CN105585527A - 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用 - Google Patents

2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物及其应用。所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物的结构如式(II)所示，其中，R1、R2各自独立选自H、C1～C4烷基、卤素、氟取代的C1～C4烷基，并且R1、R2不全为H。所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物具有极好的单胺氧化酶抑制活性，可用于制备单胺氧化酶抑制剂。

Description

2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物及其应用
(一)技术领域
本发明涉及一种2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物及其在单胺氧化酶(MAO)抑制剂合成中的应用。
(二)背景技术
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病和运动障碍慢性疾病，常合并有行为或心理的异常，严重影响患者的生活质量(DauerW，PrzedborskiS，Parkinson'sdisease:mechanismsandmodels.Neuron,2003,39(6):889-909.)。每年4月11日是世界卫生组织确定的世界帕金森病日。当前全球有一半以上的帕金森病人在中国，总数超过200万。我国60岁以上的老年人发病率超过1％，但从近年来发病及就诊的患者年龄来看，正呈现低龄化趋势，“青少年型帕金森病”患者占总人数的10％。抑郁症是一种常见的精神病理状态或综合征，其程度可以从轻度的忧伤到重度的绝望、自杀企图等；其引发的主要原因是中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺、多巴胺这些特定的神经递质的水平过低及其受体功能低下。它有发病率高和发病年龄广泛的特点，给人们的工作和生活造成了严重的影响。
单胺氧化酶抑制剂是临床上用于治疗多种疾病的一类药物：其中单胺氧化酶A抑制剂主要用于治疗抑郁症，而单胺氧化酶B抑制剂主要用于治疗帕金森病。单胺氧化酶抑制剂可分为可逆性和不可逆性抑制剂，像早期的不可逆性抑制剂闷可乐、苯乙肼这些药物有很强的副作用。因此，寻求抑制性强、选择性高、毒副作用小的单胺氧化酶抑制剂已成为改领域的热点问题。
单胺氧化酶(Monoamineoxidase,MAO,EC1.4.3.4)全名为单胺氧化还原酶，它在大脑和周围神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氢。根据底物选择性和对抑制剂的灵敏度，单胺氧化酶被分为A和B两种。单胺氧化酶A对底物血清素(52HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)具有高亲和性；而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)和苯甲胺具有高亲和性。研究表明它与人的多种行为和疾病有关，如抑郁症、帕金森氏综合症等(BrunnerHG,NelenM,BreakefieldXO，etal.AbnormalbehaviorassociatedwithapointmutationinthestructuralgeneformonoamineoxidaseA.Science,1993,262(5133):578-580)。
本发明设计与合成了一类2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，经生物活性检测发现它们具有极好的单胺氧化酶抑制活性，是一类高活性的单胺氧化酶抑制剂。
(三)发明内容
本发明的目的是制备了一种具有极好的单胺氧化酶抑制活性的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物(Ⅱ)，以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用。
一种2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其结构如式(II)所示：
其中，R1、R2各自独立选自H、C1～C4烷基、卤素、氟取代的C1～C4烷基，并且R1、R2不全为H。
本发明中，所述的C1～C4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选为甲基。所述的卤素可以是F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br。所述的氟取代的C1～C4烷基，可以是氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中氟可以是单取代或多取代，优选为全氟取代的C1～C4烷基，如三氟甲基。
本发明优选所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物(Ⅱ)为下列之一：
本发明所述的式(Ⅱ)所示的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物可通过现有文献公开的方法进行制备，其反应路径如下：
式(I)、式(IV)中，R1、R2的定义同式(II)。
本发明所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物具有极好的单胺氧化酶(尤其是单胺氧化酶B)抑制活性，可用于制备单胺氧化酶(尤其是单胺氧化酶B)抑制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于提供了一类具有极好的单胺氧化酶抑制活性尤其是单胺氧化酶B抑制活性的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例12-(7-甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-1)的合成
将0.68g(5mmol)化合物(Ⅰ-1)加入到反应瓶中，然后加入1.0g氰乙酸甲酯(Ⅲ)，溶剂为4mL二氯甲烷，放于室温下搅拌12小时，反应结束，反应瓶中大量固体析出，固体用水冲洗两次，晾干，得到化合物(Ⅳ-1)。
用甲苯溶解上述得到2-氰基-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(Ⅳ-1)，再加入18.0mL三氯氧磷，加热回流反应2h后，停止反应，冷却至室温，将上清液倒出，剩余残渣用水溶解，用乙酸乙酯萃取后，将水相调节pH到9左右，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，薄层层析(展开试剂是乙酸乙酯：石油醚＝2：3，体积比)制得0.69g化合物(Ⅱ-1)，收率75％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.21(s,1H),7.13-7.11(m,1H),6.95-6.93(m,1H),5.60(s,1H),4.27(s,1H),3.42-3.40(m,2H),2.89-2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,3H)；GC-MS(EI):m/z184[M+].
实施例22-(6-甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-2)的合成
2-(6-甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-2)的合成方法同实施例1，收率72％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.32(d,1H),7.11-7.09(d,1H),7.02(s,1H),5.61(s,1H),4.29(s,1H),3.44-3.42(m,2H),2.91-2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.28(s,3H)；GC-MS(EI):m/z184[M+].
实施例32-(6,7-二甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-3)的合成
2-(6,7-二甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-3)的合成方法同实施例1，收率73％，其数据表征如下：
δ7.01(s,1H),6.73(s,1H),5.61(s,1H),4.28(s,1H),3.42-3.41(m,2H),2.89-2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),；GC-MS(EI):m/z198[M+].
实施例42-(6-氟-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-4)的合成
2-(6-氟-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-4)的合成方法同实施例1，收率68％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H),7.22(m,1H),6.88(s,1H),5.63(s,1H),4.34(s,1H),3.46-3.44(m,2H),2.93-2.91(t,J＝6.6Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z188[M+].
