CN105579003A - 利用液体或半固体制剂持续经皮给药的工具及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种使用液体或者半固体药物制剂用于持续经皮给药的工具以及使用该工具的方法。该工具可以包括使用液体或者半固体药物制剂用于输送药物穿过皮肤持续时间周期的机构，没有该工具的结构片材不适合于持续药物输送。在一些实施例中，该方法可以用来处理关节或者肌肉疼痛。

Description

利用液体或半固体制剂持续经皮给药的工具及其使用方法
技术领域
本公开针对使用液体或者半固体制剂用于持续经皮给药的工具以及使用这种工具的方法。
附图说明
结合附图，从以下说明书以及附随的权利要求中此处公开的实施例将变得更明显。这些附图仅描绘典型实施例，通过使用附图在下文中将额外具体的以及详细描述该典型实施例，在附图中：
图1是用于局部输送药物制剂的工具的实施例的立体图。
图2图示出使用图1的实施例的方法。
图3是图1的实施例的一部分的分解图。
图4是稳固至目标皮肤区域的当前公开的实施例的立体图。
图5A是通过线5A-5A截取的图4的实施例的截面。
图5B是通过线SB-SB截取的另一实施例的截面。
背景技术
液体以及半固体药物制剂(诸如溶液以及凝胶)广泛用于治疗各种皮肤条件以及开放性创伤，但是由于难以在皮肤上保持液体或者半固体药物制剂一个延长的时期，所以它们通常不适合于持续经皮给药(连续给药吸收许多小时或者许多天)。这种制剂当施加在皮肤上时，由于接触外部物体会被易于移除，外部物体包括但不限于衣服和家具。此外，液体以及固体药物制剂的一些组分(诸如溶剂)在应用试剂之后易挥发以及很快蒸发。溶剂蒸发能够显著降低或者甚至停止药物吸收进皮肤。因此，用户通常必须一天多次施加液体或者半固体药物制剂以输送期望的药物量至皮肤。例如，一种局部双氯芬酸溶液其必须一天四次施加至膝部皮肤。
因为典型贴片能够粘附至皮肤延长的周期，并且贴片中的药物制剂免于接触外部物体，所以为了实现持续经皮给药，通常使用包括基质以及储罐类型的贴片。但是，贴片需要药物制剂为固态或者包含在固体包中。在基质贴片中，药物包含在固态制剂中。在储罐贴片中，药物通常为半固态制剂(诸如包含在扁平包中的凝胶)。包的一侧通常包括涂覆有粘着剂的可渗透药物的膜。当粘着剂施加至皮肤时，贴片粘附至皮肤，药物必须渗透通过膜和粘着剂以达到皮肤。
但是，在一些情形下，旨在持续经皮给药的药物理想地被制剂在液体或者半固体制剂中，因而不能够使用在基质贴片中。此外，通过膜以及粘着剂将液体以及半固体制剂与皮肤隔离，正如在储罐贴片中，是有问题的。在这些情形下，不期望或者不能够放置制剂于基质或者储罐贴片中或者直接施加制剂至皮肤。
结果，对于维持液体和/或半固体药物制剂(可以包括可挥发溶剂)在皮肤上延长周期的装置和/或方法，存在尚未满足的需要。
具体实施方式
图1是用于局部输送药物制剂的工具的实施例的立体图。如图所示，本公开的工具可以包括两个部件：(1)包括药物的液体或者半固体制剂110；以及(2)结构片材102，其包括：药物保留区域103，其用于保留药物制剂110在皮肤上延长周期；以及粘着弹性区域104，其用于在应用药物期间粘附或者稳固结构片材102至皮肤。
为了使用工具，药物制剂110可以被施加、散布、喷射和/或滴在皮肤上。然后结构片材102可以以这种方式被施加至皮肤而使得药物制剂110在皮肤区域上被结构片材102的药物保留区域103覆盖，并且结构片材102的粘着弹性区域104放置在未被药物制剂110覆盖的皮肤区域中。这种构造可以利于贴附结构片材102至皮肤。可替换地，如图2图示的，药物制剂110能够在结构片材102施加至皮肤之前施加至结构片材102的药物保留区域103。在使用前述技术施加药物制剂110和结构片材102之后，药物制剂110可以这样被结构片材102的药物保留区域103覆盖，并且可以至少局部免于蒸发以及被外部物体触摸。以该方式，药物制剂110能够停留在皮肤区域上延长周期(例如，许多小时或者许多天)。这种延长周期可以需要用于持续药物输送。
术语“湿蒸汽传递率”以及“MVTR”指的是当通过在美国(U.S)使用在医疗带以及膜工业的标准方法测量时(诸如由3M公司使用的)，以及本领域技术人员公知的标准方法测量时，穿过膜或者带或者另一类型的材料的层的湿蒸汽传递率。“MVTR高于5000g/m2/24h”指示材料的MVTR与由标准方法测量的一样高或者材料(例如，织物衣服)可以如此多孔而使液体水能够通过其。
术语“阻挡膜”指的是材料的层，诸如塑料膜或者带，其对散装液体来说是阻挡。阻挡膜能够具有的MVTR低于2000g/m2/24h或者低于800g/m2/24h或者甚至低于100g/m2/24h。许多膜或者带(诸如聚乙烯膜或者带以及聚氨酯膜或者带)能够用作阻挡膜。
