CN105646396A - 一种苯并噻唑衍生物的合成方法 - Google Patents

一种苯并噻唑衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并噻唑衍生物的合成方法。本发明以硫脲作为硫源，通过三步转化源源不断将硫脲和邻氟硝基苯衍生物转化成苯并噻唑衍生物。其首先将2-苄硫基苯酰胺衍生物与三氟乙酸、硫脲反应，反应后用正己烷萃取，正己烷层浓缩后得到苯并噻唑衍生物，下层水相中加入邻氟硝基苯衍生物和氢氧化钠溶液得2-苄硫基硝基苯衍生物；然后二氯化锡还原得2-苄硫基胺基苯衍生物；最终酰化2-苄硫基胺基苯衍生物得2-苄硫基取代的苯酰胺类似物。本发明简单、环保、成本低廉。

Description

一种苯并噻唑衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体的说，涉及一种苯并噻唑衍生物的合成方法。
背景技术
苯并噻唑杂环是一类重要的分子砌块，广泛存在于医药、农药、和材料中。目前，苯并噻唑环的构建方法有以下几种：
(1)其通过邻胺基苯硫酚与芳香醛、羧酸、酰氯、或者乙腈反应构建苯并噻唑环，反应方程式如(a)所示。
由于原料是苯硫酚类化合物，实验操作过程中会有令人不适的臭味，又由于苯硫酚的种类不多，限制了此构建方法的适用范围。
(2)先通过硫化邻位活化的苯酰胺，然后碱作用下将硫代的酰苯酰胺转化成苯并噻唑衍生物，反应方程式如(b)所示。
此苯并噻唑环的构建方法需要使用具有强烈难闻腐烂气味的十硫化四磷等劳森试剂充当硫源，同时，劳森试剂的后处理比较复杂，遇水容易变质，因此此构建方法的操作较严格。
(3)将钯催化的2-取代苯酰胺与硫醇的偶联反应，然后碱或酸作用下的关环反应得苯并噻唑类似物。其反应方程式如(c)所示。
此苯并噻唑环的构建需用到价钱较贵且有臭味的硫醇，且反应中还需要加入价钱昂贵的重金属钯，对环境也不友好。
(4)利用无机硫与2-取代苯酰胺一步构建苯并噻唑环，反应方程式如(d)所示。
此反应需要加入催化量的重金属铜，对环境不友好。
(5)以邻氟硝基苯衍生物和苄硫醇衍生物为原料，在碳酸钾作用下，生成邻硝基苄硫衍生物，然后在二水合氯化亚锡的作用下，硝基还原为胺基，接着酰胺基得N-取代苯酰胺衍生物。反应方程式如(e)所示。
该衍生物在TFA的作用下生成了苄硫醇衍生物和苯并噻唑衍生物。由于反应过程中有苄硫醇，不经济环保。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、环保、成本低廉的苯并噻唑衍生物的合成方法。本发明中以硫脲作为硫源，通过三步法循环生成苯并噻唑。
本发明提供一种苯并噻唑衍生物的合成方法，具体步骤如下：
①将2-苄硫基苯酰胺衍生物和三氟乙酸、硫脲混合进行回流反应，反应结束后，反应液用正己烷萃取3-5次，浓缩合并的正己烷层得到苯并噻唑衍生物；萃取后的下层清液中加入氢氧化钠溶液和邻氟硝基苯衍生物，室温下反应，反应结束后柱层析得到2-苄基-硝基苯衍生物；
②将步骤①所得的2-苄基-硝基苯衍生物中和二水氯化亚锡反应，得到2-苄基-胺基苯衍生物；
③将步骤②所得的2-苄基-胺基苯衍生物在碱作用下和酰氯反应，得到2-苄硫基苯酰胺衍生物，再循环步骤①～③，合成苯并噻唑衍生物；其中：
2-苄硫基苯酰胺衍生物的结构如式I所示；邻氟硝基苯衍生物的结构式如式II所示；苯并噻唑衍生物的结构如式III所示；
式中R1为乙酮基、COCOOC2H5-,其中，X为氟代，氯代，溴代，甲氧基，甲基，或氢；
式中R2为6-氯基，6-溴基，6-甲氧基，6-甲基，3-氟基，3-氯基，3-溴基，3,-甲氧基，3-甲基，4-氯基，4-溴基，4-甲氧基，4-甲基，或氢；
式中R3为2-甲氧基，4-甲氧基，或2,4,6-三甲氧基。
本发明中，步骤①中，2-苄硫基苯酰胺衍生物和三氟乙酸的投料比为0.2:0.08～0.2:0.12mmol/mL；2-苄硫基苯酰胺衍生物和硫脲、邻氟硝基苯衍生物的摩尔比为0.2:0.2:0.2～0.2:0.18:0.16。
本发明中，步骤①中，氢氧化钠溶液的浓度为1-2mol/L。
本发明中，步骤②中，2-苄基-硝基苯衍生物中和二水氯化亚锡的摩尔比为1:2～1:4。
本发明中，步骤③中，2-苄基-胺基苯衍生物、酰氯和吡啶的摩尔比为1:(1～1.2):(3～3.6)。
本发明合成路线如下所示：
式中R1：为乙酮基、COCOOC2H5-,其中，X为氟代，氯代，溴代，甲氧基，甲基，或氢；
式中R2为6-氯基，6-溴基，6-甲氧基，6-甲基，3-氟基，3-氯基，3-溴基，3,-甲氧基，3-甲基，4-氯基，4-溴基，4-甲氧基，4-甲基，或氢；
式中R3为2-甲氧基，4-甲氧基，2,4,6-三甲氧基。
本发明的有益效果在于：
与背景技术中的路线a-d比较，本专利申请路线完全不同。与路线e比较，旧的路线需要四步反应构建苯并噻唑环，而新路线只需要三步反应，因此时间上更高效；新的路线用硫脲替代了旧路线中的苄硫醇，因此新的路线对环境更友好；旧的路线中报道了6-溴-2-乙酸乙酯基苯并噻唑的合成，各步产率分别为92％、86％、76％和95％，因此生成11.1mmol6-溴-2-乙酸乙酯基苯并噻唑需要20.92mmol2-氟-4-溴硝基苯，和22mmol(4-甲氧基-苯基)-甲硫醇，而新的路线各步产率为80％，86％和76％，因此通过3次循环生成11.1mmol6-溴-2-乙酸乙酯基苯并噻唑只需要14.2mmol2-氟-4-溴硝基苯和11.8mmol硫脲；以上即生成同样的目标产物，本发明消耗的2-氟-4-溴硝基苯以及硫源更少量，同时由于2-氟-4-溴硝基苯和(4-甲氧基-苯基)-甲硫醇的价格高昂，显然新的路线具有明显的成本优势。总之，本发明的合成方法具有经济、环境友好和高效等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案进一步说明。
本发明各实施例中所用的三氟乙酸，盐酸，无水硫酸钠，2-氟-4-溴硝基苯，4-甲氧基苄硫醇，和硫脲均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪：上海豫康旋转蒸发仪W.S206B。
实施例1