实施例52-(7-氯-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-5)的合成
2-(7-氯-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-5)的合成方法同实施例1，收率71％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.34(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(s,1H),4.37(s,1H),3.44-3.41(m,2H),2.92-2.90(t,J＝6.6Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z204[M+].
实施例62-(6-氯-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-6)的合成
2-(6-氯-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-6)的合成方法同实施例1，收率70％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H),7.33(m,1H),7.38(s,1H),5.65(s,1H),4.35(s,1H),3.47-3.45(m,2H),2.94-2.92(t,J＝6.6Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z204[M+].
实施例72-(7-溴-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-7)的合成
2-(7-溴-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-7)的合成方法同实施例1，收率75％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.32(s,1H),3.44-3.42(m,2H),2.91-2.89(t,J＝6.6Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z248[M+].
实施例82-(7-三氟甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-8)的合成
2-(7-三氟甲基-2,3,4-三氢异喹啉-1-甲叉基)乙腈(Ⅱ-8)的合成方法同实施例1，收率69％，其数据表征如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.19-7.18(m,1H),5.63(s,1H),4.38(s,1H),3.44-3.41(m,2H),2.92-2.90(t,J＝6.6Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z238[M+].
实施例9：2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物(Ⅱ-1)～(Ⅱ-8)单胺氧化酶抑制活性的测试
(1)样品配制
将实施例1～8制备的化合物(Ⅱ-1)～(Ⅱ-8)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成0.5，1，10，25，50，100，200，400，800，1600μmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1～8。
(2)2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物对单胺氧化酶A抑制活性测试检测方法
分别向8份装有371μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入15μL单胺氧化酶-A和10μL步骤(1)配制的样品1～8混合，再将混合物在38℃水浴中反应3h，然后分别向上述8份EP管中加入2μL式(V)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(20mmol/ml)和2μL的牛血清蛋白(BSA，20mg/mL)，并把每个EP管置于38℃水浴中继续反应1.5h。与其同时需检测未加抑制剂的MAO-A的酶活，即向装有381μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入15μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，在38℃水浴中反应3h，再加入2μL探针(20mmol/ml)和2μL的BSA同样也在38℃水浴中反应1.5h。
最后在每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMaxM,美国分子仪器公司)检测样品。根据所测的荧光值计算样品1～8的IC50，化合物(Ⅱ-1)～(Ⅱ-8)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。
化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。
IC50可以用以下方法计算：
1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM)；
2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值)；
3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；
4)根据方程，求F＝1/2FM下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50
(3)2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物对单胺氧化酶B抑制活性测试
将单胺氧化酶A换成单胺氧化酶B，样品配制及操作同步骤(2)，结果如表1所示。
表1实施例1～8制备的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物(Ⅱ-1)～(Ⅱ-8)对单胺氧化酶A和B的抑制活性[a]
化合物 IC50(MAO-A)(μM) IC50(MAO-B)(μM) SI[b]
(II-1) ND[c] 572.8130 -
(II-2) 1051.2873 400.7349 2.6234
(II-3) 992.4560 297.2408 3.3389
(II-4) 187.3281 6.0837 30.7918
(II-5) ND[c] 90.35156 -
(II-6) 255.4701 10.0715 25.3656
(II-7) 670.5916 208.4790 3.2166
(II-8) 443.6182 42.8164 10.3609
[a]抑制剂的活性用IC50表示，每个样品做5个浓度梯度，每组3个平行；[b]对酶的选择性用SI表示，SI:selectivityindex＝IC50(MAO-A)/IC50(MAO-B)；[c]ND表示抑制活性很小。
从表1可以看出，(Ⅱ-2)～(Ⅱ-4)、(Ⅱ-6)～(Ⅱ-8)对单胺氧化酶A都有抑制活性，其中化合物(Ⅱ-4)、(Ⅱ-5)、(Ⅱ-8)对单胺氧化酶A有较强抑制活性；(Ⅱ-1)～(Ⅱ-8)对单胺氧化酶B都有抑制活性，特别是化合物(Ⅱ-4)、(Ⅱ-5)、(Ⅱ-6)、(II-8)有极强的抑制活性。

Claims (10)

1.一种2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其结构如式(II)所示：
其中，R1、R2各自独立选自H、C1～C4烷基、卤素、氟取代的C1～C4烷基，并且R1、R2不全为H。
2.如权利要求1所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的C1～C4烷基为甲基。
3.如权利要求1或2所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的卤素为F、Cl或Br。
4.如权利要求1或2所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的氟取代的C1～C4烷基为全氟取代的C1～C4烷基。
5.如权利要求4所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的氟取代的C1～C4烷基为三氟甲基。
6.如权利要求3所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的氟取代的C1～C4烷基为全氟取代的C1～C4烷基。
7.如权利要求6所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的氟取代的C1～C4烷基为三氟甲基。
8.如权利要求1所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物，其特征在于：所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物为下列之一：
9.如权利要求1所述的2-(3,4-二氢异喹啉-1(2H)-亚基)乙腈类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的单胺氧化酶为单胺氧化酶B。
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