术语“结构片材”指的是具有两个独特区域的片材：(1)药物保留区域，其用于保留药物制剂在皮肤上延长周期；以及(2)粘着弹性区域用于在药物制剂应用器件，粘附结构片材至皮肤上。
术语“透气”指的是材料具有特别高的MVTR，例如，MVTR高于大约800g/m2/24h、高于大约1200g/m2/24h、或者高于大约5000g/m2/24h。
当使用术语“弹性”描述结构片材的药物保留区域或者粘着弹性区域时，指的是结构片材的一部分，该部分能够沿至少一个方向被拉力拉伸以增加其原始长度至少5％或者至少10％，当移除拉力时能够恢复其原始长度的方向。
术语“药物”(一种或多种)指代用于处理肌肉骨骼痛或者在皮肤或者体循环中可以通过药物输送被处理进区域组织的其他医疗条件的任何药剂。在特定实施例中，术语“药物”(一种或多种)不包括任何药剂，诸如用于处理创伤皮肤(例如，具有受损角质层的皮肤)或者开放性创伤的抗生素，但是确实包括局部麻醉药以及消炎药。因此，“不用于处理创伤或者皮肤感染”的药物包括消炎药以及局部麻醉药。
术语“液体或者半固体制剂”指的是低黏性液体以及粘性液体制剂，包括溶液、凝胶、乳清剂、软膏、水包油乳剂、油包水乳剂、水不溶物或者其他液体悬浮液。
术语"目标人体皮肤区域"以及"目标皮肤区域"等指的是施加至治疗医疗条件的当前公开药物制剂以及结构片材的患者皮肤区域。
术语"批准的药物产品"指的是被美国FDA批准用于在美国销售，或者被类似实体批准用于在另一国家或者管辖区销售的药物或者药物产品。
术语“非处方药品”或者“OTC药品”指的是在美国取得非处方药品资格的药物或者药物产品，或者在另一国家或者管辖区作为类似产品的药物或者药物产品。
再次参考图1和图2，在一些实施例中，药物保留区域103可以具有低MVTR，例如，低于800g/m2/24h、低于400g/m2/24h、低于200g/m2/24h、或者甚至低于50g/m2/24h，使得液体药物制剂110的可挥发成分(一个或多个)(诸如水)可以保留在皮肤上延长周期。药物保留区域103还可以包括可吸收材料层，其用于通过吸收制剂进可吸收层而保持低黏性药物制剂处于适当位置，因而允许制剂接触皮肤而不流失(例如，见图5B)。
可选地，药物保留区域103可以是弹性的，意思是当在身体移动或者移动期间皮肤被拉伸和/或松弛时其能够被拉伸以及恢复其原始形状。虽然药物保留区域103能够包括任何形状或者尺寸，但是为了实现期望临床效应，其可以足够大以输送足够量的药物穿过皮肤。在一些实施例中，药物保留区域103可以大于大约10cm2，大于大约50cm2或者大于大约100cm2。
在实施例中，结构片材102的粘着弹性区域104可以粘附至人体皮肤，可以是弹性的和/或透气的，使得其可以稳固结构片材102至皮肤延长周期(诸如许多小时或者甚至几天)并且容忍出汗。在其他实施例中，粘着弹性区域104可以是弹性的，使得其能够将结构片材102有效稳固至在移动期间通常被拉伸的皮肤表面(诸如整个关节和肌肉的皮肤区域)。
在一些实施例的结构片材102中，药物保留区域103的MVTR能够大大低于粘着弹性区域104的MVTR。例如，药物保留区域103的MVTR可以低于粘着弹性区域104的MVTR的五分之一、十分之一或者甚至二十分之一。
在一个实施例中，结构片材102的药物保留区域103的MVTR可以低于大约100g/m2/24h(例如，由于聚乙烯阻挡膜)，而结构片材102的粘着弹性区域104的MVTR可以如此高而使得液体水能够渗透通过。在一些实施例中，结构片材102的粘着弹性区域104可以包括涂覆有粘着剂的非织造弹性织物材料。
在另一实施例中，再次参考图1，结构片材102的药物保留区域103的MVTR可以低于大约100g/m2/24h(例如，由于聚乙烯阻挡膜115)，而结构片材102的粘着弹性区域104的MVTR可以高于大约800g/m2/24h。在一些实施例中，结构片材102的粘着弹性区域104可以包括涂覆有粘着剂的薄聚氨酯膜。
在又一实施例中，结构片材102的药物保留区域103的MVTR可以大约为400g/m2/24h(例如，由于相对厚聚氨酯膜)，而结构片材102的粘着弹性区域104的MVTR可以如此高而使得液体水能够渗透通过。
图3是图1的结构片材102和释放衬套120的实施例的分解图。如图所示，结构片材102包括片材部分105和阻挡膜115。药物保留区域103的MVTR，图示为虚线内的区域，通过使用阻挡膜115至少局部可以实现。例如，结构片材102能够通过附接一件阻挡膜115(例如，具有一定厚度的聚乙烯膜)至包括弹性非织造织物带的片材部分105而形成。这种具有高MVTR的带可以是非常多孔的。被阻挡膜115覆盖的带的区域可以具有低MVTR并且可以包括药物保留区域103，而未被阻挡膜115覆盖的带的区域可以是结构片材102的粘着弹性区域104，图示为虚线外侧的区域。但是，在其他实施例中，阻挡膜(例如，聚乙烯膜)不是非常有弹性的，因而这种结构片材的药物保留区域不是非常有弹性的。为了克服此，在一些实施例中，阻挡膜可以放置在织物带上同时带被拉伸，使得当带收缩至其原始形状时，为了保持附接至带，阻挡膜可以必须起皱。这种结构片材的药物保留区域，具有起皱的药物保留区域的结构片材，可以是弹性的。因此，在一些实施例中，药物保留区域可以包括起皱的阻挡膜。
