CN105646887A - 一种两亲性高分子聚合物及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种两亲性高分子聚合物及其制备方法、应用,方法包括:将待改性聚合物基体溶解于有机溶剂中,添加亲水改性材料的醇溶液,40-80℃的条件下恒温反应5-60min,得到聚合物溶液在水中透析后,冷冻干燥即可;其中,待改性聚合物基体包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基羧酸类聚合物、聚酯类聚合物中的其中一种;亲水改性材料包括聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亚胺、壳聚糖以及多胺类聚合物中的其中一种。采用一步法即可对聚合物分子进行改性,无需使用具有毒性的重金属化合物作为催化剂,方法简单,成本低廉。该两亲性高分子聚合物在制备细胞毒性较低的纳米微球方面、生物材料表面改性以及生物载药方面有很好的应用。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料制备领域,具体而言,涉及一种两亲性高分子聚合物及其制备方法、应用。
背景技术
两亲性高分子由于其独特的分子,可以自行组装形成多种形式的巨集体,如胶束、微球,液晶、囊泡等。这些结构聚集体具有包覆药物分子的能力,同时具有优良的膜渗透性,在药物载体的研究领域引起越来越多的关注。随着结构可控聚合物合成技术的应用,极大地丰富了两亲高分子的结构,也赋予了高分子聚集体包括靶向性、温度、pH敏感性等多种功能性,进一步丰富其在药物传递领域的应用范围。
两亲性可降解高分子兼具有两亲性和可降解性的双重特性,这类分子在具有两亲高分子自组装特性的同时又拥有可降解高分子低生理毒性,可控速率降解的性能,因而在生物医学领域展现良好的前景。
目前现有技术中,改善聚合物亲水性的方法主要是采用共聚、接枝等化学改性的方法,比如“两亲性聚乳酸嵌段共聚物的制备及性能研究,刘健等,北京化工大学学报(自然科学版),2006,33(3),53”,这篇文献中是需要采用大分子引发剂的原子转移自由基聚合反应,要先合成大分子引发剂,而且原子转移自由基聚合需在无水无氧环境中进行,类似的技术还有“CaiQ,BeiJZ,wangSG.SynthesisandpropertiesofABA—typetriblockcopolymersofpoly(glyco1ide-co-caprolactone)(A)andpoly(ethyleneglycol)(B)[J].Polymer,2002,43:3585”以及“KorhonenH,HelminenA,SeppalaJV.Synthesisofpolylactidesinthepresenceofco-initiatorswithdifferentnumbersofhydroxylgroups.Polymer,2001,42:7541”。“两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表征及胶束化行为,陈永霞等,高等学校化学学报,2013,34(4),1014”以及“PEGylatedPLGAnanoparticlesasproteincarriers:synthesispreparationandbiodistributioninrats.LiYP,PeiYY,ZhangXY,etal.J.Control.Release,2001,71,203”这两篇报道中,均需要采用亲水高分子端基改性,制备具有氨基或羟基端基,并通过亚胺类化学试剂活化聚乳酸羧基,再偶联反应获得。
可见现有技术中的改性方法绝大多数采用开环聚合、阴离子聚合、原子转移自由基聚合以及酸酐类缩合聚合等方法合成。这些活性聚合体系一般需要在苛刻的条件下实现,比如低温,无氧气,无水或反应活性物质,使得产物分子很难有良好的可反应官能基团,催化剂还会选择一些具有一定生理毒性的重金属化合物,常见的比如辛酸亚锡。另外操作步骤普遍比较复杂,反应路线长,所需化学试剂种类多用量大,操作不方便,成本高。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种两亲性高分子聚合物的制备方法,该制备方法采用一步法即可对聚合物分子进行改性,无需使用具有毒性的重金属化合物作为催化剂,方法简单,操作方便,反应条件温和,所用化学试剂少,成本低廉。
本发明的第二目的在于提供一种采用上述两亲性高分子聚合物的制备方法制备得到的两亲性高分子聚合物,该两亲性高分子聚合物具有非常低的细胞毒性、良好的生物相容性,兼具有两亲性和可降解性的双重特性,应用范围广。
