但不限于蛋白质，抗体，核酸，小分子和它的任何组合。
如这里所应用的，“脑血容量”表示(i)在一定体积脑组织中存在的血容积，或(ii)定量的值(如1μm3)，与一定体积脑组织中存在的血容积相关，和/或与该体积脑组织的代谢活性相关。
如这里所应用的，“造影剂”表示，在用于脑部成像时，可给予对象的能导致血管内增强的任何物质。造影剂的实例包括用于磁共振成像的顺磁性物质(如去氧血红蛋白或钆)。
如这里所应用的，“有效预防量”表示足够的量，其可抑制与对象海马齿状脑回神经发生改变相关的疾病的发作。
如这里所应用的，“对象”表示任一种动物，例如人，非人类灵长目动物，小鼠，大鼠，豚鼠或兔子。
如这里所应用的，“有效治疗量”表示能治疗对象患有与海马齿状脑回神经发生改变相关的疾病的足够的量。
如这里所应用的，“治疗”是指减缓，抑制或逆转疾病的进程。
发明具体实施例
本发明提供一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有海马齿状脑回神经发生减少导致的疾病，该种方法包含向对象施用治疗有效量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量增加，其增加量比该化合物引起对象海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
在一种实施方案中，受试者是人。在另一种实施方案中，疾病选自疾病组包括阿尔茨海默氏病，创伤后心理压力紧张综合症，衰老性记忆力丧失或抑郁症。在一种实施方案中，疾病是衰老性记忆力丧失，对象年龄高于65岁。在另一种实施方案中，化合物是一种5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
本发明提供一种方法，用于抑制哺乳动物对象疾病的发作，该疾病由海马齿状脑回神经发生减少所导致，该方法包括给对象施用预防有效剂量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的增加，其增加量比该化合物引起对象海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。
在一种实施方案中，对象是人。在另一种实施方案中，疾病选自疾病组包括阿尔茨海默氏病，创伤后心理压力紧张综合症，衰老性记忆力丧失或抑郁症。在一种实施方案中，疾病是衰老性记忆力丧失，对象年龄高于65岁。在另一种实施方案中，化合物是一种5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
本发明还提供一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有海马齿状脑回神经发生增加所导致的疾病，该方法包括给予对象治疗有效量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的降低，其降低量比该化合物引起对象海马CA1区脑血容量的降低量的百分比要高，从而达到治疗的目的。在一种实施方案中，对象是人。在另一种实施方案中，疾病是癫痫。
本发明还提供一种方法，用于抑制哺乳动物对象的疾病的发作，该疾病由海马齿状脑回神经发生增加所导致，该方法包括给予对象治疗有效量的化合物，该化合物引起对象海马齿状脑回脑血容量的减少，其减少量比该化合物引起对象海马CA1区脑血容量的减少量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。在一种实施方案中，对象是人。在另一种实施方案中，疾病是癫痫。
本发明提供一种方法，用于测定一种药物是否增加哺乳动物对象海马齿状脑回神经发生，该方法包括(a)测定对象海马齿状脑回一定体积组织的脑血容量，和对象海马CA1区一定体积组织的脑血容量；(b)给对象施用该药物，施用的方式应允许其进入对象的海马齿状脑回和海马CA1区；(c)通过使用已知有促进该增加作用的药物，在足以在对象的海马齿状脑回产生可检测的神经发生增加的一个时间段后，测定对象海马齿状脑回该体积组织内脑血容量以及对象海马CA1区该体积组织内脑血容量；(d)对比步骤(a)和步骤(c)检测的脑血容量，从而确定在对象海马齿状脑回是否出现神经发生特有的脑血容量增加，该增加表明该药物增加了对象海马齿状脑的回神经发生。在一种实施方案中，使用磁共振成象检测脑血容量。在另一种实施方案中，测定关于一定体积(等于或少于1mm3)组织的脑血容量，测定脑血容量包括：步骤(a)获得体内该体积组织的最初影像；(b)给予该体积组织造影剂；(c)获得体内该体积组织的第二次影像，其中二次影像是在给予造影剂后至少四分钟获得；(d)根据最初影像和第二次影像测定该体积组织的脑血容量。在一种实施方案中，造影剂包含钆。
在另一种实施方案中，测定一定体积组织脑血容量，其方法包含以下步骤：(a)获得体内该体积组织的最初磁共振成像图；(b)给对象腹腔内施用含钆造影剂，其施用量高于1mg/千克体重但低于20mg/千克体重；(c)获得体内该体积组织的第二次磁共振成像图，第二次成像在服用造影剂后至少15分钟获得，但不得多于两小时；(d)根据最初成像图及第二次成像图测定脑血容量数值。在一种实施方案中，造影剂为钆喷替酸(gadoliniumpentate)。在另一种实施方案中，对象是小鼠或大鼠。还在另一种实施方案中，药物是一种5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
本发明还提供一种方法，用于测定一种药物是否减少哺乳动物对象海马齿状脑回的神经发生，该方法包括(a)测定受试者海马齿状脑回一定体积组织的脑血容量，和对象海马CA1区一定体积组织的脑血容量；(b)给对象施用药物，其给药方式应允许该药物进入对象海马齿状脑回和海马CA1区；(c)通过使用已知有减少作用的药物，在足以在对象海马齿状脑回产生可检测的神经发生的一个时间段后，测定对象海马齿状脑回该体积组织的脑血容量和对象海马CA1区该体积组织的脑血容量；(d)对比步骤(a)和步骤(c)检测的脑血容量，从而确定对象海马齿状脑回是否出现神经发生特有的脑血容量减少，该减少表明药物降低了对象海马齿状脑回的神经发生。在一种实施方案中，测定脑血容量可用磁共振成像检测。
在另一种实施方案中，测定关于一定体积(等于或少于1mm3)的组织脑血容量，测定脑血容量包括：步骤(a)获得体内该体积组织的最初影像；(b)给该体积组织施用造影剂；(c)获得体内该体积组织的第二次影像，其中第二次影像是在服用造影剂后至少四分钟后获得；(d)根据最初影像和第二影像测定该体积组织脑血容量。在一种实施方案中，造影剂包含钆。
在另一个实施方案中，测定一定体积组织的脑血容量，测定方法包含有以下步骤：(a)获得体内该体积组织的最初磁共振成像图；(b)给对象腹腔内施用含钆造影剂，其施用量高于1mg/千克体重但低于20mg/千克体重；(c)获得体内该体积组织的二次磁共振成像图，第二次成像在服用造影剂后至少15分钟获得，但不得多于两小时；(d)依据初次成像及二次成像图测定脑血容量数值。在一种实施方案中，造影剂是指钆喷替酸(gadoliniumpentate)。在另一种实施方案中，对象是小鼠或大鼠。
实施方案补充
以下实施方案涉及前面所述的以钆为基础的MRI方法。
此外在一种实施方案中，含钆造影剂的施用量为约10mg/千克体重。在另一个实施方案中，第二次磁共振成像图是在施用含钆造影剂45分钟后获得。
本发明还提供上面描述的方法，该方法还包括给对象腹腔注射生理盐水，然后进行(c)步骤或(d)步骤。
在一种实施方案中，对象是小鼠，且施用至少4ml生理盐水。在另一种实施方案中，对象是小鼠，且施用约5ml生理盐水。在另一种实施方案中，对象还可以是人类神经疾病的动物模型。
本发明提供一种方法，用于测定预定时期内哺乳动物对象一定体积脑组织中血量的变化，包括在预定时期内，多个时间点进行脑血容量测定，比较测得的脑血容量，从而测得预定时期内脑血容量的变化，其中在每一个时间点，检测脑血容量的方法是根据以上所述的方法进行，条件是在预定时期内每一个时间点(除最后的时间外)，给对象施用生理盐水，然后进行(c)步骤或(d)步骤。
在一种实施方案中，预定时期是指一个月或更长。在另一种实施方案中，预定时期是指六个月或更长。还在另一种实施方案中，预定时期是指一年或更长。在进一步的实施方案中，预定时期是指两年或更长。
在一种实施方案中，预定时期内的多数时间点为3次或更多。在另一种实施方案中，预定时期内的多数时间点为5次或更多。
还在另一种实施方案中，预定时期内的多数时间点为10次或更多。在进一步的实施方案中，预定时期内的多数时间点为20次或更多。
本发明在以下实验细节部分进行举例说明。本部分阐明是为了帮助更好的理解本发明，而不能被解释为以任一种方式限定本发明，因为此后的权利要求书将会作说明。
实验详述I
背景及意义
齿状脑回是独特的脑部区域，它在整个生命过程中维持着神经发生能力。由于齿状脑回涉及认知功能，因而刺激神经发生的能力可被利用作为预防由于缺乏睡眠而导致的认知能力下降的途径。对啮齿类的研究表明，体育锻炼是对齿状脑回神经发生的有效刺激。目前，记录神经发生需要处死动物，并对脑组织切片进行尸检分析。此种要求对人类是明显禁止的，这就解释了为何对体育锻炼是否刺激人类齿状脑回神经发生仍是未知。为要突破这种限制，最近根据神经发生和血管发生之间的紧密空间及时空耦合，人们发展出了一种MRI方法。血管发生导致脑血容量(CBV)增加，这是一个可被MRI检测的参数，即使在齿状脑回的细小空间也可检测。
初步研究