在一些实施例中，结构片材102的药物保留区域103可以被粘着弹性区域104沿所有方向围绕。当这种结构片材102施加至皮肤，同时药物制剂已经施加在药物保留区域103中时，药物制剂可以完全绝缘于外环境。这可以有助于保持药物制剂在药物保留区域103中并且保护药物制剂免于从外部环境和/或溶剂蒸发。
如图1和图3所示，在特定实施例中结构片材102能够结合包括窗口122(例如，空的空间)的释放衬套120。窗口122可以利于应用药物制剂110至药物保留区域103。例如，窗口122可以最小化拉伸至粘着弹性区域104的药物制剂110，并且释放衬套120可以在存储以及处理期间保护粘着弹性区域104。
在一些实施例中，窗口122可以与结构片材102中的药物保留区域103具有相同尺寸和形状，使得当释放衬套120结合结构片材102时，窗口122可以与结构片材102的药物保留区域103一致。以该方式，药物保留区域103无法被释放衬套120覆盖，但是粘着弹性区域104可以被释放衬套120覆盖。在一些实施例中，当释放衬套120和结构片材102结合时，药物保留区域103的100％可以不是必须与释放衬套120的窗口122一致，但是药物保留区域103的至少一部分(包括药物保留区域103的至少大约60％或者至少大约80％)可以与窗口122一致。此外，尽管不是所有结构片材102的粘着弹性区域104可以被释放衬套120的非窗口部分覆盖，但是期望的是，大多数粘着弹性区域104(包括粘着弹性区域104的至少大约80％)被释放衬套120的非窗口部分覆盖。
再次参考图2，在一些实施例中，当使用至少局部被包括窗口122的释放衬套120覆盖的结构片材102时，用户可以通过散布、喷射和/或滴下而直接施加药物制剂110至结构片材102的药物保留区域103而通过窗口122。以该方式，如果药物制剂110无意地施加至大于或者超出药物保留区域103的区域，窗口122可以限制药物制剂110至与一致窗口122的结构片材102的一部分，使得给药输送区域的尺寸和/或形状可以始终与预设计的相同，并且粘着弹性区域104可以被保护而免于药物制剂110。
在患者遭受医疗条件的大多数情况下，可以利用输送至区域组织或者体循环的药物有益地被治疗，目标皮肤区域包括完整皮肤。因而，应该使用具有良好药物渗透率的制剂穿过完整皮肤，并且可以需要持续药物输送。相反，破损皮肤或者以其他方式妥协角质层或者其他层的皮肤可以包括非正常和/或较低阻挡属性。施加本公开的药物制剂至非完整皮肤可以引起不可预知的和/或高于期望的药物吸收进身体。因而，应用本公开的药物制剂至非完整皮肤可以是不期望的。因此，在一些实施例中，本公开的制剂(一种或多种)可以仅施加至完整皮肤。
在特定实施例中，本公开的药物包括但不限于，局部麻醉药剂(诸如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因)以及消炎药(诸如双氯芬酸和酮洛芬)。可以与本公开一起使用的药物还可以包括用于全身给药的药剂，包括激素诸如睾酮以及疼痛药诸如芬太尼。可以与本公开的实施例一起使用的药物可以是电离形式或者未电离形式。用于碱性药物，药物可以呈游离碱或盐的形式(例如，盐酸利多卡因)。用于酸性药物，药物可以呈游离酸或盐的形式(例如，双氯芬酸钠)。
在特定实施例中，当前公开的结构片材和药物制剂正确地一起使用是重要的。由于此原因以及为了方便用户，令人满意的是放置结构片材和制剂至容器中，容器包括但不限于包或者箱，可选地包括在相同容器中的使用指令。
在一些实施例中，当当前公开的工具用来输送全身药物时，接触药物制剂的皮肤区域(因此可获得用于药物输送的皮肤区域)可以由结构片材的药物保留区域限定。如果一些药物制剂施加在药物保留区域外侧以及施加进粘着弹性区域，那么可挥发成分(通常包括有必要用于药物输送的溶剂)可以通过蒸发很快失去而通过透气粘着弹性区域，这导致停止或者显著减慢药物输送至药物保留区域外侧的皮肤区域。结果，仅在药物保留区域下方的皮肤区域可以大致包含在持续药物输送中。该精度可以类似于使用贴片药物输送，但是贴片仅可以使用在固态的药物制剂，或者贴片必须将利用上述膜以及粘着剂层药物制剂与皮肤分离。
相比于贴片，每次应用当前公开的工具的成本可以低于或者大大低于贴片的成本，因为相比于单次应用贴片(见图1和图2)，本公开的一个容器125(例如，挤压瓶)可以包含用于许多应用(例如，应用几十个或者甚至几百个)的足够的药物制剂。
