CN105640923A - 一种新型止血贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种以天然活性成分茴芹香豆素为主药的抗菌止血贴剂及其制备方法。该贴剂由背衬材料制成背衬层，含有茴芹香豆素的载药压敏层和防粘层三部分组成，使用丙烯酸酯类压敏胶作为贴剂基质，采用薄荷油、氮酮和肉豆蔻酸异丙酯联合使用作为透皮吸收促进剂，最佳用量分别为处方量的12%、6%和4%，有效促进了活性成分茴芹香豆素的吸收，所制备贴剂成膜均匀，黏性适中，药物释放迅速完全，同时避免了加入溶剂对压敏胶黏附性的影响。药效学研究表明该止血贴剂具有良好的止血效果，止血效果与云南白药止血贴相当，本发明工艺简便、操作方便、可工业化生产，市场前景良好。

Description

一种新型止血贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及以一种天然活性成分茴芹香豆素为主药的止血贴剂及其制备方法。
背景技术
长期以来，西南地区少数民族群众素有采用飞龙掌血（Toddaliaasiatica(L.)Lam．）作为止血药物的临床实践[1]，将植物药飞龙掌血根皮粉末涂抹在伤口处，即可达到止血的目的，但传统用法存在用药量大，剂量不宜掌握，容易导致伤口感染等问题，对其止血有效成分也不明确[2]。有文献报道某些香豆素类化学成分具有止血活性，佟如新等[3]研究发现，芸香科植物青花椒中的香豆素类成分香柑内酯（Bergapten）能够显著缩短小鼠的出血时间和凝血时间，具有良好的止血效果。专利申请人在前期研究中以飞龙掌血（Toddaliaasiatica(L.)Lam．）的根或根皮为原料，粉碎后用乙醇溶液提取，再经溶剂系统萃取，取氯仿萃取层经大孔吸附树脂和制备HPLC等方法制得高纯度茴芹香豆素单体，经药理实验证明其具有显著的止血活性，是飞龙掌血中发挥止血活性的主要有效成分，目前以茴芹香豆素作为主药的止血药物制剂尚属于空白。
茴芹香豆素化学结构式
[1]国家中医药管理局中华本草编委会.中华本草,苗药卷.贵阳,贵州科技出版社,2005.
[2]石磊,李昌勤,廉婷婷,等.见血飞对小鼠出血时间和凝血时间的影响.中国药房,2010,21(47):4424-4425.
[3]佟如新,王普民,王淑春,等.青花椒中活性成分香柑内酯的止血作用实验研究.中国中医药信息杂志,1998,5(11):14-16。
发明内容
本发明的目的，以天然活性成分茴芹香豆素为主要原料，采用现代药物制剂工艺，制备一种止血效果优良的新型止血贴剂。选择具有良好耐热性、耐光性，性质稳定，无色透明，皮肤应用后无残留物的聚丙烯酸型压敏胶作为基质，通过加入薄荷油、氮酮和肉豆蔻酸异丙酯等联合渗透促进剂促进活性成分茴芹香豆素的吸收，最终制成一种成膜均匀，黏性适中，药物释放迅速完全，同时避免了加入溶剂对压敏胶黏附性影响的新型贴剂。
本发明一种新型止血贴剂，由上、中、下三层材料组合而成，上层为背衬层，中层为载药压敏层，下层为防粘层，其特征是中层是以含有茴芹香豆素的聚丙烯酸酯型压敏胶、联合渗透促进剂和有机溶剂为基料，经进一步加工而成，其中茴芹香豆素与聚丙烯酸酯型压敏胶的质量比为15:85；茴芹香豆素与联合渗透促进剂的质量比为15:3.3；茴芹香豆素与有机溶剂乙醇的配比为15g:50ml；联合渗透促进剂配方和质量配比为薄荷油:氮酮:肉豆蔻酸异丙酯＝8～12:3～6:2～4，联合渗透促进剂促进皮肤对活性成分茴芹香豆素的吸收。
所指茴芹香豆素是从飞龙掌血（Toddaliaasiatica(L.)Lam．）中分离纯化得到的茴芹香豆素，纯度不小于98.0%。
本发明一种新型止血贴剂的制备方法，是按下列步骤制备：
（1）采用有机溶媒分散法，将茴芹香豆素药物与联合渗透促进剂和无水乙醇按比例混合均匀后，并按比例加入聚丙烯酸酯型压敏胶；
（2）用机械搅拌器封闭搅拌使混合均匀，得淡黄色澄明粘稠液体；
（3）用超声波提取器上超声20min用以脱除气泡，得基料；