作为大范围的流行病学研究的一部分，对66名受试者进行体育锻炼问卷调查，对以下问题：“在上个月你是否曾经外出散步？”和“在上个月你是否为了身体素质而进行体育锻炼？”回答“是”或“否”。每个肯定的回答得到+1分，受试者总得分范围是0-2。所有受试者接受MRI诊断记录成像，用于评价四个海马亚区的CBV，其中四个海马亚区是内嗅皮质，齿状脑回，CA1区，和下托(如图1所示)。相关分析表明，只有齿状脑回检测的CBV与自我报告的体育锻炼有关(如图1所示)。
尽管研究结果支持了体育锻炼与齿状脑回CBV之间的关系，但是该研究仍有许多明显的限制。首先，研究问题的范围受到限制。其次，问卷大体上伴随有许多由自我报告产生的主观不准确性。第三，在单一时间点测量CBV，这存在有许多其它因素，这些因素与自我报告的体育锻炼可能有相关协变，因此它不能推断运动本身能解释说明齿状脑回CBV。这些关切可以通过一个月内实际定量运动的数量，并通过寻找CBV在运动前后的变化差异而得到很好的论述。
研究方法及设计
受试者
20位受试者，年龄在20-45岁，从哥伦比亚大学/纽约长老会医院校区募集。受试者都习惯坐着并习惯不运动，且具备低于美国心脏协会(AHA)标准的平均适合度(男性VO2max<43，女性VO2max<37)。所有受试者均为非吸烟者。受试者通过在哥伦比亚-长老会医疗中心张贴传单募集。通过电话挑选合格者后，受试者在脚踏车测力计上进行增加式锻炼的测试。
试验组
第1组：强度适中的锻炼：受试者允许从一系列有氧运动中选择锻炼方式，如固定的测力计骑车，在跑步机上跑步，在扶梯式健身器材上攀登或使用一种椭圆训练机。
根据受试者的最适合评定选择运动项目。典型的，受试者在心率相当于在VO2max测试中测得的最大心率的55-65％时，开始他们的初始锻炼。受试者在此强度下锻炼两周，然后在最大心率的65％时在12周训练计划的余下的时间保持此锻炼强度。该中等强度的训练诱导VO2max增加将近8-10％。
第2组：高强度训练：受试者允许从一系列有氧运动中选择锻炼方式，在12周项目的第1周和第2周，在最大心率的55-65％时开始他们的初始锻炼。在第3周和第4周时运动强度增加到最大心率的65-75％。在5-12周运动强度增加到最大心率的75％。此高强度的训练诱导VO2max增加将近15％。
两组训练都是12周。每一个受试者得到一个训练机，以确保在适当的强度水平进行该锻炼。对训练计划的坚持度通过每周记录锻炼情况，并数字化记录在装置的出勤日志上，及在每个运动期间从心率检测仪上记录数据。研究者每周联系受试者，监测他们的进展。
运动计划完成后，受试者返回做随访VO2max和RRV测试。采集数据的研究者对运动组的分配情况不了解。两个条件下的所有运动时段都有包括10-15分钟热身时间和平静下来的时间，及30-40分钟剧烈运动。每周有4天进行运动。运动项目在哥伦比亚医学院校园的Plusone Fitness中心进行。在以往的研究中与Plusone Fitness的员工有着极好的合作。
为了确保质量控制和坚持度，受试者在每个运动时段要完成他们活动的详细记录。这些记录包含的信息有日期，运动持续时间和每个运动时段的活动。在所有的运动时段，受试者都佩戴极化心率检测仪记录整个时段的心率。每个时段结束后下载这些数据，并以一周为基础进行评价。这将有助于受试者坚持运动，并提供精确的运动强度水平记录。心血管指标
有氧代谢能力：最大吸氧量(VO2max)，通过在Ergoline 800s电子制动循环测力计(SensorMedics Corp.，Anaheim，CA)进行分等级的运动测试而测得。每个受试者开始在30瓦(W)运动2分钟，然后功率持续每2分钟提高30W直到达到VO2max标准(RQ等于或大于1.1，换气量增加而VO2不随之增加，达到年龄预告的最大心率或意志力疲劳)。通过使用连接FLO-1体积传感器模块(PHYSIO-DYNE Instrument Corp.，Quogue，NY)的呼吸调速器测量每分钟换气量。使用连接有计算机系统(MAX-1，PHYSIO-DYNEInstrument Corp.，Quogue，NY)的顺磁性氧气(O2)和红外二氧化碳(CO2)分析仪测量呼出的氧气和二氧化碳百分比。这些分析仪经已知的医用级别气体校正。在等级训练测试中得到的最高VO2的值可认为是VO2max。在训练节目结束时进行相同的测试程序以测定VO2max的变化。
心脏自主调节功能：在10分钟静止期间持续测量并记录坐姿及仰躺时的心电图(ECG)，血压，和呼吸。心电图电极安放在右肩，左腋前线与第10肋间交点处和右下腹部处。模拟的心电图信号在500Hz通过国产仪器16位A/D转换板数字化并传送到微型计算机。心电图波形传送到定制的检测软件实现R-波常规检测，得到R-R间期序列。在标记R-波形时出现的错误可被交互的校正。
计算仰躺10分钟及坐姿10分钟静止期间的平均RRI值和以下RRV指标：RR间期的标准偏差(SDRR)，均方根继差(rMSSD)，位于低频带(0.04-0.15Hz(LF))及高频带(0.15-0.50(HF))的光谱功率。使用一种类似于由DeBoer，Karamaker，和Strackee(deBoer，1984)描述的区间方法，计算300秒时间段的系列波谱，进行傅立叶变换。计算傅立叶变换前，先从系列的每个值中减去RR间期系列平均值，然后加汉宁窗滤过筛选RR间期系列，并计算超过LF低频和HF高频带的光谱功率即方差(平方毫秒)总和。对光谱功率估算值进行校正，解释滤过产生的衰减。
呼吸
使用呼吸监测仪采集胸式呼吸和腹式呼吸信号。将信号传送至一种专门编写的呼吸计分程序，该程序连续产生每分钟呼吸频率均值。
MRI
所有受试者均接受两次MRI检查，一次是运动前的基础检查，第二次是运动结束时检查。
MRI产生的CBV影像图
第IV组服用标准剂量的欧乃影(Omniscan)前获得第一组影像，服用标准剂量(0.1mmol/kg)的欧乃影(Omniscan)4分钟后获得第二组影像，共获得两组3D T1加权斜冠状位成像(脉冲重复间隔时间(TR)＝20ms；回波时间(TE)＝6ms；翻转角＝25度；平面分辨率＝0.86mm×0.86mm；层厚＝4mm)。由T1-加权检查矢状位系列，辨别定向垂直于海马长轴的切片。为了不使相位偏移，要求受试者在两次影像采集之间小心不要移动。
获得的影像交给Dr.Small的实验室，通过使用影像显示和分析软件包(MEDx SensorSystems)在双处理器(2.4GHz Xeon)linux(RedHat7.3)工作站进行运算。由不了解受试者分组情况的研究者完成所有影像处理。用AIR程序配准这些影像。运行时短的采集时间可增加运算法则拟合优度。使用两种方法评价运行校正的拟合优度，并作为接受或拒绝各个研究的标准：首先，校正后由Gnu plot进行作图。如果在扫描时间里在空间里任何方向有高于1像素尺寸的位移，则可以否决该研究。其次，两个运动校正的图像互减。如果在剩余的图像中检测出大的信号，可以否决该研究。完成的初步研究中仅有一个研究因为不符合这些拟合优度标准而被否决。
造影后图像减去造影前图像，记录矢状窦的差异。然后根据矢状窦的差异划分减去的图像，图像乘以100得到绝对的CBV图。
辨别齿状脑回和其他海马亚区
在斜冠状位影像系列中，始终发现在外侧膝状核前部及钩后方的切片提供海马形态和内部结构的最佳显影。这种切片是所有研究的标准切片。如图1所示，绘制了海马的外部形态，沿着海马沟和内部白质束进行单次的内部形态绘制。然后根据以下解剖学标准，鉴别四个海马结构亚区的结构范围(ROIs)：a)内嗅皮质—侧下边缘沿着同侧脑沟；内缘是颞叶的内侧面；上缘是海马沟和下托和内嗅皮质之间的灰/白区分，b)下托--内缘是海马沟内侧范围，和/或海马水平内曲；下缘是下侧海马旁回白质；上缘是海马沟：侧边缘是处在内向海马垂直内曲几个像点，c)CA1亚区—内缘是处在侧向下托结构范围外侧2-3像点，大约是在海马垂直内曲的开始位置，是海马沟/白质束的外延；下缘是下侧海马旁回白质；上缘是海马结构顶部，d)齿状脑回—内缘是颞叶内侧范围；下/外侧缘是海马沟/白质束；上缘是海马结构顶部，在此通常能识别海马槽。可用标准图谱辨别这些解剖结构的标志。
数据分析
记录一系列参数，许多这些参数可用作运动中个体差异的指标。为了统计的简约，首先使用VO2max，因为它被认为是该领域的‘黄金标准’之一。从首次测量的每个海马亚区CBV减去最后测量的每个海马亚区CBV，推导出‘CBV差异分值’。由于所有海马亚区互相连接作为整体生理回路的一部分，因此进行了多元分步线性回归分析，其中VO2max作为从属因变量，四个CBV差值(来自每个海马亚区)作为独立因变量。根据需求，在此模型中也包含人口统计学变量。尽管一些亚区可能已显示出与训练有关的CBV增加，但是齿状脑回CBV的增加可能与运动指标有最大相关。同时也探讨一系列其它参数，作为锻炼中个体差异的指标。
实验详述II：对活人齿状脑回中的神经发生造影
背景及意义
不同于以往的科学定理，现在有明显的证据证明在整个生命过程中在选择的脑部区域，最显著的是齿状脑回(海马回路的主要亚区)中，一直存在神经发生。而且，已鉴明了能可靠地诱导神经发生的操作，如运动或5-羟色胺再摄取抑制剂。接下来重要的步骤是测定神经发生是否影响认知能力及怎样影响。目前，神经发生仅能在尸体解剖组织器官中检测到，由此神经发生与认知能力之间的相关性研究也仅能在非人类动物上进行。本课题的目的是研发出一种成像技术，其能检测甚至定量活人齿状脑回中的神经发生。
在所有影像技术中，包括CT，PET，SPECT，MRI，仅有MRI(磁共振成像)有足够的空间分辨率对齿状脑回进行显影。依赖细胞内造影剂对新生神经元标记显影的MRI技术正在开发中。尽管适用于动物模型，但依赖细胞内造影剂需要侵入性给药并可能扰乱神经元功能，因此并非用于检测活人神经发生的选择。