1、向50ml的封管中依次加入N-草酰基取代的2-(4-甲氧基-苄硫基)-4-溴-苯胺(0.2mmol)，三氟乙酸(0.1ml)和硫脲(0.2mmol)。80℃下加热反应，TLC检测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用30ml的正己烷萃取三次，上层有机相旋蒸干后得6-溴-2-乙酸乙酯基苯并噻唑，收率为95％。然后向下层水相中加入1mol/L的氢氧化钠溶液(1ml)，4-溴-2-氟-硝基苯(0.2mmol)，在室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入15ml的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)得4-溴-2-(4-甲氧基-苄硫基)-硝基苯，收率为80％。
2、向单口烧瓶中依次加入4-溴-2-(4-甲氧基-苄硫基)-硝基苯(1mmol)，二水氯化亚锡(3mmol)和乙酸乙酯(10mL)。室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入10ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得4-溴-2-(4-甲氧基-苄硫基)-苯胺，收率为86％。
3、向单口烧瓶中依次加入4-溴-2-(4-甲氧基-苄硫基)-苯胺(1mmol)，吡啶(3mmol),二氯甲烷(3mL)。冰水浴冷却反应液至0℃后通过注射器加入草酰氯单乙酯(1.2mmol)。移走冰水浴使反应体系慢慢恢复至室温。TLC跟踪反应，应完全后加入10％的盐酸(30ml)淬灭反应，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯(40ml)萃取三次，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得N-草酰基取代的2-(4-甲氧基-苄硫基)-4-溴-苯胺，产率为76％。
实施例2
1、向50ml的封管中依次加入N-草酰基取代的2-(2-甲氧基-苄硫基)-苯胺(0.2mmol)，三氟乙酸(0.1ml)和硫脲(0.2mmol)。80℃下加热反应，TLC检测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用30ml的正己烷萃取三次，上层有机相旋蒸干后得2-乙酸乙酯基苯并噻唑，收率为95％。然后向下层水相中加入1mol/L的氢氧化钠溶液(1ml)，2-氟-硝基苯(0.2mmol)，在室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入15ml的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)得2-(2-甲氧基-苄硫基)-硝基苯，收率为78％。
2、向单口烧瓶中依次加入2-(2-甲氧基-苄硫基)-硝基苯(1mmol)，二水氯化亚锡(3mmol)和乙酸乙酯(10mL)。室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入10ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得2-(2-甲氧基-苄硫基)-苯胺，收率为84％。
3、向单口烧瓶中依次加入2-(2-甲氧基-苄硫基)-苯胺(1mmol)，吡啶(3mmol),二氯甲烷(3mL)。冰水浴冷却反应液至0℃后通过注射器加入草酰氯单乙酯(1.2mmol)。移走冰水浴使反应体系慢慢恢复至室温。TLC跟踪反应，应完全后加入10％的盐酸(30ml)淬灭反应，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯(40ml)萃取三次，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得N-草酰基取代的2-(2-甲氧基-苄硫基-苯胺，产率为75％。
实施例3
1、向50ml的封管中依次加入N-苯甲酰基取代的2-(4-甲氧基-苄硫基)-6-甲氧基-苯胺(0.2mmol)，三氟乙酸(0.1ml)和硫脲(0.2mmol)。80℃下加热反应，TLC检测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用30ml的正己烷萃取三次，上层有机相旋蒸干后得4-溴-2-苯基苯并噻唑，收率为95％。然后向下层水相中加入1mol/L的氢氧化钠溶液(1ml)，6-甲氧基-2-氟-硝基苯(0.2mmol)，在室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入15ml的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)得6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄硫基)-硝基苯，收率为82％。
2、向单口烧瓶中依次加入6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄硫基)-硝基苯(1mmol)，二水氯化亚锡(3mmol)和乙酸乙酯(10mL)。室温下搅拌反应，TLC检测反应，反应完全后加入10ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄硫基)-苯胺，收率为87％。
3、向单口烧瓶中依次加入6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄硫基)-苯胺(1mmol)，吡啶(3mmol),二氯甲烷(3mL)。冰水浴冷却反应液至0℃后通过注射器加入苯甲酰氯(1.2mmol)。移走冰水浴使反应体系慢慢恢复至室温。TLC跟踪反应，应完全后加入10％的盐酸(30ml)淬灭反应，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯(40ml)萃取三次，旋蒸有机相后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得N-甲酰基取代的2-(4-甲氧基-苄硫基)-4-甲氧基-苯胺，产率为80％。