正如上文限定的，如果施加至未保护的皮肤，液体或者半固体制剂会易于可挥发成分的蒸发并且通过接触被外部物体无意移除。因此，在当前公开的实施例中，液体或者半固体制剂可以尤其得益于本公开的结构片材，并且可以被保留在皮肤上延长周期而用于持续经皮给药。
本公开的工具的一个优势是能够保留液体以及半固体制剂在皮肤上延长周期的能力，使得能够实现持续药物输送。没有结构片材的话，这些制剂不能够执行持续药物输送，因为经由蒸发它们会很快失去它们的可挥发溶剂并且它们会通过接触外部物体而被移除。该优势可以允许人们开发用于优化药物输送的制剂，而不是必须牺牲药物输送能力来获得一些必须具有的属性，诸如皮肤粘接和/或药物粘着兼容性。
表格1证明相比于利多卡因经皮贴片、本公开(例如，例子1)的特定实施例的上述优势。贴片用来处理带状孢疹后神经痛和各种种类的肌肉骨骼痛。在2012年，贴片的美国年销售额为大约$1billion。
表格1
正如表格1所示的，甚至具有两种浓度的利多卡因(5％vs。2.5％)，大大减弱输送利多卡因穿过皮肤的能力。甚至当目的不是皮肤麻醉时，利多卡因制剂多快能够麻醉皮肤是利多卡因经皮给药率的测量。贴片输送利多卡因穿过皮肤的弱的能力是由于使用在贴片中的制剂(水凝胶)必须充分粘着以附接本身至皮肤。作为粘着剂要求制剂的pH较低；但是，较低pH的利多卡因制剂的经皮渗透性大大低于更高pH利多卡因制剂的经皮渗透性。因此，为了实现另一必要属性(皮肤粘着性)，贴片牺牲了重要的功效属性(经皮渗透性)。
特定液体或者半固体药物制剂虽然已经被政府当局批准用于销售，但是以它们当前的形式仅能够短时间输送药物，当前公开的另一优势是，现在它们能够用于持续输送。例如，双氯芬酸溶液(1.5％)被FDA批准并且在美国市场上出售，但是必须一天使用四次。使用双氯芬酸作为当前公开的工具的制剂部件，人们能够实现持续输送双氯芬酸，使得一天应用一次是可行的，而不是必须开发一种新制剂。在另一例子中，工具的药物制剂部件为4％利多卡因凝胶，4％利多卡因凝胶单独具有在美国非处方药物产品的资格(用于应用在具有特定破损的皮肤上，诸如昆虫叮咬以及轻度烧伤)，但是现在能够用于持续输送用于治疗肌肉骨骼痛的利多卡因。因此，在当前公开的特定实施例中，药物制剂单独与已经被FDA批准用于销售在美国的一般版本产品相同，或者将具有相同资格。在其他实施例中，当前公开的工具的药物制剂具有或者将具有在美国的非处方药物产品的资格，“将具有资格”意味着产品是本领域技术人员预期的，以在由政府当局已经执行特定工作之后满足资格(例如，临床试验、生物等效性试验、或者特定制造以及文献工作)。作为通用版本的批准的产品或者作为非处方药品“将具有资格”包括当前公开的产品用于处理医疗条件(一种或多种)的情形，该医疗条件(一种或多种)不同于所述被批准的或者非处方药品被批准的医疗条件，和/或在该情形中使用本发明的产品的方法不同于使用所述被批准的或者非处方药品的方法。例如，在例子4中4％利多卡因制剂“将具有资格”作为在美国的非处方药品，虽然如果用于诸如轻度烧伤以及昆虫叮咬的条件，4％利多卡因凝胶具有非处方药品的资格，但是如果用于处理关节疼痛(其能够是在例子4中工具的目的)则不视为作为非处方药品。在另一例子中，双氯芬酸溶液能够被用作例子3中的工具的制剂并且能够一天使用一次，而原始双氯芬酸溶液一天使用4次。这种在使用方法上的差异将可能防止产品被批准为美国原始产品的通用版本，但是根据当前公开的定义，例子3中双氯芬酸溶液“将具有资格”作为原始双氯芬酸溶液的通用产品。“将具有资格”作为批准的产品的通用版本或者作为非处方药品还包括这样的情形：本发明的制剂中活跃的药物浓度与批准的产品或者非处方药品中的活跃的药物浓度大约相同。
由于由结构片材提供的优势，在当前公开的一些实施例的工具中持续药物输送制剂不需要药物浓度高于使用在短药物持续时间产品中的浓度。在一些实施例中，药物制剂包含小于5％利多卡因、小于4％利多卡因、或者甚至小于2％利多卡因。在一些实施例中，在制剂中大多数利多卡因为基底(未电离)形式。在一些其他实施例中，药物制剂包含小于3％双氯芬酸、小于2％双氯芬酸、或者甚至小于1.5％双氯芬酸。
当前公开的一个实施例包括用于输送药物穿过人体皮肤的工具。该工具包括：液体或者半固体制剂，其包括药物；以及结构片材，其包括药物保留区域和粘着弹性区域。在一些实施例中，药物可以是具有5％或者更低浓度的利多卡因或者具有3％或者更低浓度的双氯芬酸。其他药物也在本公开的范围内。保留区域的MVTR低于大约200g/m2/24h。粘着弹性区域的MVTR高于5,000gram/m2/24h。