神经发生与血管发生密切相关，因此诱导齿状脑回神经发生会增加局部脑血容量(CBV)。有研究显示，MRI可用于检测和定量人类，猴子，小鼠的齿状脑回CBV变化，且可完全安全地进行。因此本研究课题的主要目的是确定MRI测量的CBV变化是否可以检测神经发生。
CBV并非选择性地与神经发生相关，且存在不依赖于神经发生的其他因素如心输出量和突触活动也会影响局部CBV。因为运动被认为也能调节这些其他的因素，所以仍存在一个问题，即我们如何确信检测的CBV变化能反映神经发生。答案在于CBV改变的时空分布：如图2上平面所示，影响CBV的非神经发生因素较早达到峰值，并在运动结束时迅速消失，相反，神经发生对CBV的影响较迟达到峰值，且保持较长时间的增高。
此外，非神经发生因素可望在齿状脑回以及在海马结构的其他亚区如内嗅皮质，CA3和CA1子域，及下托出现。因此，如图2中平面所示，齿状脑回CBV曲线既反映非神经发生因素也反映神经发生因素，而其他海马亚区CBV曲线仅反映神经发生因素。通过从前一个CBV曲线减去后一个CBV曲线，可望得到一个仅反映神经发生的CBV曲线，如图2下平面所示。
神经发生可用MRI无损伤地成像
如图3所示，对四组小鼠进行成像。在0时给所有小鼠注射BRDU，并进行初始MRI作为基线。每一组接受四种实验方案的一种：服药并运动，服药并假装运动，服安慰剂并运动，服安慰剂并假装运动量。制作齿状脑回以及其他海马亚区如CA3和CA子域，下托，及内嗅皮质的CBV曲线。从齿状脑回CBV曲线减去其他海马亚区的CBV平均曲线。测试系列不同的化合物，检测当联合运动时哪种化合物导致最大的神经发生
按照以上讨论的相同实验设计对四组小鼠成像。使用MANOVA模型对四组所得的结果进行比较，确定哪种化合物导致最大的神经发生。
测试诱导健康人产生最大神经发生的药物
以40位健康人作为受试者，重复进行同上设计的实验分组和实验方案(每组10位受试者)。
实验详述III
概要
齿状脑回是独特的脑区，在生命期内保持着神经发生的能力。促进神经发生的药物，在应用于治疗多种疾病，如阿尔茨海默氏病，创伤性脑损伤，进展性障碍及中风，有很好的前景。需要用成像技术安全地显现神经发生关联的能力来筛选并确认潜在的诱导神经发生的药物。为此目的，需要研究MRI方法以便显示与齿状脑回神经发生的相关。此方法基于神经发生与血管发生之间紧密的空间和时间联系。血管发生导致CBV的增加，而CBV是一个参数，已被成功的用MRI对人类，猴子及啮齿动物的齿状脑回成像。初步数据显示人类和小鼠齿状脑回CBV与运动(已知的神经发生行为调节因素)是选择性相关的。本课题目的是通过对大鼠施用诱导神经发生药物后验证MRI的方法。通过对药物对齿状脑回及邻近的没有神经发生的海马亚区的作用系统成像，将提取到一种对神经发生灵敏、特定的MRI变化图象。一旦对大鼠验证有效，该MRI方法可转换用于人类，用于筛选，验证诱导神经发生的药物。
最近的科研发现表明，新脑神经元的产生，增殖和生长的过程可以在人类生命期内所有阶段持续。本研究目的是研究一种测试方法，用于发现能刺激该过程的新药物。这些药物将提供一种新的治疗策略，用于治疗患有神经障碍和神经疾病的患者，包括中风，创伤性脑损伤，脑肿瘤，进展性障碍，阿尔茨海默氏症。
直到最近，脑部疾病和脑部损伤被认为致使神经元永久性损失伴随细胞不能再生。现在有大量研究证据显示，在啮齿动物，非人类灵长类动物和人类的成年期，某些脑区仍保留有产生新神经元的能力。这些研究结果提出了新的治疗方法，即内生性神经发生的药理诱导。该治疗方法与神经疾病和神经损伤有关联性，包括中风/局部缺血，创伤性脑损伤，脑肿瘤，进展性障碍，和阿尔茨海默氏症。
背景及意义
在过去六年里，神经发生已作为中枢神经系统生理学和疾病的基础过程而出现。DrGage和其同事已在人海马齿状脑回发现了神经发生，并证明神经发生是可调节的，同时还指出成人海马的功能性神经发生(Ray，Peterson等，1993；Palmer，Ray等，1995；Kempermann，Kuhn等，1997；Eriksson，Perfilieva等，1998；van Praag，Kempermann等，1999；van Praag，Schinder等，2002)。不同于传统观点，这些发现指出人类一生中都能够生成新的神经细胞。这项研究向人们展示了新的治疗人类中枢神经系统和外周神经系统疾病和障碍的可能性。
许多研究已将海马神经发生与运动相联系。Kempermann等(1998)研究指出，衰老小鼠能继续在齿状脑回中产生神经发生，并且当衰老小鼠生活在有群居相互接触，探险和运动的丰富环境中时能促进神经发生(Kempermann，Kuhn等，1998)。虽然随着年龄增加，神经发生减弱，但是有研究表明丰富环境因素带来的刺激能促进神经元的存活及分化。随后van Praag等(1999)的研究指出，与其它因素相比，跑步能更有效的促进成年小鼠神经元的增殖，存活及分化。其它因素包括水迷宫训练，yoke游泳试验，丰富的环境和标准居住。
神经元可塑性和自身修复的活动依赖性调节是脑损伤物理治疗的动力因素(Kempermann and Gage 2000)。在多种损伤和疾病中，由于病人的身体条件不允许，不能及早开始运动或根本不能进行运动。预测治疗性干预的功能性疗效较复杂，其依赖大范围的因素，包括特定的疾病或损伤，家庭和社会团体资源，及诊断的准确性。当前治疗的辅助手段是在神经疾病或损伤的早期阶段诱导神经发生，可以增强疗效从而使病人恢复更多的功能。
目前，尸体解剖分析是检测一种化合物是否诱导神经发生的唯一方法。但在检测人体内化合物是否诱导神经发生时该方法明显受到限制。因此为了筛选，验证及优化潜在的诱导神经发生的药物，重要的研究方向是研究体内神经发生标识物。在此目标引导下，在过去几年里，Dr Scott Small的实验室研究了不同的对活体对象神经发生可视的成像方法。
一种方法是使用MRI敏感的报告分子(类似于BrdU)，这些分子注射后被整合入新的分裂细胞中。虽然原则上这些报告分子可以进行开发，但是初步的分析提出了许多关于该方法的安全性的关切。首先，这种报告分子需要穿透两层天然屏障，既血脑屏障和细胞膜。即使第一个关切解决了，第二个关切是报告分子需要尽可能的蓄积高浓度，以得到有利的信/噪比，这可能会对神经功能产生有害影响。因此，虽然MRI敏感的神经发生报告分子可成功应用在动物模型中，但已有结论表明这种方法在应用于人体时存在有安全性问题。尽管如此，这些使神经发生成像的MRI敏感报告分子仍在继续探索。
尽管如此，同时也对第二种使神经发生可视化的方法进行探索，如果证明是有效的将容易转而应用于人体检测研究。该方法基于图5(Palmer，Willhoite et al.2000；Louissaint，Raoet al.2002)总结的神经发生与血管发生之间紧密的空间和时间联系。血管发生导致局部的CBV相对增加，而CBV是一种参数，可以通过MRI测量得到(Gonzalez，Fischman etal.1995)。许多研究表明，MRI测量的CBV可以检出活体啮齿动物的神经发生(Lin，Sunet al.2002；Dunn，Roche et al.2003；Dunn，Roche et al.2004；Jiang，Zhang et al.2005)，且实际上许多研究表明，MRI检测的CBV可以获得与海马功能障碍有关的变化，及与脑损伤整体测量有关的变化。在过去的几年，已经研制出基于MRI的实验原型，可以安全的检测人类，猴子和小鼠的海马亚区的CBV，包括齿状脑回的CBV(Small，Wu et al.2000；Small，Tsai etal.2002)。
如在(Belliveau，Rosen et al.1990；Kuppusamy，Lin et al.1996；van zijl，Eleff etal.1998；Wu Wong et al.2003)正式讨论的，用MRI评估局部脑血容量(CBV)，典型采取的方法是改变血管内的造影剂浓度。根据它们的性质，造影剂将影响T1加权的或影响T2加权的信号强度。通过推注钆，跟踪T2*加权信号的随时间变化而产生的动态变化，Belliveau和同事们提出了第一个测量CBV的MRI方法(Belliveau，Rosen et al.1990)。通过将信号幅度对时间作图，第一波造影剂(即造影剂经过特定脑区的首个最大的流量)的“曲线下面积”，可以用于计算局部CBV。由于需要高时态分辨率以获得瞬间首波，动态易感的MRI造影剂(DSC)通常用平面回声成像来进行。这个时空要求降低了空间分辨率，因而目前DSC不能使单个海马亚区显现。
Haake，Lin和同事们提出了另一种以钆为基础的方法，可以高空间分辨地绘制CBV图(Kuppusamy，Lin et al.1996；Lin，Paczynski et al.1997；Lin，Celik et al.1999)。代替用快速成像追踪造影剂的首波，从造影剂诱导的稳态T1加权变化中产生CBV的测量。对比动态检测方法，稳态检测法能得到更高空间分辨率的CBV图。事实上稳态CBV方法可以得到所需的亚毫米分辨率，因此能使人类和猴子的单个海马亚区得到显现(Small，Chawlaet al.2004)。