本发明的第三目的在于提供一种该两亲性高分子聚合物的应用,其在制备细胞毒性较低的纳米微球方面、生物材料表面改性以及生物载药方面的应用均有很好的应用。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
本发明实施例提供了一种两亲性高分子聚合物的制备方法,包括如下步骤:
将待改性聚合物基体溶解于有机溶剂中,添加亲水改性材料的醇溶液,40-80℃的条件下恒温反应5-60min,得到聚合物溶液在水中透析后,冷冻干燥即可;
其中,待改性聚合物基体包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基羧酸类聚合物、聚酯类聚合物中的其中一种;
亲水改性材料包括聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亚胺、壳聚糖以及多胺类聚合物中的其中一种。。
现有技术中,对两亲性高分子聚合物的制备方法研究颇为广泛,主要采用化学偶联以及大分子引发剂的方法进行改性合成,但是这两种方法均存在诸多缺陷,比如反应条件苛刻,不仅要低温还要隔绝空气、氧气,另外需要采用具有一定生理毒性的重金属化合物作为催化剂催化反应的进行,对人类以及环境均有一定的危害。还有就是反应路线长,所需化学试剂种类多用量大,无形之中提高了操作成本。为了解决以上出现的各种技术问题,本发明提供了一种两亲性高分子聚合物的制备方法,只需简单的一步法即可改性合成目的产物,不仅方法简单易操作,而且操作过程中所需的化学试剂种类少,也无需采用重金属化合物作为催化剂,绿色环保。最重要的在于,反应条件比较温和,制备得到的两亲性高分子聚合物具有非常低的细胞毒性、良好的生物相容性,兼具有两亲性和可降解性的双重特性,应用范围广。
在本发明中,首先需要将待改性聚合物基体溶解于有机溶剂中,这样溶解后充分分散有利于后续改性的顺利进行,待改性聚合物基体包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基羧酸类聚合物、聚酯类聚合物中的其中一种,优选聚乳酸或聚乳酸共聚物,亲水改性材料包括聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亚胺、壳聚糖以及多胺类聚合物中的其中一种。
当待改性聚合物基体选择聚乳酸或聚乳酸共聚物时,分子量上聚乳酸的重均分子量最好小于50000,聚乳酸共聚物的重均分子量最好小于80000,这样待改性聚合物的各方面性能均有了质量的保证。也就相应的提高了改性后的两亲高分子聚合物的性能,因为如果最终产物分子量过大,会影响其使用性能,作为生物载药材料时缓释速度比较慢,降解的时间会拖长。
另外,亲水改性材料为聚乙烯亚胺时,则聚乳酸共聚物与聚乙烯亚胺两者按照重复单元乳酸与乙烯亚胺的摩尔比10-30:1的比例反应,优选20:1,聚乳酸与聚乙烯亚胺两者按照重复单元乳酸与乙烯亚胺的摩尔比10-30:1的比例反应,优选20:1,在这样的原料配比控制下,可以达到很好的的改性效果。
反应条件的工艺参数控制上,反应温度为40-80℃,反应时间为5-60min,优选的反应温度控制在50-60℃,反应时间控制在20-40min,反应温度不能太高,否则会影响改性后的两亲高分子聚合物的性能,反应温度太低则达不到改善亲水性的效果,同样反应时间也是需要控制在适宜的范围内。
最后,反应结束获得聚合物溶液在水中透析,最好采用透析膜截留重均分子量在10000以下的未反应的小分子物质后,再进行冷冻干燥,因为在反应过程中会产生小分子乳酸或低分子聚乳酸,如果含量过大会影响产物的亲水性能。
制作得到的两亲性高分子聚合物可以进一步制作成纳米微球,比如聚乳酸-聚乙烯亚胺纳米微球的制备方法主要过程为:
将聚乳酸-聚乙烯亚胺聚合物溶解在丙酮中,然后将去离子水逐滴滴加入上述溶液中,通过减压去除溶剂丙酮,获得定量浓度的聚合物粒子分散液,在不加乳化剂或分散剂情况下,可直接获得窄粒径分布、粒径约150nm左右,表面富含氨基(正电荷)的聚合物微球。
本发明通过上述方法制得的两亲性高分子聚合物具有非常低的细胞毒性、良好的生物相容性,兼具有两亲性和可降解性的双重特性,为低成本制备出高质量的产品提供了可靠的途径,具有一定的借鉴意义。所得到的两亲性高分子聚合物在制备细胞毒性较低的纳米微球方面、生物材料表面改性以及生物载药方面具有很好的应用。
现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明实施例提供了两亲性高分子聚合物的一步合成方法,实现了能在温和条件下合成两亲高分子,比如常温常压,使得可降解两亲高分子的低成本产业化生产成为了可能,值得后续借鉴应用,提供了可参考的工艺路径;