Claims (5)

1.一种苯并噻唑衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
①将2-苄硫基苯酰胺衍生物和三氟乙酸、硫脲混合，进行回流反应，反应结束后，反应液用正己烷萃取3-5次，浓缩合并的正己烷层得到苯并噻唑衍生物；萃取后的下层清液中加入氢氧化钠溶液和邻氟硝基苯衍生物，室温下反应，反应结束后，柱层析得到2-苄基-硝基苯衍生物；
②将步骤①所得的2-苄基-硝基苯衍生物中和二水氯化亚锡反应，得到2-苄基-胺基苯衍生物；
③将步骤②所得的2-苄基-胺基苯衍生物在碱作用下和酰氯反应，得到2-苄硫基苯酰胺衍生物，再循环步骤①～③，合成苯并噻唑衍生物；其中：
2-苄硫基苯酰胺衍生物的结构如式I所示；邻氟硝基苯衍生物的结构如II所示；苯并噻唑衍生物的结构如式III所示；
式中R1为乙酮基、COCOOC2H5-,其中，X为氟代，氯代，溴代，甲氧基，甲基，或氢；
式中R2为6-氯基，6-溴基，6-甲氧基，6-甲基，3-氟基，3-氯基，3-溴基，3,-甲氧基，3-甲基，4-氯基，4-溴基，4-甲氧基，4-甲基，或氢；
式中R3为2-甲氧基，4-甲氧基或2,4,6-三甲氧基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤①中，2-苄硫基苯酰胺衍生物和三氟乙酸的投料比为0.2:0.08～0.2:0.12mmol/mL；2-苄硫基苯酰胺衍生物和硫脲、邻氟硝基苯衍生物的摩尔比为0.2:0.2:0.2～0.2:0.18:0.16。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤①中，氢氧化钠溶液的浓度为1-2mol/L。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤②中，2-苄基-硝基苯衍生物中和二水氯化亚锡的摩尔比为1:2～1:4。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤③中，2-苄基-胺基苯衍生物、酰氯和吡啶的摩尔比为1:(1～1.2):(3～3.6)。
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