钆与铁氧化物微粒都被用于啮齿类动物的CBV成像，通常依赖于信号强度的T2加权变化(van Bruggen，Busch et al.1998；Mandeville，Jenkins et al.2001；Dunn，Roche etal.2003；Dunn，Roche et al.2004；Jiang，Zhang et al.2005)。近来提出了一种以钆为基础的方法的变种。主要的新颖之处是钆通过腹膜内注射引入，而不是通过静脉注射引入，腹膜内注射引入钆的方法更少的引起损伤，且能提高其能力，即CBV变化能重复的安全地在同一动物上绘图。除了这种实践上的差异外，理论上此方法几乎与前面的方法等同。研究发现腹膜内注射方法产生的CBV评估，在定量上与静脉注射钆或铁氧化物微粒相似。在相关的研究中，Jiang等(Jiang，Zhang et al.，2005)依赖对于钆的T2加权信号改变响应进行了CBV绘图(因此与上所引证的方法非常相似)。他们表明，该CBV图确实可以测定由注射神经元祖代细胞诱导的与神经发生相关联的血管发生。
下一部分将综述初步数据，该数据提出运动(已证实的神经发生诱导物)可以解释从齿状脑回选择性测量的CBV变化，并表明可以用体外组织学测试来鉴定神经发生的化合物。然而，还缺少关于通过运动或使用药理学药物作为神经发生刺激物，由MRI测量的CBV直接与体外测量的神经发生相关的系统分析。
本发明的总体目标在于提供进一步的证据，证明MRI测量的CBV与神经发生有灵敏的相关性。尽管作为体内神经发生指示物的其它方法还在研发中，但是CBV方法的显著优势是它可以便利地转换应用于人类。已研发的绘制啮齿类动物CBV图的方法与目前应用于人类的方法几乎是相同的。研究表明此方法可以绘制人海马的单个海马亚区，包括齿状脑回。使用此方法，CBV绘图是安全的，不仅对单一时间点测量安全，也对随时间推移进行的重复测量安全。因此，通过药物传递前和药物传递后成像，可以完成纵向实验，而药物传递前后每个个体自主控制行动，这是评价药物有效性的潜在的有力的方法。
初步研究
鉴别神经发生的化合物
许多实验室先前的研究已经鉴定了成人海马神经干细胞(NSC)和调节它存活及决定死亡选择的因素。这些研究表明外源性因素可以调节体外神经发生的过程。神经干细胞分化的各阶段和支配每个阶段的因素在图6中进行了总结。
人工培育的rNSCs已由Gage等培养出来，基于他们的繁殖能力作为脑神经发生体外模型，同时维持干细胞特性(Palmer，Ray et al.1995)。这些特性包括，自我更新并分化为所有的神经细胞谱系的能力，神经谱系包括神经元，少突神经胶质细胞，和星形胶质细胞。通过体内移植人工培育的rNSCs确证了体外结果，并证实他们仍保留所有的神经发生特性(Ray，Peterson et al.1993；Song，Stevens et al.2002；van Praag，Schinder et al.2002；Hsieh，Aimone et al.2004)。
BrainCells公司的研究焦点是发展新的基于神经发生治疗学，以Dr.Gage(公司的一位共同创立者)研发的授权技术为基础。这些技术和工具为神经发生平台构成基础，使能够扫描，并选择候选药物来提高内生性神经发生，从而治疗CNS障碍。
CBV和神经发生
人类的CBV和运动的关系
作为大范围的流行病学研究的一部分，66名受试者接受了运动调查问卷，对以下问题回答“是”或“否”：“在上个月你是否曾经外出散步？”和“在上个月你是否为了身体素质而进行体育锻炼？”肯定的回答得到+1分，受试者总得分范围是0-2。所有受试者都接受从四个海马亚区估测CBV的MRI试验原型成像，这四个海马亚区是内嗅皮质，齿状脑回，CA1区，下托(如图7所示)。该试验原型是首先由Lin和Haacke发明的对TI加权技术的改良(Lin，Paczynski et al.1997；Lin，Celik et al.1999)。由静脉注射钆，再根据T1加权信号的稳态变化估测CBV。对该技术的改良主要是优化海马亚区的可视化技术。该方法已被应用于非人类灵长目动物的成像(Small，Chawla et al.2004)。
一种相关分析表明，在对海马亚区的检测中，只有齿状脑回检测的CBV与自我报告的运动锻炼相关(如图7所示)。尽管这些结果支持运动与齿状脑回CBV的关联，但是该研究仍有许多明显的限制。首先，问题受限于其范围和不准确性。其次，问卷大体上伴随有许多由自我报告产生的主观不准确性。第三，在单一时间点测量CBV，存在有许多其它因素，这些因素与自我报告的体育锻炼可能有相关协变，因此它不能推断运动本身能解释说明齿状脑回CBV。这些关切可以通过一个月内实际定量运动的数量，并通过寻找CBV在运动前后的变化差异而得到很好的解决。激励小鼠实验的目的将在下节进行描述。小鼠局部CBV和神经发生的关联性
在初步研究中，已经对测量的个别海马亚区CBV变化(由MRI体内测量)和小鼠神经发生(组织学体外检测)间的关联性进行了评价。实验设计的合理性在图8中图解阐明。
如前所述，由于神经发生与血管发生相关联，而血管发生与CBV相关联，可以设想CBV可成为神经发生的灵敏标识。然而，由于CBV受其它非神经发生因素影响，因此不能假定直接测量的齿状脑回CBV变化可以作为神经发生的特有性质。
已在一组初步的实验中研究赋予CBV测量特异性的方法。神经发生的诱导物(如运动)将通过神经发生和非神经发生机制影响齿状脑回的CBV。因此，如果研究者打算测量运动前后的CBV变化，观察到的变化将是由神经发生和非神经发生因素共同影响的结果。因此，要解决的问题是如何从观察到的CBV提取仅仅由神经发生作出的贡献。
初步研究已对以下设想进行验证：运动对CBV的非神经性影响显示在没有神经发生能力的邻近的海马亚区。如果该设想是正确的，即，对其它区和对齿状脑回的非神经发生影响是相等的，则可以从观察到的CBV减去这些影响，以评估在齿状脑回中仅由神经发生引起的CBV影响。
很明显，这种设想可能是不正确的，而且，它不能预示，多个海马亚区的哪一个在该方法中是最有效的。因此，为了验证这个设想，设计一个实验，使用T2加权方法测量多个海马亚区的CBV(图9)(Moreno，Hua et al.2005)(作为附录附上)；并使用多重线性回归分析(MLRA)测定哪个区得到最好的结果。
同时对测试组和对照组测量最初的CBV。测试组接受一个月的运动运动后，重复测定两个组的CBV。此时，处死所有小鼠，使用BrdU标记量化海马神经发生。
从运动一个月或未运动一个月后测量的局部CBV中减去开始时局部CBV测量值，得到CBV差值。图10显示了部分结果。在显示的三个海马亚区中，值得注意的是运动的小鼠比起那些没有运动的小鼠，CBV分数值有所增加。尽管对照组CBV分数有所下降，但这种下降与零没有统计学差异。使用多元的ANOVA，可以仅在齿状脑回发现有各组之间的差异。
为了验证开始的假设，即可能用齿状脑回以外的一个海马亚区提取CBV改变的神经发生特有成分，对原始数据进行多重线性回归分析(MLRA)。然而，事先并不知道哪一个海马亚区是最有用的(如果真有的话)，MLRA可以用来探索各种选择。结果显示，将CA1区的CBV差数分值包括在分析中作为一个协变量，产生齿状脑回CBV与BrdU标记之间的显著相关(如图11右侧区)。
图11的左曲线图表示齿状脑回CBV差值(CBV运动减去CBV对照)和BrdU标记的神经发生测量交叉相关。这种交叉相关不考虑由运动引起的但不是由神经发生引起的CBV变化。值得注意的是，可以观察到正趋势，却无统计学显著性。右侧曲线图表明同样的相关性，但是齿状脑回CBV差值已通过减去CA1亚区的CBV差值得到校正。校正后得到的齿状脑回CBV变化和神经发生间有统计学显著相关性。
这些初步的结果：1)证实了有可能将特异性赋予CBV作为与神经发生的一种关联的假设，2)鉴别了哪个海马亚区能提供关于非神经发生的运动诱导CBV变化的最佳评估。
研究设计及方法
特定的目的为：
1、确定大鼠齿状脑回中运动诱导的神经发生及MRI测量的CBV变化之间的关联性。
2、确定已知具有体内神经发生活性的化合物(丙戊酸和氟西汀)是否可以增加CBV。
为了这两个目的，实验方法与初始结论所描述的方法相类似。使用MRI测量大鼠对照组和测试组海马亚区的CBV。测试组神经发生通过运动或通过用丙戊酸，氟西汀处理来刺激。使用多重线性回归分析法确定最好的方法，以便使神经发生诱导的齿状脑回CBV变化与组织学检测的神经发生进行关联。试验方法技术细节将在下节进行描述。
用MRI检测CBV
啮齿动物MRI实验
实验室拥有一台Bruker AVANCE 400WB核磁共振仪(Bruker NMR，Inc.，Bilerica，MA)，装备有89mm口径9.4特斯拉垂直的Bruker磁铁(Oxford Instruments Ltd.，UK)，使用圆拱形RF探头和高达100G/cm的屏蔽梯度系统。孔的直径和特斯拉强度提供具有最佳信噪比的稳定高分辨率图像。中心也设有一间手术室，装配解剖显微镜，手术器械，麻醉药和其它器材。
生理监控
许多生理过程会影响脑部的MRI信号，尤其是在测量静止信号时。因此实验室装备有一系列的生理监控设备，当对大鼠成像时，可以严密监控一系列生理措施。使用微二氧化碳监测器可连续的监控O2和CO2；心率和脉搏可通过脉搏血氧计持续监控。而温度由热敏电阻器连续监控。如果需要的话，可以通过装置在磁铁的设备记录EKG和呼吸强度。麻醉
虽然大鼠的头部已被机械固定在位，但仍要用麻醉使得头部移动最小化；并且，麻醉可以降低由扫描仪引起的恐惧和焦虑。原则上任何麻醉都会影响大脑生理活动，因此所有的麻醉药都会影响MRI信号；因此需要小心的选择适当的药物。采用异氟醚气体(诱导阶段为经过头锥体的通气量1L/min的3vol％，保持阶段为1.5vol％)。异氟醚比其它麻醉药具有最大的优势是异氟醚不引起或只引起最小的脑血液动力学改变。CBV依赖的血液动力学偶联—氧代谢和脑血流量间的生物物理学关系。结果表明几个麻醉剂产生解耦联，这对实验产生破坏性影响。考虑到这个关键的事项，已就多种麻醉剂对T2加权信号的影响进行探讨。最终决定采用异氟醚，尽管其它麻醉剂如氯胺酮/赛拉嗪与异氟醚有相似的性质。