(2)本发明的改性的合成方法无需使用具有毒性的重金属化合物作为催化剂、方法简单、操作方便、反应条件温和,所用化学试剂少,成本低廉,而且虽然步骤简单,但是从原料到具体工艺条件均有严格的要求,原料之间的摩尔比以及具体的操作温度、操作时间需要在适宜的范围内,才能使得制备出的两亲性高分子聚合物具有很好的性能,本发明的这种工艺方法尚属首创,现有技术中没有任何记载;
(3)本发明的一步合成两亲性高分子聚合物的方法非常值得后续借鉴,为两亲性高分子聚合物合成领域提供了一种新的快速简单的合成方法,关键成本低投资少,适于工业化批量生产应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例一的PEI-PLGA和PLGA的XPS谱图;
图2为本发明实施例不同反应时间制备得到的PEI-PLGA溶液的表面电位图;
图3为本发明实施例二的PEI-PLGA粒子不同浓度的细胞毒性图;
图4-5为本发明实施例二的PEI-PLGA聚合物表面生长行为的示意图;
图6为本发明实施例六的PEI-PLGA微球的粒径分布图;
图7为本发明实施例六的PEI-PLGA微球的扫描电镜图;
图8为本发明实施例六的PEI-PLGA微球的表面电位图;
图9为庆大霉素在本发明实施例六的PEI-PLGA微球中的缓释曲线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
聚乳酸-羟基乙酸-聚乙烯亚胺(PEI-PLGA)两亲性高分子聚合物的合成方法:聚乳酸-羟基乙酸(PLGA,Mw约为80,000)溶于无水四氢呋喃中,加入到聚乙烯亚胺(PEI,Mw约2000)的异丙醇溶液中,两者按照重复单元乳酸(或羟基乙酸):乙烯亚胺摩尔比20:1的比例混合,在60℃条件下恒温反应5min,获得的聚合物溶液在水中透析,采用截留分子量10,000的透析膜透析去除没反应小分子,冷冻干燥后获得白色固体产物,进行后续检测表征,其中图1为本实施例的PEI-PLGA和PLGA的XPS谱图,由图1可以看出:PEI-PLGA聚合物中N峰的出现,是由于PEI被引入聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物中所致;
即先使用混合溶剂使聚乳酸与聚乙烯亚胺形成均相体系,在控制温度与时间情况下,合成聚乳酸-聚乙烯亚胺两亲高分子,采纳在梯度混合溶剂中沉淀-再溶解纯化方法,从而获得具有不同分子量的产物。
实施例2
在60℃条件下恒温反应10min,其他操作步骤与实施例1相同。
实施例3
在60℃条件下恒温反应20min,其他操作步骤与实施例1相同。
实施例4
在60℃条件下恒温反应30min,其他操作步骤与实施例1相同。
实施例5
在60℃条件下恒温反应60min,其他操作步骤与实施例1相同。
实施例6
采用实施例4的两亲性高分子聚合物进一步制作成纳米微球:即将PEI-PLGA聚合物溶解在丙酮中,然后将去离子水逐滴滴加入上述溶液中,通过减压去除溶剂丙酮,获得定量浓度的聚合物粒子分散液,在不加乳化剂或分散剂情况下,可直接获得窄粒径分布、粒径约150nm左右,表面富含氨基(正电荷)的聚合物微球,得到的微球进行仪器表征的结果见附图6-8,其包覆药物之后的缓释效果见附图9,从图9中可以看出,采用PEI-PLGA包覆的药物具有可控的药物缓释性能,通过与不同比例PLGA混合,能实现不同速率的药物释放。
实验例1
对实施例1-5的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙烯亚胺的反应程度进行监控,具体结果如下表1所示:
表1PEI-PLGA与PLGA的分子量
组别 | 重均分子量 | 分散系数 |
实施例1 | 46000 | 1.6 |
实施例2 | 34000 | 1.7 |
实施例3 | 33000 | 1.5 |
实施例4 | 31000 | 1.5 |
实施例5 | 31000 | 1.5 |
初始PLGA基体 | 61000 | 1.3 |
从上述表中的数据可以看出,当反应进行到30min之后,分子量的数据基本处于稳定,因此最佳反应时间控制在20-40min即可,附图2中为不同反应时间制备得到的PEI-PLGA溶液的表面电位,可以看出,PLGA聚合物的电正性随着氨解反应时间有先增大后减小的趋势。氨解反应出事阶段,PEI接枝到PLGA分子链,并随着接枝链的增大,电正性增大;随后,随着氨解的进行,越来越多PEI上伯胺、仲胺基团被转化成酰胺,因而电正性随之减小。
实验例2
通过XPS分析检测实施例4中的PEI-PLGA和PLGA的元素也能进一步验证其改性效果,具体结果见下表2:
表2PEI-PLGA与PLGA的元素组成
组别 | C | N | O | N/C |
PLGA | 61.42 | 0.00 | 38.58 | 0 |
PEI-PLGA | 59.97 | 5.17 | 34.86 | 0.09 |
实验例3