在当前公开的一个实施例中，提供了一种用于输送药物穿过人体皮肤的方法。再次参考图2，该方法包括：提供包括药物保留区域103和粘着弹性区域104的结构片材102(药物保留区域103的平均MVTR低于1,000g/m2/24h，并且能够低于100g/m2/24h，药物保留区域103能够大于大约50cm2，粘着弹性区域104的平均MVTR能够高于1200g/m2/24h，或者甚至高于4,000g/m2/24h)；识别目标人体皮肤区域；放置包括药物的液体或者半固体制剂110至目标人体皮肤区域或者至结构片材102的药物保留区域103；放置结构片材102(具有制剂)至目标皮肤区域并且维持其在那里至少四个小时。图4是稳固至目标皮肤区域100的当前公开的实施例的立体图。如图所示，结构片材102通过由结构片材102的粘着弹性区域104设置的粘接被保持在目标皮肤区域100中。目标皮肤区域100不包含具有破损皮肤的区域(即，破损角质层，皮肤的主要阻挡层以及最外层)，因为妥协的角质层会允许大大高于预设计量的药物进入主体，这是不期望的。
在当前公开的另一实施例中，提供了用于处理关节疼痛或者肌肉疼痛的方法。该方法包括：提供结构片材102，结构片材102包括药物保留区域和粘着弹性区域104(药物保留区域的平均MVTR低于500g/m2/24h，粘着弹性区域104的平均MVTR高于4,000g/m2/24h)；放置包括局部麻醉药或者消炎药的液体或者半固体制剂至目标皮肤区域100或者放置至结构片材102的药物保留区域，目标皮肤区域100在存在关节或肌肉疼痛或肌肉骨骼疼痛的激痛点下方或者附近；放置具有制剂的结构片材102在目标皮肤区域100中并且维持其在那里至少四个小时。结构片材102通过由结构片材102的粘着弹性区域104提供的粘接被保持在目标皮肤区域100中。药物选自由利多卡因和/或其他局部麻醉药剂以及双氯芬酸和/或其他非类固醇类抗发炎剂构成的组。
关节和肌肉疼痛包括但不限于，关联于或者由骨关节炎、类风湿性关节炎关节或者肌肉伤害和/或软组织伤害引起的疼痛。激痛点可以辐射疼痛至更广区域的肌肉中应激性过度的点。这些区域可以远离激痛点本身。
图5A是通过线5A-5A截取的图4的实施例的截面。在图示的实施例中，药物制剂110被维持接触目标皮肤区域100。由于至少局部在阻挡膜115中以及周围粘着弹性区域104，药物制剂110可以保留在药物保留区域103延长周期。
图5B是另一实施例的截面。在图示的实施例中，结构片材102进一步包括覆盖所有或者部分阻挡膜115的可吸收层117。在特定实施例中，可吸收层117可以是织物层。在特定的其他实施例中，可吸收层117可以是开孔海绵材料。在操作中，药物制剂110被吸收进可吸收层117，因而允许制剂接触皮肤而不流失。
例子
为了进一步图示了这些实施例，提供了以下例子。这些例子不旨在限制本发明宣称的范围，本发明宣称的范围应该基于附接权利要求单独确定。
例子1-包括粘性液体利多卡因制剂的工具
当前公开的工具被准备并且对受试者测试。工具包括两个部件：(1)粘性利多卡因液体制剂，以及(2)具有包括窗口的释放衬套的结构片材。
通过以下方法准备结构片材和包括窗口的释放衬套。从弹性以及粘着剂带(运动机能治疗带)的条中切割出5cmX12cm部分。带在一侧包括具有粘着剂涂层的弹性织物。带将易于沿一个方向被拉伸以增加其长度至少10％(例如，增加原始长度12cm至至少13.2cm)，当拉力被移除时带将易于恢复其原始长度。因为织物是多孔的并且粘着剂涂层不形成连续层，所以带还是透气的。当5cmX12cm带被拉伸至大约13.2cm时，将尺寸大约为3.6cmX6cm的薄聚乙烯膜放置至被拉伸带的粘着剂侧的中心。当拉力被移除时，带恢复其原始长度12cm并且聚乙烯膜的长度随着带收缩，使得聚乙烯膜起皱并且稳固至带的粘着剂侧。在其中心具有聚乙烯膜的带是当前公开的工具中结构片材的一个实施例。聚乙烯膜覆盖区域包括结构片材的药物保留区域。未被聚乙烯膜覆盖的5cmX12cm带的区域是结构片材的粘着弹性区域。
单独地，从尺寸为7cmX15cm的一件释放衬套(3MTM9956塑料释放衬套)的中心切割出3.5cmX5cm矩形窗口。因而，7cmX15cm释放衬套在其中心具有3.5cmX5cm窗口，其中，窗口的5cm侧与7cmx15cm释放衬套的15cm侧在相同方向上。当具有聚乙烯膜的5cmx12cm带被放置至释放衬套的中心时，其中，带的粘着剂侧接触释放衬套的非粘性侧，聚乙烯膜的3.5cmX5cm区域未被释放衬套覆盖，但是结构片材的部分被释放衬套覆盖。估计结构片材的药物保留区域的MVTR将小于100g/m2/24h，主要是由于聚乙烯膜。估计粘着弹性区域的MVTR将高于5,000g/m2/24h，由于其是如此多孔而使液体水能渗透而通过。
为了生成药物制剂，将适当量的聚合物(一种增稠剂)和NaOH(氢氧化钠，此处用作pH调节剂)添加至蒸馏水，以在足够搅拌以及等待之后形成澄清的粘性溶液，该溶液包含聚合物以及0.9％NaOH。2.5部分的利多卡因基底被添加至97.5部分的溶液并且很好的搅拌以形成固体水悬浮液，其中，固体可以是未溶解的利多卡因，其包含大约2.5％利多卡因基底、聚合物以及0.9％NaOH。悬浮液在烘箱中被加热大约30分钟至大约75℃(高于利多卡因基底的熔化温度大约68℃)并且在加热期间被周期性搅拌。然后允许悬浮液冷却至室温。利多卡因粒子保持悬浮在悬浮液中。该粘性悬浮液是工具的药物制剂部件。制剂被放置入包括长喷嘴的挤压瓶。