数据采集
首先获得三个试验性扫描，以便沿着标准的解剖学方向以可再现的方式对后续的T2加权成像进行定位。用横断位多层快速自旋回波(FSE)序列获得T2加权轴向影像，回复/回波时间TR/TEef＝2000/80ms，带有驰豫增强的快速采集因子(RARE)＝16，FOV＝26mm，采集矩阵＝256×256，层厚0.6mm，层距＝0.1mm，28NEX。平面分辨率为100μm。此序列重复4次，总的成像时间为60分钟。首个15分钟对应于钆前成像，过后延迟1-2分钟，腹膜内注射钆，同时对小鼠成像。注射持续30秒。利用相同的动态范围获得所有的影像，因此不存在有重新调节的风险。
造影剂给药
施用血管内造影剂获得脑部CBV图像。对啮齿目动物施用了不同的造影剂获得CBV图像。迄今为止，大部分研究的造应影剂给药方式采用静脉注射。由于对啮齿目动物实施静脉注射给药通常存在问题，伴随有频繁的发病甚至偶见出现死亡，因此不是理想的适用于纵向研究长时间重复对啮齿目动物成像。受此问题的驱动，对一种钆作为造影剂的腹膜注射实验原型进行了优化。该实验原型最近已被送去发表，并作为本发明的附件(Moreno，Hua et al.2005)。
浓度为287-mg/ml，pH为5.5-7.0的钆双胺无菌水溶液未稀释，经由OD为0.6mm的导管注射，它在成像前已置于腹腔内。导管用6.0丝缝合材料固定。一旦获得一次初始影像(施用造影剂前)，腹膜注射钆双胺，给药剂量为10mMol/Kg。成像阶段完成后，大鼠仍然处于麻醉状态，缓慢腹腔注射2ml生理食盐水。如附录中所示，研究发现这是清除残留的钆所需要的；根据经验，由于没有此步骤，动物再次显影时产生低对比度/噪音比。
对几组钆腹腔注射给药剂量进行测试。当超过10mMol时出现毒性反应(主要为暂时性不稳定步态，或是眩晕)，当低于5mMol时Delta R2值过低。时间进程曲线可以提供辨别注射钆和显影剂造影后(45分钟)间适当的时间间距。
图像加工
数据重构后，输送原始图像到装载有MEDx图像分析软件包(高级系统)的Linux工作站。由对受试组不了解的研究者处理所有图像。
得到的CBV图像按照由Li等首次发明的方法产生。第一，施用钆前的图像与施用钆后的图像被配准。第二，从施用钆前的图像中减去施用钆后的图像。第三，在含有100％血液的区域测得‘信号改变分数’。尽管对于人使用矢状窦进行此测定，但是对于大鼠，颈静脉更容易显现，因此用于此测定中。第四，被减的图像由颈静脉中改变的分数进行划分，得到CBV图像(Lin，Paczynski et al.1997)。
从5个海马亚区的解剖图像鉴别感兴趣的区域(ROI)，这5个海马亚区包括内嗅皮质，齿状回，CA1和CA3子域，和下托。要注意的是在各亚区间辨别精确的缘带需要特殊的组织学染色，而在体内成像时该操作是不可用的。由于缺少辨别各亚区间的精确的缘带的解剖学界标，妨碍了各亚区的容量分析；然而，如在组织切片电生理学一样，依赖可视化的解剖学界标鉴别每个亚区的大概位置是可能的。对海马结构分段时需要两个界标—它的外部形态和海马裂的鉴定。海马结构的外部形态可以在同时T2和T2*加权的图像中方便的显现。在成熟活体动物中海马裂通常是关闭的；幸运的是，海马内长静脉循沿着海马裂的路径，而静脉在T2和T2*加权像中可方便显现。这些图像用于辨别海马裂。在系列获得的轴向切片中，可以成功鉴别一个很容易显现这些解剖学界标的“单个最好的切片”。这种切片通常在海马结构的中体中获得(如图9所示)。一旦鉴定了解剖学界标，可以用标准的小鼠脑图片集来绘制每个海马亚区的ROIs。ROI被绘制在每个亚区的质心，目的是远离缘带。同时从左和右海马亚区绘制ROIs。先前的研究发现，这些ROIs各组间交叉的尺寸近似相等。然而，如果观察到系统差别时，ROI的尺寸可被检测和校正。
测定每个海马ROI的平均CBV。最后，通过从运动后扫描测得的CBV中减去神经形成刺激前扫描测得的CBV，可以计算得到“CBV差值”。这些CBV差值用作为在以下“数据分析”部分介绍的相关分析的主要变量。
神经形成刺激实验方案介绍
独居饲养体重为150—250克的雄性F344大鼠6—8周。实验动物分成对照组和测试组。对照组圈养在标准笼子里。两年中共有三组测试组。每组最少12只动物，而实验组的目标数量一般为每组14只。所有大鼠在处理的第一天开始(第1天)，连续7天每天接受腹腔注射100mg/kg BrdU。所有实验动物接受MRI分析测定第1天和第28天的CBV。当完成对第28天MRI成像后，用4％多聚甲醛经心灌注处死麻醉动物。如“尸检分析”所描述的，分离动物脑部用作尸检，神经元增殖，存活和分化的分析。
运动测试组(测试组1)
第一组测试组圈养在装有活动轮子的活动笼子里，由电脑监控轮子的使用状态。
施用药物的测试组2和测试组3
第二和第三测试组饲养在与对照组相同条件的笼子中，但在MRI分析期间用已知的神经发生化合物处理28天。如“尸检分析”所描述的，在MRI研究完成后，对动物施以安乐死，分离灌注固定的脑部，送至BrainCells公司分析。本实验建议施用两种化合物：丙戊酸和氟西汀。
丙戊酸(VPA；2-丙基戊酸)是已知用于长期治疗癫痫的药物。最近的研究表明VPA在体内间接的，至少部分的通过神经形成转录因子NeuroD，诱导成人海马神经前体细胞大部分分化成神经元(Hao，Creson et al.2004；Hsieh，Nakashima et al.2004)。
氟西汀是一种抗抑郁药，其作用机制依赖于海马神经发生(Santarelli，Saxe et al.2003)
VPA治疗组(测试组2)：成年雄性Fisher344大鼠实施每天2次腹腔注射300mg/kgVPA(试验组)或生理盐水(对照组)，为时28天。测试组的饮用水中也加入VPA(12g/L)。如上所述方法用MRI对动物成像。
氟西汀治疗组(测试组3)：成年雄性Fisher344大鼠实施每天口腔强饲法注射氟西汀10mg/kg(试验组)或生理盐水(对照组)，为时28天。如上所述方法用MRI对动物成像。
尸检分析
为了评价神经发生(神经元增殖，分化和存活)，使用荧光标记细胞作特殊标记物的定量分析，对测试组和对照组的动物脑部组织进行分析(van Praag，Kempermann etal.1999)。
动物处死后，使用已经成熟的试验方法，通过组织学和免疫组织化学技术，用一半的脑部作分化和细胞存活评价。根据BrainCells所熟悉的标准试验方法，应用以体视学为基础的计数法处理分析数据。
对剩余的一半脑部进行解剖，进一步分离海马。使用细胞漉过器使组织破碎，小心地用冷的4％多聚甲醛洗涤。然后应用细胞计量术，以Ki67或Phospho H3 Ser10作为标记，评测增殖。
通过对一半脑部进行分化和存活评价，对另一半进行增殖研究，可以减少研究所需的动物数量，大为减少费用(包括动物费用和化合物费用)。
FACS分析试验方法
分离海马组织，放置在一根50ml falcon管中，并置于预湿的细胞漉过器中，温和切碎。用一根3cc注射器柱塞分散细胞；冲洗过滤层，得到所有的细胞。离心细胞，在10mlFACS缓冲液中重悬浮，计数，移出一份等份试样(1-2×107细胞)放入一根5ml FACS管。用冰冷却的FACS缓冲液稀释到5ml体积，离心，去除上清液，在5ml冰冷却的FACS缓冲液悬浮，重复离心，最后在总体积为1ml的FACS缓冲液中重悬浮，因此得到细胞浓度为1-2×106/100μl。给每个反应添加总体积为30μl的抗体或碘化丙锭(PI)(通常1μgAb/一百万细胞)。用一根含有未标记细胞的管子和带有仅一个荧光发色基团的管子，设置FACS仪器。在冰上放置30分钟。加入2ml冰冷却的FACS缓冲液。离心，小心去除上清液，然后在400μl FACS缓冲液中重悬浮。立即用作分析。将Phospho H3 Ser10抗体或Ki67抗体，在存在或不存在PI的条件下用作增殖测试。
组织学测试试验
脑组织固定后过夜，然后在30％蔗糖磷酸缓冲溶液中平衡。在冷冻切片机上收集游离的40nm部分，并加入冷冻保护剂储存。按照下一部分介绍的免疫组织化学方法进行试验。
免疫组织化学方法试验
冷冻保护的、冻结的脑组织的一半为冠状缝切面。BrdU抗体和感兴趣的蛋白质如NeuN，神经元和GFAP，星形胶质细胞标识物也用于检测细胞分化。简言之，对组织进行洗涤(0.01M PBS)，用1％ H2O2封闭内源性过氧化物酶，在PBS(0.01M，pH 7.4，10％正常山羊血清，0.5％ Triton X-100)中室温培养2小时。然后组织用基本抗体在4℃培养过夜。PBS漂洗，然后与生物素化的次级抗体一起培养(1小时，室温)。组织进一步用PBS漂洗，在抗生物素蛋白-生物素复合物法试剂盒溶液中室温培养1小时。将各种的荧光发色基团结合的抗生物素蛋白链菌素用于显影。PBS洗涤组织，简单的用dH2O冲洗，连续脱水，封盖片。
细胞计数与无偏体视学试验
本实验限于海马颗粒细胞层本身，及一个包含神经发生亚颗粒细胞区，沿门边宽50μm的边缘。在共聚焦显微镜下，通过细胞表型标记物与BrdU的共区域化，对显示家族特异性表型的BrdU细胞的比例进行测定。将分离平面和z轴分析应用于所有的计数。使用带有40倍物镜，2号电子可变焦距镜头的多通道构型进行计数。如果允许的话，计数每个动物的每个标记物的100个或更多的BrdU-阳性细胞。在每个细胞“z”方向手动检测，仅有那些细胞核明确地连接有家族特异性标记物的细胞被计为阳性。使用组织染色测定每个海马颗粒细胞层和亚颗粒细胞的每个特异家族(少突神经胶质细胞，星形胶质细胞，神经元，其它)的BrdU-标记的细胞的总数。用Abercrombie方法校正在40μm部分内对经验测定的13μm平均直径的细胞核的过高评估。