PEI-PLGA的生物相容性、细胞毒性实验:细胞毒性通过成骨细胞(CRL-11372,ATCC)的MTT活性实验测定,1x105cells/well的细胞种植在24孔板,在37℃的培养液(DMEM:F-12medium和10%fetalbovineserum混合培养液,1:1体积比,ATCC)培养2h后,加入一定浓度聚合物粒子,细胞活性通过MTT试剂盒测定细胞活性。图3是不同浓度PEI-PLGA粒子的细胞毒性试验图,说明这种聚合物粒子具有非常低的细胞毒性,由图4和图5的细胞黏附实验表明,成骨细胞在PEI-PLGA材料表面具有良好的生长,显示生物相容性良好。
实施例7
聚乳酸(PLA,Mw约为50,000)溶于无水二甲基亚砜中,加入到支链聚乙烯亚胺(PEI,Mn=423)的无水乙醇溶液中,两者按照重复单元乳酸:乙烯亚胺摩尔比10:1比例混合,在50℃恒温反应40min,获得的聚合物溶液在水中透析,采用截留分子量10,000的透析膜透析去除没反应小分子,冷冻干燥后获得微黄的白色固体。
实施例8
聚乳酸共聚物(Mw约为80,000)溶于无水二甲基亚砜中,加入到支链聚乙烯亚胺(PEI,Mn=423)的无水乙醇溶液中,两者按照重复单元乳酸:乙烯亚胺摩尔比30:1比例混合,在40℃恒温反应10min,获得的聚合物溶液在水中透析,采用截留分子量10,000的透析膜透析去除没反应小分子,冷冻干燥后获得微黄的白色固体。
实施例9
聚乳酸共聚物(Mw约为80,000)溶于无水二甲基亚砜中,加入到聚多肽的无水乙醇溶液中,两者按照重复单元乳酸:多肽摩尔比20:1比例混合,在80℃恒温反应25min,获得的聚合物溶液在水中透析,采用截留分子量10,000的透析膜透析去除没反应小分子,冷冻干燥后获得微黄的白色固体。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明,然而应意识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此,这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将待改性聚合物基体溶解于有机溶剂中,添加亲水改性材料的醇溶液,40-80℃的条件下恒温反应5-60min,得到聚合物溶液在水中透析后,冷冻干燥即可;
其中,待改性聚合物基体包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基羧酸类聚合物、聚酯类聚合物中的其中一种;
亲水改性材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚多肽、聚乙烯亚胺、壳聚糖以及多胺类聚合物中的其中一种。
2.根据权利要求1所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜以及N,N-二甲基甲酰胺中的其中一种,优选四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,所述待改性聚合物基体为聚乳酸且其重均分子量小于50000。
4.根据权利要求3所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,所述亲水改性材料为聚乙烯亚胺,且聚乳酸与聚乙烯亚胺两者按照重复单元乳酸与乙烯亚胺的摩尔比10-30:1的比例反应,优选20:1。
5.根据权利要求1所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,所述待改性聚合物基体为聚乳酸共聚物且其重均分子量小于80000。
6.根据权利要求5所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,所述亲水改性材料为聚乙烯亚胺,且聚乳酸共聚物与聚乙烯亚胺两者按照重复单元乳酸与乙烯亚胺的摩尔比10-30:1的比例反应,优选20:1。
7.根据权利要求1所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,反应温度控制在50-60℃,反应时间控制在20-40min。
8.根据权利要求1所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法,其特征在于,聚合物溶液在水中透析后,采用透析膜截留重均分子量在10000以下的未反应的小分子物质后再进行冷冻干燥。
9.采用权利要求1-8任一项所述的一种两亲性高分子聚合物的制备方法制备得到的两亲性高分子聚合物。
10.权利要求9的两亲性高分子聚合物在制备细胞毒性较低的纳米微球方面、生物材料表面改性以及生物载药方面的应用。
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