如上所述制剂和结构片材然后在人体皮肤中测试。以上描述的制剂从挤压瓶被挤压至结构片材的聚乙烯膜中未被释放衬套覆盖的部分中，即窗口区域。使用挤压瓶的长末端将制剂散布进聚乙烯膜上厚度大约1mm的层中。然后具有制剂的结构片材与释放衬套分离并且施加至受试者的膝部皮肤。结构片材的粘着弹性区域保持结构片材在皮肤上。因为药物保留区域在所有方向上被粘着弹性区域围绕，所以皮肤上的制剂被保持在关闭“口袋”中。在大约90分钟之后，当利用直纸夹刮擦测试时，被利多卡因制剂覆盖的皮肤在药物保留区域下方被麻醉。结构片材连同药物制剂在大约应用六个小时之后被移除。在移除时，皮肤上的制剂未干，并且皮肤区域保持麻木。在六个小时测试周期期间受试者在移动中(诸如步行)弯曲他的膝部，结构片材仍然粘附至皮肤。
在单独测试中，相同利多卡因制剂被散布在相同受试者的膝部皮肤区域以形成具有大约1mm厚度的3.5cmX5cm制剂层。制剂层停留在皮肤上三个小时并且防止被任何外部物体触摸。制剂层在大约30分钟之后变干，暴露至制剂的皮肤在三个小时的测试周期期间完全没有麻木。
这些结果表示，利用当前公开的工具以足够高的效率将利多卡因输送至人体皮肤并完全麻醉人体皮肤，这种输送率能够持续至少六个小时。没有结构片材，制剂不能够麻醉皮肤，因为溶媒溶剂(即，水)在开始应用之后立即蒸发，由于溶媒溶剂的损失，因而利多卡因的经皮吸收停止或者显著减慢。溶媒溶剂(诸如水)必须用于渗透处理。
虽然制剂的目的无法麻木皮肤，但是麻木皮肤以及保持皮肤麻木至少六个小时的能力表明存在快速持续的经皮输送利多卡因。
例子2-相比于例子1包括较少粘性利多卡因制剂的工具
当前公开的用于经皮输送利多卡因的另一工具被准备并且对受试者测试。工具包括两个部件：(1)粘性利多卡因液体制剂(比例子1的制剂较少的粘性)，以及(2)具有包括窗口的释放衬套的结构片材。
为了准备结构片材和包括窗口的释放衬套，从弹性以及粘着剂带(运动机能治疗带)的条切割出5cmX12cm部分。单独地，一件阻挡带(3MTM9830带)使用带的粘着剂与一件弹性非织造织物层压。一件具有大约3.6cmX大约6cm的尺寸的3MTM9830非织造被放置至5cmX12cm带粘着剂侧的中心。薄板的3MTM9830带侧接触弹性带的粘着剂侧，使得可吸收织物未被覆盖。这样形成的结构片材包括5cmX12cm粘着剂弹性带，其中心具有3.6cmX5cm的薄板，片材的药物保留区域包括具有织物的区域。未被3MTM9830非织造织物薄板覆盖的5cmX12cm带的区域是结构片材的粘着弹性区域。单独地，准备与例子1制备的相同的释放衬套，在其中心包括窗口。当结构片材被放置至释放衬套的中心时(以类似与例子1的方式)，3MTM9830非织造织物薄板的3.5cmX5cm区域未被释放衬套覆盖，但是结构片材的剩余部分被释放衬套覆盖。
在当前例子中，药物制剂包括0.22％NaOH以及2.5％利多卡因。由于较低浓度的存在的药物制剂比例子1中制剂的粘性小。该制剂是当前公开的工具的药物制剂部件。
利用在结构片材上的释放衬套，在释放衬套中通过窗口区域上述制剂从挤压瓶被挤压并且进入结构片材的药物保留区域的可吸收的织物。在织物上制剂的量足以渗透具有制剂的织物(近似每平方厘米的织物0.05g至0.1g制剂)。然后具有制剂的结构片材与释放衬套分离并且被施加至受试者的皮肤的腕关节。结构片材的粘着弹性区域保持结构片材在皮肤上。药物保留区域的可吸收的织物保持制剂接触皮肤并且防止其从药物保留区域流走。在大约90分钟之后，在药物保留区域下方被利多卡因制剂覆盖的皮肤被麻木。结构片材连同药物制剂在应用大约六个小时之后被移除。在移除时，吸收在织物中的制剂未被干燥，皮肤区域仍然麻木。在六小时测试周期期间受试者使用他的腕关节在正常收纳保持活动中，结构片材仍然粘着至皮肤。
在该例子中，药物保留区域包括可吸收织物。可吸收织物的作用为保持稍微粘性药物制剂不从药物保留区域流走并且保持药物制剂接触皮肤。
例子3-包括双氯芬酸溶液的工具
用于经皮输送双氯芬酸用于处理疼痛关联于膝部的骨关节炎的工具包括两个部件：结构片材和双氯芬酸溶液。在该例子中的结构片材类似于例子2中的结构片材，除了药物保留区域具有5cmX20cm的尺寸，并且整个结构片材具有7.5cmX30cm的尺寸。
在该例子中药物制剂是液体，其包括大约1.5％双氯芬酸和大约45％二甲亚砜(一种促渗剂)以及其他赋形剂。药物制剂类似于双氯芬酸溶液。
为了使用工具，用户滴下大约5ml药物溶液至药物保留区域，溶液很快吸收进可吸收织物层。然后患者施加结构片材在膝部上，使得浸渍药物保留区域的药物溶液仅仅在膝盖骨下方覆盖水平矩形皮肤区域。结构片材的粘着剂以及弹性区域连同药物溶液在膝部上粘附或者稳固结构片材。以该方式，药物保留区域保持溶液良好的接触皮肤，保护其免于触摸外部物体，并且显著降低由于蒸发可挥发溶剂的损失。患者保持具有制剂的结构片材在膝部8小时。足够的双氯芬酸在应用期间被输送，使得产品仅一天使用一次，而不是正如未保护的溶液要求的一天四次。