数据分析
一旦按照题为“用MRI获得CBV”的CBV节和题为“尸检分析”的组织学及FACS节所描述的方法获得数据，可通过组内分析和组间分析法，对数据进行分析，以便确定，在神经发生和CBV之间是否存在有显著的统计学相关。具体地说，将用无偏体视学和FACS产生的细胞计数与用MRI产生的信号变化分值交叉相关。在组间的交叉相关中的分析包括CBV改变(信号变化值作为共变量)，增殖，和BrdU标记细胞的家族特异分化[如，增殖细胞的总数，BrdU标记细胞的总数，双标记神经元细胞的总数(神经发生)，双标记成少突胶质细胞的总数，双标记星形胶质细胞的总数]的各个相关。根据初步结果，对海马其它区域的评价可被扩大以解释由于非神经性原因对比神经性原因的CBV改变。尽管运动得到的结果显示，CA1区能被用于提取特定的关于神经发生诱导的CBV变化的信息，但是并不能肯定该区域适用于药物诱导的作为神经发生的结果的CBV增加。数据分析用于鉴别最适的海马区，使用该海马区分析非神经发生对比神经发生诱导的CBV变化。
脊椎动物
说明
试验中使用将近100只成年雄性Fisher大鼠。根据研究设计和方法部分的介绍，对动物进行不同的试验处理(对照组，任意运动组，丙戊酸处理组，或氟西汀处理组)。在处理的开始和结束时，用MRI分析动物；MRI分析结束后处死动物。采用流式细胞计量术，组织学，组织化学方法评价动物脑部的神经发生。
判断
选用大鼠是因为它是筛选作用CNS的药物的优选物种。检索Medline，证实如同本发明所描述的，目前没有其它哺乳动物适用于遗传学和神经科学行为学基础的评价。此外，多种研究表明大鼠是研究人类疾病，包括中枢神经系统异常导致的人类疾病的良好模型。选择动物的数量，得到足够的变量，来解释CBV和神经发生之间系列复杂的关系。
动物福利
所有动物试验均在哥伦比亚大学进行，由负责试验动物设施管理的Dr Dennis Kohn，D.V.M.，Ph.D.主持监督。动物的饮水，喂食和居所均按照NIH认可的标准，在一个温度和光度控制的环境，具备有12/12小时光亮/黑暗循环，并随意地提供食物和水。动物饲养员每日检查动物，查找动物的任何征兆或症状或不安。如果动物开始出现体重下降或不稳定的症状，将由试验动物临床兽医对他们进行检查。依照NIH的标准定期检查实验室设备。
试验操作
给大鼠施用异氟烷，以减少活动和心理焦虑，同时进行成像。注意在动物接受成像时，保持大鼠的健康和舒适。这同时符合人道主义和科研目标。许多生理活动会影响脑部的MRI信号，尤其在检测静止信号时。因此购买了一系列的生理学监测设备，时刻监测在大鼠接受成像时大部分的生理学活动。使用微二氧化碳监测仪(Columbus Instruments)连续的监测O2和CO2，脉搏血氧定量仪连续监测心率和脉搏率(Model V33304，SergiVet)。热敏电阻(YSI Precision Thermometer 4000A)持续监测温度。如果需要的话，使用安装在磁铁中的设备记录EKG和呼吸频率。
安乐死
给大鼠施用过量的苯巴比妥处以安乐死。该方法符合美国兽医医药协会的安乐死专门小组的建议。
发明和试验实施细节I-III的背景参考文献
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实施细节IV
海马结构是一种回路，由独立的却互相连接的海马亚区组成(1)。在构成海马结构的多个亚区中，齿状脑回(DG)是唯一支持成年大脑的神经发生的一个亚区(2—5)。许多研究证明，体育锻炼可以刺激啮齿类动物海马的神经发生(6，7)和增强依赖海马的认知能力(8，9)。此外，运动已显示了能改善衰老性记忆力下降(7，10-12)，这是一种与齿状脑回功能障碍相关的过程(13，14)。然而，运动是否刺激人类的神经发生仍然未知。
考虑到这个问题，已研究了不同的成像方法，试图提供一种神经发生的体内关联。尽管设计了成像放射性配体来与新生分裂细胞结合是很吸引人的方法，但PET(正电子发射体层扫描术)成像由于本身固有的低分辨率，而不能使齿状回显现。另外，放射性标记的新生细胞也存在有潜在的安全关切。因此优选使用MRI(磁共振成像)技术。关于这一点，神经发生和血管发生(15，16)的紧密联系，及血管发生逐渐的促进新生血管生成(17，18)，最终引起局部脑血容量(CBV)的增加(19-21)的事实是显著可见的。由于CBV可以用MRI检测，因此假设海马CBV区域选择增加可能提供一种神经发生成像的关联。
该假说已被首次在运动小鼠中试验，并可以对它们平行进行体内和体外研究。考虑到跟踪CBV纵向变化的重要性，对新的MRI方法(22)进行优化，使得可以重复地并安全地长时间内获得海马图像。一旦在小鼠上证实了该假说，就可以在运动人类上进行试验，检测是否能观察到神经发生的体内相关，优化MRI方法(23，24)先前显示能够在非人类灵长目动物上获得海马CBV图像(13)。
试验方法
运动
小鼠：采用46只7周大C57BL/6小鼠：23只运动，23只不运动。试验小鼠圈养在带有活动轮子的笼里(Lafayette Instrument Company)。小鼠自发的跑2周。在以下时间点获得MRI影像：第0周(基线)，第2周(运动停止时)，第4周和第6周。在试验的第二周连续7天腹膜内注射胸腺嘧啶脱氧核苷类似物溴代脱氧尿苷(BrdU)标记物(60mg/kg/天)。在第6周麻醉动物，并根据制度规定处死动物。
人类：招募达到低于平均有氧适能(V02max<43男性，<37女性)(39)的AHA(美国心脏病协会)标准的受试者。11名登记的受试者在哥伦比亚大学健身中心进行运动训练试验，为期12周，每周四次。每次训练持续1小时：在跑步机或固定式自行车上进行5分钟的低强度热身运动；5分钟的伸展活动；40分钟有氧训练；10分钟缓和和伸展活动。在该40分钟的有氧训练中，受试者允许选择在固定的测功计上骑脚踏车，在跑步机上跑步，在楼梯机上攀登，或使用椭圆训练机。
在Ergoline 800S电子制动自行车测力计(SensorMedics Corp.，Anaheim，CA)上进行等级运动试验，检测VO2max(最大耗氧量)。每个受试者开始在30瓦特(W)运动2分钟，每2分钟持续增加功率30瓦直到达到VO2max标准(RQ of 1.1or>，通气量增加未伴随着VO2增加，达到最大年龄预测的心率或意志力疲劳)。由连接FLO-I体积传感器模型的呼吸调速器检测每分种换气量(PHYSIO-DYNE Instrument Corp.，Quogue，NY)。由顺磁的O2和红外的CO2分析仪，连接电脑系统(MAX-I，PHYSIO-DYNE Instrument Corp.，Quogue，NY)，测量呼气的氧气(O2)和二氧化碳(CO2)比例。这些分析一起都用已知的医学登记的气体校正过。在等级运动测试中获得最高的VO2值被认为是VO2max。
体内成像
小鼠：根据先前介绍的试验设计由9.4特斯拉Bruker扫描仪(AVANCBV 400WB分光仪，BrukerNMR，Inc.，Billerica，MA)对小鼠成像(22)。简要地，轴向T2加权影像在下列条件下最满意地获得：快速序列(TR/TEeff＝2000ms/70ms；30mm-i.d.birdcage RF探头；屏蔽梯度系统＝100G/cm；以驰豫增强(RARE)因子＝16快速采集；FOV＝19.6mm；采集矩阵＝256×256；8层；层厚＝0.6mm，层距＝0.1mm；NEX＝28)。连续获得五组图像，每组获得时间需要16分钟。第一批的两组图像在施用造影剂前获得。然后通过成像前插入腹膜内的导管，腹膜注射注射钆双胺(13mmol/kg)。剩余三组图像对应造影后图像。为了阻止头部移动和减少焦虑，动物通过鼻锥施用异氟烷气体(保持1L/min通气量的1.5vol％)。选择异氟烷是因为其引起最小的脑血液动力学变化(40)。在整个过程中，监测心率，呼吸率和SaO2。相对CBV被绘图为被造影剂诱导的横向驰豫率(ΔR2)的改变。当造影剂达到均匀分布时，可从稳态T2加权成像将CBV图像测量为：CBV∞AR2＝In(Spre/Spost)/TE；其中TE＝有效回波时间；Spre＝施用造影剂前信号；Spost＝造影剂达到稳态时的信号。为了控制造影剂施用水平的差异，心输出量，和总体血流量，衍生的图像被归一化为后脑静脉的最大4个像素信号值。显现的解剖学界标和标准图谱一起用来鉴别四个海马亚区的位置：齿状回，CA3子域，CA1子域和内嗅皮质(41)。由每个亚区归一化的CBV测量结果用于组数据分析。
人类：受试者用1.5特斯拉扫描仪Philips Intera扫描仪成像。如前所述(13)，在静脉注射造影剂钆(0.1mmol/kg)前及注射后4分钟，定向垂直于海马长轴位获得斜冠位T1加权图像(重复时间，20ms；回波时间，βms；脉冲角，25度；面内分辨率，0.86mm×86mm；层厚，4mm)。造影前与造影后图像的差值用于评价局部CBV图像。为了控制造影剂施用水平的差异，心输出量，总体血流量(global blood flow)，衍生的信号强度差异被归一化为矢状窦的最大个4像素信号值(24)。每个受试者，应用造影前扫描来鉴定具有最佳可视化的海马结构的外部形态和内部构造的层面。可视化的解剖学界标和标准图谱一起用来鉴定四个海马亚区的大体位置：齿状回，CA1子域，下托和内嗅皮质(13)。从每个亚区得到的归一化的CBV测量用作组数据分析。
显微镜
