CN105622329A - 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法 - Google Patents

一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105622329A
CN105622329A CN201510982680.6A CN201510982680A CN105622329A CN 105622329 A CN105622329 A CN 105622329A CN 201510982680 A CN201510982680 A CN 201510982680A CN 105622329 A CN105622329 A CN 105622329A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
diazonium salt
flurazepam
fluorotobuene
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510982680.6A
Other languages
English (en)
Inventor
彭响亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Zhongheng Huatie Technology Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Zhongheng Huatie Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Zhongheng Huatie Technology Co Ltd filed Critical Chengdu Zhongheng Huatie Technology Co Ltd
Priority to CN201510982680.6A priority Critical patent/CN105622329A/zh
Publication of CN105622329A publication Critical patent/CN105622329A/zh
Priority to CN201610824074.6A priority patent/CN106431816A/zh
Priority to AU2016102217A priority patent/AU2016102217A4/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200—230ml,降低溶液温度至15--20℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至5--9℃，加入亚硝酸钾1.2—1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5--8℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3—5℃，加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6—9min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗涤、中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯。<!-- 2 -->

Description

一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法。
背景技术
氟西泮具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间及减少觉醒次数。人体昼夜脑电图、肌电图(EMG)及眼电流图(EOG)观察表明：平均诱导入睡时间为17分钟，睡眠持续时间为7～8小时。对快波睡眠(REM)仅有极小缩短；可缩短慢波睡眠第四级。失眠患者及正常人服用本品停药后，未见REM和梦境的反跳。连续应用28日均有效，表明本品为仅有的一种在延长总睡眠时间的同时可持续降低睡眠潜伏期及减少觉醒次数的药物。邻氟甲苯作为氟西泮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200—230ml,降低溶液温度至15--20℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至5--9℃，加入亚硝酸钾1.2—1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5--8℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2,4-二氯苯肼盐酸盐分解；
(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3—5℃，控制搅拌速度在200—260rpm,加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6—9min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗涤、中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯；
步骤(i)所述的浓磷酸溶液的质量分数为80—90％，步骤(ii)所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种，步骤(ii)所述的中和溶液为甲醚、甲苯中的任意一种，步骤(ii)所述的盐溶液洗涤为氟化钠、氟化钾中的人一种，步骤(ii)所述的脱水剂为无水硫酸钠，步骤(ii)所述的低压蒸馏所处压力为1.3—1.5kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
实例1：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80％浓磷酸溶液200ml,降低溶液温度至15℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至5℃，加入亚硝酸钾1.2mol溶于溶液，控制反应温度在5℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2,4-二氯苯肼盐酸盐分解；
(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3℃，控制搅拌速度在200rpm,加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶剂洗涤、甲醚溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.3kPa低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯89.76g,收率68％。
实例2：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为85％浓磷酸溶液220ml,降低溶液温度至17℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至7℃，加入亚硝酸钾1.23mol溶于溶液，控制反应温度在6℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2,4-二氯苯肼盐酸盐分解；
(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至4℃，控制搅拌速度在230rpm,加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续7min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、二氯甲烷溶剂洗涤、甲苯溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到95℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钾溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.4kPa低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯93.72g,收率71％。
实例3：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为90％浓磷酸溶液230ml,降低溶液温度至20℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至9℃，加入亚硝酸钾1.25mol溶于溶液，控制反应温度在8℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2,4-二氯苯肼盐酸盐分解；
(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至5℃，控制搅拌速度在260rpm,加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续9min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶剂洗涤、甲醚溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到98℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.5kPa低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯；99g,收率75％。

Claims (5)

1.一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200—230ml,降低溶液温度至15--20℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至5--9℃，加入亚硝酸钾1.2—1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5--8℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2,4-二氯苯肼盐酸盐分解；
(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3—5℃，控制搅拌速度在200—260rpm,加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6—9min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗涤、中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯；其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液的质量分数为80—90％，步骤(ii)所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种。
2.根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤(ii)所述的中和溶液为甲醚、甲苯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤(ii)所述的盐溶液洗涤为氟化钠、氟化钾中的人一种。
4.根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤(ii)所述的脱水剂为无水硫酸钠。
5.根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤(ii)所述的低压蒸馏所处压力为1.3—1.5kPa。
CN201510982680.6A 2015-12-23 2015-12-23 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法 Pending CN105622329A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510982680.6A CN105622329A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
CN201610824074.6A CN106431816A (zh) 2015-12-23 2016-09-17 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
AU2016102217A AU2016102217A4 (en) 2015-12-23 2016-12-23 Flurazepam drug intermediates o-fluorotoluene synthesis method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510982680.6A CN105622329A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105622329A true CN105622329A (zh) 2016-06-01

Family

ID=56037723

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510982680.6A Pending CN105622329A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
CN201610824074.6A Pending CN106431816A (zh) 2015-12-23 2016-09-17 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610824074.6A Pending CN106431816A (zh) 2015-12-23 2016-09-17 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN105622329A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106336340A (zh) * 2016-08-22 2017-01-18 苏州天马精细化学品股份有限公司 邻溴三氟甲苯的合成方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106336340A (zh) * 2016-08-22 2017-01-18 苏州天马精细化学品股份有限公司 邻溴三氟甲苯的合成方法
CN106336340B (zh) * 2016-08-22 2019-12-31 苏州天马药业有限公司 邻溴三氟甲苯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106431816A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013386219A1 (en) Beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid purification method
CN105061355B (zh) 一种高纯度依帕司他的精制方法
CN102516130A (zh) 一种盐酸二甲双胍的制备方法
CN101633617B (zh) 有机酸甘油脂肪酸酯的制备方法
CN105622329A (zh) 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
US10750961B2 (en) Diagnosis assistance apparatus, diagnosis assistance method, diagnosis assistance program
CN107778202A (zh) 一种盐酸二甲双胍的制备方法
RU2014150217A (ru) Пищевые вещества и их получение
CN103478845A (zh) 一种玉米须浸提浓缩液及其制备方法
CN102898360A (zh) 3,5-二溴-4-氟吡啶的合成
AU2016102217A4 (en) Flurazepam drug intermediates o-fluorotoluene synthesis method
CN104829515A (zh) 一种普瑞巴林杂质的制备方法
CN102952001A (zh) 一种手性中间体环己烷二甲醇的制备方法
CN102531878B (zh) 丙戊酸钠化合物及其制备方法和用途
CN103880844A (zh) 一种喹啉酮类新化合物及其制备方法与用途
CN104355989A (zh) 一种苹果酸镁的制备方法
CN103664512A (zh) 一种制备高纯度1-氟萘的方法
CN102452987A (zh) 一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法
CN110841075A (zh) 一种丹皮酚包合物的制备方法
AU2016102210A4 (en) Chlormezanone drug intermediates p-chlorotoluene synthesis method
CN103265407A (zh) 一种高纯度左旋龙脑的制备方法
CN102875553A (zh) 8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺
CN203393070U (zh) 新型甘氨酸生产装置
CN104803869A (zh) 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN102924481A (zh) 一种萘夫西林酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160601