例子4-用于持续输送利多卡因至少12小时的工具
当前公开的工具被准备并且对受试者测试。工具包括两个部件：(1)粘性利多卡因液体制剂，以及(2)结构片材。
通过以下方法准备结构片材。
(1)从弹性以及粘着剂带(MUELLER人体运动学带)的条切割出5cmX23cm部分。带在一侧包括具有粘着剂涂层的弹性织物。带将易于沿一个方向被拉伸以增加其长度至少10％以及当拉力被移除时将易于恢复其原始长度。因为织物是多孔的并且粘着剂涂层不形成连续层，所以带还是透气的。
(2)使用传递粘着剂的层，一件非织造可吸收织物被层压为薄聚乙烯膜。从薄板切割3.5cmX13cm矩形。
(3)将步骤(2)的3.5cmX13cm薄板放置在步骤(1)的5cmX23cm带的粘着剂侧的中心，同时将薄板的聚乙烯膜侧粘着至带的粘着剂侧。这样形成结构片材。具有可吸收织物层以及在带的顶部具有阻挡膜的3.5cmx13cm药物保留区域在所有方向上被粘着弹性区域(5cmX23cm除了中心3.5cmx13cm)围绕。
(4)以下列方式制造4％利多卡因制剂：将适当量的聚合物(一种增稠剂)和NaOH(氢氧化钠)添加至蒸馏水以在足够搅拌以及等待之后形成包含大约聚合物以及0.45％NaOH的澄清的粘性溶液。将4份的利多卡因基底(磨细的粉末)添加至96份的溶液以及良好搅拌以形成固体水悬浮液，其中，固体可以是未溶解的利多卡因。该粘性易流动液体是工具的药物制剂部件。制剂被放置进包括长喷嘴的挤压瓶。
(5)然后在人体皮肤上测试上述制剂以及结构片材。上述制剂从挤压瓶被挤压至结构片材的药物保留区域的织物并且使用挤压瓶的长末端被散布以形成大约1.5-2mm厚度覆盖药物保留区域的几乎整个区域的层。然后具有制剂的结构片材被施加至受试者的膝部皮肤，仅仅低于膝盖骨，所以结构片材形成水平带穿过膝部，覆盖膝部的前面以及两侧大部分。结构片材的粘着弹性区域保持结构片材在皮肤上。因为药物保留区域在所有方向上被粘着弹性区域围绕，所以皮肤上的制剂被保持在关闭“口袋”中。在大约12小时之后，结构片材连同药物制剂被移除。在移除时，织物和皮肤表面仍然是湿的，皮肤区域被麻木。利用潮湿的擦拭清洁组织皮肤区域，麻木持续至少另一小时。在12小时测试周期期间受试者在移动中弯曲他的膝部(诸如走路)，结构片材仍然粘附至皮肤。
这些结果表明，利用当前公开的工具能够以长时间的足够高的速率将利多卡因输送进人体皮肤以保持接触皮肤麻木较长时间的持续周期。4％利多卡因制剂单独将具有在美国非处方药品的资格。
再者，虽然制剂的目的不是麻木皮肤，但是麻木皮肤并且保持皮肤麻木至少12小时的能力表明，存在快速持续的经皮输送利多卡因。
例子5-具有5cmx15cm药物保留区域的结构片材
制造一种结构片材，其具有大约5cmx15cm的药物保留区域以及大约7.5cmx25cm的总体区域。结构片材的部件材料类似于例子4中结构片材的部件材料。该较大结构片材能够以类似于例子4的方式用于输送利多卡因至膝部，或者以类似于例子3的方式输送双氯芬酸至膝部。较大药物保留区域以及结构片材的总体尺寸能够允许更多药物被输送。
此处公开的例子以及实施例被视为仅是示意性的以及示范性的，未以任何方式限制本公开的的范围。对本领域技术人员来说明显的是，借助于本公开可以对上述实施例的细节进行改变，这并不超出此处公开的根本原理。而且，此处公开的方法的这些步骤或者行为的顺序可以被本领域技术人员改变，这并不超出本公开的范围。换句话说，除非步骤或者行为的特定顺序要求用于实施例的适当操作中，否则可以修改顺序或者具体使用步骤或者行为。本发明旨在由附随权利要求以及它们的等同结构限定范围。

Claims (24)

1.一种用于输送药物穿过人体皮肤的工具，包括：
液体或者半固体制剂，其包括药物；以及
结构片材，其包括药物保留区域和粘着弹性区域，其中，所述药物不用于处理创伤或者皮肤感染，并且其中，所述药物保留区域的湿蒸汽传递率(MVTR)低于所述粘着弹性区域的MVTR的五分之一。
2.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域的MVTR低于大约200g/m2/24h。
3.根据权利要求1所述的工具，其中，所述粘着弹性区域的MVTR高于大约5000g/m2/24h。
4.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域的MVTR低于所述粘着弹性区域的MVTR的二十分之一。
5.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域包括阻挡膜。