（4）用可调式贴剂制备刀将基料在防粘层上均匀涂一层，涂层厚度为0.2~0.4mm；
（5）室温下放置30min，在60℃恒温干燥箱中放置20min，将有机溶剂挥发干，然后在涂层表面覆盖背衬层即得贴剂。
上述的制备方法中作为联合渗透促进剂的薄荷油、氮酮和肉豆蔻酸异丙酯的最佳质量配比为12:6:4。
上述的制备方法中机械搅拌器封闭搅拌使混合均匀时最佳搅拌速度为800r·min，封闭搅拌时间应在60分钟以上使混合均匀。
上述的制备方法中防粘层为硅酮处理的聚酯材料，背衬层选用聚乙烯材料制备。
本发明所述一种止血贴剂的使用方法为撕去防粘层，贴于出血皮肤表面即可。本发明产品采用断尾法测定小鼠出血时间，以小鼠给药前后出血时间的缩短为指标，结果表明，茴芹香豆素贴剂表现出显著缩短小鼠出血时间的作用，作用与云南白药贴剂相当。
附图说明
图1、新型止血贴剂制备工艺流程示意图；
图2、薄荷油用量促渗透作用图；
图3、氮酮用量促渗透作用图；
图4、止血贴剂样品中茴芹香豆素的HPLC色谱图。
具体实施方式
实施例一（抗菌止血贴剂的制备）：
（1）采用有机溶媒分散法，取茴芹香豆素15g与作为联合渗透促进剂3.3g混合均匀，加入MASCOS10聚丙烯酸型压敏胶85g，加无水乙醇50mL；
（2）用机械搅拌器在800r·min速度下封闭搅拌60分钟使混合均匀，得谈黄色澄明粘稠液体；
（3）在超声波提取器上超声20min用以脱除气泡，得基料；
（4）用可调式贴剂制备刀将混合液在防粘层上均匀铺成约0.3mm厚的胶；
（5）室温下放置30min，在60℃恒温干燥箱中放置20min，将有机溶剂挥干，表面覆盖背衬层即得贴剂，裁成适当大小。
请看图1制备工艺流程图。
实施例二（渗透促进剂筛选实验）：
采用改良Valia-Chien扩散池对不同渗透促进剂对飞龙掌血中主要活性成分经离体鼠皮渗透性的促进作用筛选出一种天然透皮吸收促进剂，将该天然透皮吸收促进剂与茴芹香豆素合理配伍，从而促进止血药物的透皮吸收，增强止血活性。
实验方法：将大鼠麻醉后，腹部去毛，用剃须刀刮净，取下腹部皮肤，去除皮下脂肪后洗净，用滤纸反复吸水至干，将适宜面积的试制贴剂贴于有角质层的一面，后将鼠皮固定于卧式扩散池，在接受池加入pH7.4的磷酸盐缓冲溶液2.5ml作为接收介质，定时取样2ml，相应补充等体积空白介质，样品经0.45微米微孔滤膜过滤后加入等体积内标溶液混合均匀后，取样20ul注入液相色谱仪进行测定，每个处方重复测定4次，分别以时间和累计通透量为横纵座标绘制动力学曲线，并对直线部分进行线性回归，直线斜率即为稳态流量。
以水平双室扩散池对氮酮（Azone）和肉豆蔻酸异丙脂（IPM）等几种常用药物渗透促进剂联合使用对茴芹香豆素经离体鼠皮渗透促进作用进行了研究，采用单因素实验方法进行优化筛选。
（1）薄荷油用量筛选
在含15g茴芹香豆素基料中，分别加入0.1g、0.2g和0.4g薄荷油，相当于联合渗透促进剂3.3g的3%、6%和12%的量，制备茴芹香豆素贴剂，分别进行经皮渗透实验，筛选不同浓度配比促渗剂对药物渗透浓度的影响，结果如图2所示。
由实验结果看出，薄荷油的加入可以显著增加茴芹香豆素的经皮给药渗透量，本研究中渗透促进能力依次为12%＞6%＞3%＞0%，渗透促进能力与薄荷油的用量呈现正相关关系，经过统计分析，不同浓度薄荷油用量的药物渗透促进作用均存在显著性差异，通过单因素实验筛选的薄荷油最佳用量为12%，即加入0.4g。
（2）氮酮用量筛选
对氮酮用量进行单因素筛选与（1）薄荷油用量筛选一样试验，实验中分别对3%（0.1g），6%（0.2g），12%（0.4g）三个用量的氮酮制备茴芹香豆素贴剂，分别进行经皮渗透实验，筛选不同浓度配比促渗剂对药物渗透浓度的影响，结果表明，氮酮用量达到12%时，药物的渗油现象比较严重，导致制剂无法顺利成型，故只考察3%和6%用量下，与4%的IPM配伍后的渗透促进作用，结果表明氮酮用量增加可以促进药物渗透作用。结果请看图3。
（3）肉豆蔻酸异丙脂（IPM）促渗作用研究