免疫组织化学：使用自由浮动的40-μm冠状切面测定BrdU标记。在2N HCl中37℃培养1小时，进行DNA变性，然后在硼缓冲液(pH8.5)中冲洗。冲洗后，在10％ H2O2中培养切片30分钟，去除内源性过氧化物酶。在0.2％聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)中的3％正常驴血清中封闭切片后，加入单克隆抗BrdU(1:600；Roche)在4℃培养过夜。然后用次级抗体(生物素化的驴抗—小鼠；Jackson Immuno Research Lab)室温(RT)下培养切片1小时，接着用抗生物素蛋白—生物素复合物(Vector Laboratories)扩增，用DAB(Sigma)显影。为了进行双重免疫学标记，首先在不同物种中提取的基本抗体，抗-BrdU(1:600；Roche)和抗-NeuN(1:500；Chemicon)的混合物中培养自由浮动切片过夜。为了进行可视化，在山羊中提取的Alexa Fluor-缀合的适合的次级抗体(1:300；Molecular Probes)室温下显影1小时。将封闭血浆和基本抗体和次级抗体添加到0.2％ Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)的PBS中。将用于荧光显微镜的切片装载在Vectashield(Vector Lab)中的载玻片上。为了控制免疫标记的特异性，省略去基本抗体，用适当的正常血清取代。共焦显微镜(Nikon E800，BioRad 2000)观察切片。呈现的图像是6—16个光学切面(阶梯1mm)，它们早先被各个收集(在绿色和红色通道)或者同时收集(但要小心避免引起通道之间的串扰)。用Adobe Photoshop 7.0处理图像，拆分的图像中不存在对比和亮度改变。
BrdU标记的定量化：加工贯穿海马的每第6个切片用于BrdU免疫组织化学。每个动物使用10个切片。不知道研究代码的实验员在光学显微镜下计数齿状脑回中(颗粒细胞层和距离它小于60μm处)所有BrdU-标记的细胞。测定每个切片的BrdU-标记细胞总数，再乘以每个动物的切片数目，得到每个齿状脑回的细胞总数。
认知测试
用Rey Auditory Verbal Learning Test(29)的修正版本(该修正提高了记忆效果的可变化性)在健康年轻成人中检测陈述性记忆。在三个学习试验中呈现20个非语义或语音相关的单词，在试验中管理员读单词表，受试者自由回忆尽可能多的单词。三个学习试验之后立即进行一次分散注意力列表的学习试验，接着进行对初始列表的短期延迟的自由回忆。在延迟90分钟后，要求受试者自由回忆初始列表的单词，接着自由回忆分散注意力列表的各个项目。延迟24小时后，电话联系受试者，要求自由回忆初始列表的内容，接着自由回忆分散注意力列表的内容。然后受试者接受必修的认知试验，要求受试者在初始学习实验的语义和语音关联的单词以及从分散注意力试验中辨别出20个单词。最后，开展源头记忆试验，受试者阅读一张列表，只包含来自初始学习列表和分散注意力列表的单词，接着要求受试者辨别每个单词来自哪个列表。设立语言学习测试的两种形式，并平衡给予的次序。如在先前的研究那样(42)，测量初始学习实验的第一次试验中受试者正确回忆出的单词，在三个学习试验回忆的单词的平均数，在短暂延迟后(<5min)正确回忆出的初始学习实验的单词数，延迟90分钟后正确回忆出的初始学习实验的单词数，认知试验中正确辨别的条款数，以及源头记忆试验中辨别的条款正确数。
结果
齿状脑回CBV选择性增加提供了运动诱导的神经发生的体内相关
根据不同阶段观察的血管发生诱导血管增殖，随着时间逐渐形成(18)来知道实验的设计(图12a)。因此，小鼠接受运动2周，此时为神经发生达到其最大增加的时期，在第二周每日注射一种新生细胞的标记物，BrdU(溴代脱氧尿苷)。为了获得预期的CBV延迟效应，让小鼠再存活4周，然后处死，并加工用于BrdU标记。在6-周试验中得到四次海马CBV图像：运动前基线时，第2周时，第4周时和第6周时。同时对对造组平行成像，按照相同的试验方法但不运动。海马结构由多个互相连接的亚区组成，包括内嗅皮质，齿状回，CA1和CA3子域，及下托。从所有海马亚区(除下托外)可靠地提取CBV测量结果(图12c)。
重复测量的ANOVA用于分析成像数据集组。发现组X时间相互作用只适合于齿状脑回，显示了运动与齿状脑回CBV的选择性增加有关(F＝5.0，p＝0.034)。如简单的对比所示，运动停止后2周，从2周到4周出现最大的增加推动了该效应(F＝5.9，p＝0.021)(图12b)。内嗅皮质是唯一的其它海马亚区，可感觉到其CBV随时间增加，尽管没有达到统计显著性(图12b)。虽然运动可能通过促进新陈代谢和增加脑血流量潜在地影响CBV，但先前的研究(25，26)已表明运动诱导的新陈代谢变化应该在运动期间内而不是之后出现。因此CBV呈现的观察到的时空分布曲线与运动诱导的齿状脑回神经发生模型(18)较好的吻合(图12a)。
与先前研究(6)一致，发现运动组BrdU标记大于非运动组(F＝9.8；p＝0.004)(图13a)。超过90％的BrdU-阳性细胞共同标记NeuN，一种神经元特异的标记物(图13a)。再次应用重复测量模型考察神经发生和CBV之间的联系，包括BrdU用作协变量。观察到一个显著的时间X BrdU相互作用仅适用于齿状脑回CBV(F＝3.3，p＝0.039)，主要由从第2周到第4周的变化驱动(F＝8.8，p＝0.006)。如直接分析所示，该作用反映了从第2周到第4周BrdU与CBV的改变之间的正相关(beta＝0.58，p＝0.001)(图13b)。注意，当ANOVA包含BrdU作为一个协变量时，在齿状脑回中观察到的组X时间作用不再显著，证实了神经发生是运动影响CBV的原因。目视检查齿状脑回CBV变化和BrdU之间的关系(图13b)提示，二次模型比线性模型更好的表征该关系，这可由曲线估算分析来证实(线性模型，R-平方＝0.34，p＝0.001；二次模型，R-平方＝0.59，p<0.0001)。因此，齿状脑回CBV改变和BrdU之间的联系基本上当CBV随着运动而增加的时候存在(图13b)。
在运动中的人中观察到齿状脑回CBV的选择性增加
一旦确定了齿状脑回CBV与运动诱导的神经发生相关联，就有兴趣检测在运动中人中是否也能观察到这种效应。使用先前报道的MRI方法得到人海马结构的CBV图像，该MRI方法是特别制定用于灵长类动物海马结构成像的(13)。11名受试者(平均年龄＝33)参加研究，完成为期3个月有氧运动课程，分别在运动前和运动后获取海马CBV图像。测量得到可靠的所有海马亚区(除CA3亚区外)的CBV值(图14b)。与试验动物相比较，无法控制人在日常生活中出现的体力活动的个体间差异。因此在运动前后我们测量VO2max(最大耗氧量)，这是运动相关的有氧适应能力(27，28)的黄金标准，来定量化运动程度的个体差异。用改良的Rey听觉言语学习试验(RAVLT)评测认知性能(29)，该设计允许跨越不同的学习试验并在延迟回忆，识别，和源头记忆的期间测试认知能力。10名受试者在运动后评测认知力，其中8名受试者在运动前基线时接受评测。
重复测量的ANOVA用于分析图像数据，显示齿状脑回是唯一的CBV随时间显著增加的海马亚区(F＝12，p＝0.006)(图14a)。如在小鼠中一样，内嗅皮质是其它海马亚区中唯一的CBV随时间略微增加，尽管没有达到统计学显著性，(F＝4.3，p＝0.064)(图14a)。作为一个组，VO2max值显著地随时间而增加(F＝11.6；p＝0.007)(图15a)，并且为了证实成像的改变直接与运动相关，且不简单的受测试—再测试效应影响，研究发现齿状脑回CBV个体差异与VO2max的个体变化有关联(beta＝0.662，p＝0.027)(图15b)。重要地，在其它海马亚区未观察到CBV和VO2max的相互关联，包括内嗅皮质(图15b)，这证实运动对齿状脑回CBV有选择性影响。
在认知上，个人在试验1学习(F＝7.0，p＝0.027)运动后表现更好，伴随着在所有试验学习(F＝5.0，p＝0.053)和延迟回忆(F＝5.0，p＝0.057)改善的趋向。对延迟认知(F＝0.19，p＝0.67)或源头记忆(F＝0.15，p＝0.25)不存在影响(图15a)。为了测试认知能力提高与运动本身相关，研究发现在试验1学习中个体的变化与VO2max的个体变化相关(beta＝0.660，p＝0.037)。然而，由于10名受试者中仅有8名完成运动前认知测试，使用运动后认知性能分值重复分析。研究再次发现，VO2max的变化只与运动后试验1学习相关联(beta＝0.70，p＝0.026)(图15b)。附加分析表明，VO2max的变化和认知能力之间的相关性对试验1学习是具有选择性的(图15b)，因此可以证实，尽管在其它认知任务上有表面上的提高，但该独特的能力是选择性地受运动影响的。
最后，检测了认知能力和CBV的关系。在所有海马亚区中，试验1效果的提高和齿状脑回CBV的增加之间的关联是唯一一个趋向显著性(beta＝0.62，p＝0.052)。由于缺少运动前数据，重复进行了对比CBV变化和运动后认知能力的所有分析，结果发现了运动后试验1学习和齿状脑回CBV专属的关联(beta＝0.63，p＝0.026)(图15b)。
讨论
这些研究的结果表明，齿状脑回CBV与运动诱导的神经发生有成像相关，且这种相关表达在训练的人中。如用任何的成像生物标记物的情况一样，用体外神经发生的测量来检验它目前对于人是不可能的。尽管如此，运动对人和小鼠的海马CBV显著相似的影响提示，这些影响具有相似的内在机制。此外，对啮齿类动物研究发现，运动程度的个体差异与神经发生的水平有关联(30)，该结果与对人的研究发现是平行的，在对人的研究中运动程度的个体差异性与CBV水平有关联。纵观以上结果，这些发现支持这样的假说：如在小鼠中一样，运动也刺激人的神经发生。