6.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域包括起皱的阻挡膜。
7.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域在所有方向上被所述粘着弹性区域围绕。
8.根据权利要求1所述的工具，进一步包括容器，其中，所述制剂和所述结构片材包含在容器中。
9.根据权利要求1所述的工具，进一步包括文件，所述文件包括提到所述制剂和所述结构片材的使用说明。
10.根据权利要求1所述的工具，进一步包括具有窗口区域的释放衬套的片材，其中，所述结构片材和所述释放衬套定位成，使得所述片材的至少80％的所述粘着弹性区域被所述释放衬套的非窗口区域覆盖，所述药物保留区域的至少一部分与所述释放衬套的所述窗口区域一致，使得所述液体或者半固体制剂能够通过所述窗口区域施加至所述药物保留区域。
11.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物保留区域是弹性的。
12.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物选自以下中的至少一个：利多卡因或者另一局部麻醉剂、双氯芬酸，酮洛芬或者另一非类固醇类抗炎剂。
13.根据权利要求1所述的工具，其中，所述制剂包括浓度低于大约5％的利多卡因。
14.根据权利要求1所述的工具，其中，所述制剂包括浓度低于大约3％的双氯芬酸。
15.根据权利要求1所述的工具，其中，所述制剂包括批准的药物产品。
16.根据权利要求1所述的工具，其中，所述药物制剂单独具有或者将具有在美国被批准的药物产品的通用版本。
17.根据权利要求1所述的工具，其中，所述制剂包括非处方产品。
18.根据权利要求1所述的工具，其中，所述制剂单独具有或者将具有作为在美国非处方药品的资格。
19.一种用于经皮给药的结构片材，包括：
药物保留区域；以及
粘着弹性区域，其中，所述药物保留区域的湿蒸汽传递率(MVTR)低于1,000g/m2/24h，其中，所述药物保留区域大于大约50cm2，并且其中，所述粘着弹性区域的平均MVTR高于4,000g/m2/24h。
20.一种根据权利要求19所述的结构片材与包括窗口的释放衬套的片材的组合，其中所述结构片材的一侧被所述释放衬套覆盖，使得所述结构片材的至少80％的所述粘着弹性区域被所述释放衬套的非窗口区域覆盖，并且所述药物保留区域至少一部分与所述释放衬套的所述窗口区域一致，使得所述药物保留区域的一部分不被所述释放衬套覆盖。
21.一种用于输送药物穿过人体皮肤的工具，包括：
液体或者半固体制剂，其包括药物；以及
结构片材，其包括药物保留区域和粘着弹性区域，其中，所述药物选自浓度小于5％的利多卡因或者浓度小于3％的双氯芬酸中的至少一个，其中，所述药物保留区域的湿蒸汽传递率(MVTR)低于200g/m2/24h，并且其中，所述粘着弹性区域的MVTR高于5,000g/m2/24h。
22.一种用于输送药物穿过人体皮肤的方法，包括：
提供包括药物保留区域和粘着弹性区域的结构片材，其中，所述药物保留区域的MVTR低于1,000g/m2/24h，并且其中，所述粘着弹性区域的平均MVTR高于4,000g/m2/24h；
识别目标人体皮肤区域，其中，所述目标人体皮肤区域不包含包括破损角质层的区域；
放置包括药物的液体或者半固体制剂至所述目标人体皮肤区域或者所述结构片材的所述药物保留区域中的一个；以及
放置所述结构片材至所述目标人体皮肤区域，利用其药物保留区域覆盖所述药物制剂并且维持其在那里至少四个小时，其中，所述结构片材通过由所述结构片材的所述粘着弹性区域提供的粘接被维持在目标人体皮肤区域中。
23.一种用于处理关节或者肌肉疼痛的方法，包括：
提供包括药物保留区域和粘着弹性区域的结构片材，其中，所述药物保留区域的湿蒸汽传递率(MVTR)低于1,000g/m2/24h，并且其中，所述粘着弹性区域的平均MVTR高于4,000g/m2/24h；
放置包括至少一种药物的液体或者半固体制剂至目标人体皮肤区域或者所述结构片材的所述药物保留区域，所述液体或者半固体制剂包括从局部麻醉剂以及抗炎药物构成的组中选择的至少一种药物，其中，所述目标人体皮肤区域在关节疼痛点、肌肉疼痛点以及肌肉疼痛的激痛点中的至少一种下方或者附近；
放置所述结构片材和所述制剂在所述目标人体皮肤区域中；以及
维持其在目标人体皮肤区域中至少四个小时，并且其中，所述结构片材通过由所述结构片材的所述粘着弹性区域提供的粘接被保留在目标人体皮肤区域中。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述药物是利多卡因、另一局部麻醉剂、双氯芬酸或者另一非类固醇类抗炎剂中的至少一个。
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