在上述处方筛选实验基础上，对肉豆蔻酸异丙脂（IPM）的用量进行了筛选，与（1）薄荷油用量筛选一样试验，当IPM用量超过5%后药物的渗油现象较严重，导致制剂无法成型，故本研究分别应用2%（0.06g）和4%（0.12g）的IPM联合上述两种促渗剂进行筛选研究，结果表明，IPM用量增加可以促进药物渗透增强，综合考虑各种因素，确定IPM用量为4%。
实施例三（HPLC法测定贴剂中茴芹香豆素的含量）：
取实施例1所制得茴芹香豆素止血贴进行HPLC测定，请看图4。
（1）色谱条件
色谱柱DiamonsilC18(250mm×4.6mm，5μm)
流动相甲醇：0.75%冰醋酸水溶液=25：75
洗脱方式等度洗脱
流速1.0mL/min检测波长320nm
柱温25℃进样量20μL
在上述色谱条件下抗菌止血贴剂样品的HPLC色谱图见图4。
（2）样品制备方法
取本品5片，精密称定，剪成小条，混匀，精密称取1片重量，除去防粘层，置100mL容量瓶中，加入适量无水乙醇，超生提取30分钟，用无水乙醇定容至刻度，精密量取1mL至50mL量瓶中，流动相至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜过滤，即得。
（3）测定结果：三批样品的含量在100.2%到103.5%范围内。
实施例四（贴剂止血活性实验）：
（1）实验目的：采用断尾法测定小鼠出血时间，以小鼠给药前后出血时间的缩短为指标，来判断药物止血的效果。
（2）实验对象：昆明种小鼠，雌雄各半。
（3）动物分组及给药：取健康小鼠30只，饲养一周后随机分为3组，即空白组、阳性药组（云南白药创可贴）、茴芹香豆素贴剂给药组，采用剪尾法测定出血时间（BT），结果见表1。
（4）实验结果：实验结果采用统计学软件SPSS17.0处理，所有数据经one-wayANOVA统计分析结果表明：空白组与阳性对照组及茴芹香豆素贴剂给药组小鼠出血时间（BT）值之间均存在显著性差异(p<0.05)，说明茴芹香豆素表现出显著缩短小鼠出血时间的作用。

Claims (6)

1.一种新型止血贴剂，由上、中、下三层材料组合而成，上层为背衬层，中层为载药压敏层，下层为防粘层，其特征是中层是以含有茴芹香豆素的聚丙烯酸酯型压敏胶、联合渗透促进剂和有机溶剂为基料，经进一步加工而成，其中茴芹香豆素与聚丙烯酸酯型压敏胶的质量比为15:85；茴芹香豆素与联合渗透促进剂的质量比为15:3.3；茴芹香豆素与有机溶剂乙醇的配比为15g:50ml；联合渗透促进剂配方和质量配比为薄荷油:氮酮:肉豆蔻酸异丙酯＝8～12:3～6:2～4，联合渗透促进剂促进皮肤对活性成分茴芹香豆素的吸收。
2.根据权利要求1所述一种新型止血贴剂，其特征是所指茴芹香豆素是从飞龙掌血（Toddaliaasiatica(L.)Lam．）中分离纯化得到的茴芹香豆素，纯度不小于98.0%。
3.如权利要求1所述一种新型止血贴剂的制备方法，其特征是按下列步骤制备：
（1）采用有机溶媒分散法，将茴芹香豆素药物与联合渗透促进剂和无水乙醇按比例混合均匀后，并按比例加入聚丙烯酸酯型压敏胶；
（2）用机械搅拌器封闭搅拌使混合均匀，得谈黄色澄明粘稠液体；
（3）用超声波提取器上超声20min用以脱除气泡，得基料；
（4）用可调式贴剂制备刀将基料在防粘层上均匀涂一层，涂层厚度为0.2~0.4mm；
（5）室温下放置30min，在60℃恒温干燥箱中放置20min，将有机溶剂挥发干，然后在涂层表面覆盖背衬层即得贴剂。
4.根据权利要求2所述一种新型止血贴剂的制备方法，其特征是步骤（1）中作为联合渗透促进剂的薄荷油、氮酮和肉豆蔻酸异丙酯的最佳质量配比为12:6:4。
5.根据权利要求2所述一种新型止血贴剂的制备方法，其特征是步骤（2）中机械搅拌器封闭搅拌使混合均匀时最佳搅拌速度为800r·min，封闭搅拌时间应在60分钟以上使混合均匀。
6.根据权利要求2所述一种新型止血贴剂的制备方法，其特征是防粘层为硅酮处理的聚酯材料，背衬层选用聚乙烯材料制备。
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