运动显示出对大脑多效的影响(31，32)，缓解老年认知能力下降(7，10-12)和改善抑郁症(33，34)。在人(14，35)，非人灵长类(13，36)和啮齿类动物(13)的研究表明，齿状脑回是特别易受衰老过程影响的海马亚区，且齿状脑回机能障碍与认知力老化有关(13，14)。通过发现人表现出的运动诱导与神经发生的关联性，且通过优化确定跨物种生物标记物的工具，未来的研究可以进一步深入了解正常大脑和衰老大脑的神经发生功能的重要意义。而且，本发明描述的成像工具是独特地适用于研究神经发生的潜在药理学调节因素，用于测试它们在治疗抑郁症(37)，或者在逆转随我们变老而发生的认知能力下降中的作用(7，38)。
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Claims (37)
1.一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有与海马齿状脑回神经发生下降有关的疾病，其特征在于，所述方法包括给该对象施用治疗有效剂量的化合物，该化合物导致对象的海马齿状脑回脑血容量增加，其增加量比其引起对象海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述对象是人。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述疾病选自疾病组，包括阿尔茨海默氏病，创伤后心理压力紧张综合症，衰老性记忆力丧失或抑郁症。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述疾病是阿尔茨海默氏病。
5.如权利要求3所述的方法，其中，所述疾病是创伤后心理压力紧张综合症。
6.如权利要求3所述的方法，其中，所述疾病是衰老性记忆力丧失，且对象年龄大于65岁。
7.如权利要求3所述的方法，其中，所述疾病是抑郁症。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
9.一种方法，用于抑制哺乳动物对象的与该对象海马齿状脑回神经发生下降有关的疾病的发作，其特征在于，所述方法包括给对象施用预防有效剂量的化合物，该化合物导致对象的海马齿状脑回脑血容量增加，其增加量比其引起对象者海马CA1区脑血容量的增加量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述对象是人。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述疾病选自疾病组，包括阿尔茨海默氏病，创伤后心理压力紧张综合症，衰老性记忆力丧失或抑郁症。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病是阿尔茨海默氏病。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病是创伤后心理压力紧张综合症。
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病是衰老性记忆力丧失，且对象年龄大于65岁。
15.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病是抑郁症。
16.如权利要求9所述的方法，其中，所述化合物是5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
17.一种方法，用于治疗哺乳动物对象，其患有与对象的海马齿状脑回神经发生增加有关的疾病，其特征在于，所述方法包括给对象施用治疗有效剂量的化合物，该化合物导致对象海马齿状脑回脑血容量减少，减少量比其引起对象的海马CA1区脑血容量的减少量的百分比要高，从而达到治疗的目的。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述对象是人。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述疾病是癫痫。
20.一种方法，用于抑制哺乳动物对象的与该对象的海马齿状脑回神经发生增加有关的疾病的发作，其特征在于，所述方法包括给对象施用预防有效剂量的化合物，该化合物导致对象海马齿状脑回脑血容量减少，减少量比其引起对象海马CA1区脑血容量的减少量的百分比要高，从而达到抑制疾病发作的目的。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述对象是人。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述疾病是癫痫。
23.一种方法，用于检测一种药物是否能增加哺乳动物对象海马齿状脑回神经发生，其特征在于，所述方法包括：
(a)检测对象海马齿状脑回中一定体积的组织的脑血容量和对象海马CA1区一定体积的组织的脑血容量；
(b)给对象施用药物，其施用方式为允许该药物进入对象的海马齿状脑回和海马CA1区。
(c)通过施用已知能引起这种增加的药物，在一个足以使得对象的海马齿状脑回的神经发生产生可检测的增殖的时间段之后，测定对象的海马齿状脑回该体积的组织脑血容量与对象的海马CA1区该体积组织脑血容量；及
(d)比较步骤(a)和(c)测量的脑血容量，从而确定对象的海马齿状脑回是否出现神经发生特有的诱导脑血容量增加，该增加表明该药物增加了对象海马齿状脑回的神经发生。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述方法使用磁共振成像测定脑血容量。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述脑血容量是测定1mm3或更少的一定体积组织的脑血容量，且测量脑血容量包括以下步骤：
(a)获得体内该体积组织的首次成像；
(b)对该体积组织施用一种造影剂；
(c)获得体内该体积组织的第二次成像，其中第二次成像在施用造影剂后至少四分钟获得；和
(d)根据第一次和第二次影像测定该体积组织的脑血容量。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述造影剂包含钆。
27.如权利要求24所述的方法，其中，所述一种测量关于一定体积组织的脑血容量的方法包含以下步骤：
(a)获得体内该体积组织的首次磁共振成像；
(b)给对象通过腹腔给药施用一种含钆造影剂，给药剂量大于1mg/千克体重但少于20mg/千克体重；
(c)获得体内该体积组织的第二次磁共振成像，其中第二次成像至少在施用造影剂大约15分钟后，但不超过大约2小时获得；和
(d)根据第一次和第二次图像测定脑血容量。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述造影剂是钆喷替酸(gadolinium pentate)。
29.如权利要求23所述的方法，其中，所述对象是小鼠。
30.如权利要求23所述的方法，其中，所述药物是5-羟色胺选择性吸收抑制剂。
31.一种方法，用于测定一种药物是否降低哺乳动物对象海马齿状脑回神经发生，包括：
(a)测定对象海马齿状脑回一定体积的组织脑血容量，和海马CA1区一定体积的组织脑血容量；
(b)给对象施用药物，其施用方式为允许该药物进入对象海马齿状脑回和海马CA1区；
(c)通过使用已知有这种降低作用的药物，在一个足以产生可检测的对象海马齿状脑回的神经发生减少的时间段以后，测定对象海马齿状脑回该体积组织的脑血容量和对象海马CA1区该体积组织的脑血容量；和
(d)比较步骤(a)和(c)测量的脑血容量，从而测定对象海马齿状脑回是否出现神经发生特有的诱导脑血容量下降，该下降表明该药物减少了对象海马齿状脑回的神经发生。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述方法使用磁共振成像测定脑血容量。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述脑血容量测定是测量1mm3或更少的体积的组织，且测量脑血容量包括以下步骤：
(a)获得体内该体积的组织的第一次成像；
(b)向该体积的组织施用一种造影剂；
(c)获得体内该体积组织的第二次成像，其中第二次成像在施用造影剂后至少四分钟获得；和
(d)根据第一次和第二次图像测定该体积组织的脑血容量。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述造影剂包含钆。
35.如权利要求32所述的方法，其中，所述测量关于一定体积的组织脑血容量的方法包含以下步骤：
(a)获得体内该体积组织的首次磁共振成像；
(b)给对象通过腹腔给药施用一种含钆造影剂，给药剂量大于约1mg/千克体重但少于约20mg/千克体重；
(c)获得体内该体积组织的第二次磁共振成像，其中第二次成像至少在施用造影剂大约15分钟后，但不超过大约2小时获得；和
(d)根据第一次和第二次图像测定脑血容量。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述造影剂是钆喷替酸(gadolinium pentate)。
37.如权利要求31所述的方法，其中，所述受试者是小鼠。
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