CN105556298A - 用于分析物测量的异常信号错误捕捉 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种方法的各种实施例，该方法利用生物传感器通过以下方式获得更精确的分析物浓度：通过监测生物传感器并且在生物传感器的信号输出不能满足一定标准的情况下标记错误来确定样品的至少一个物理特性并且确定生物传感器的至少一个输出瞬态信号是否为错误的。

Description

用于分析物测量的异常信号错误捕捉
技术领域
电化学葡萄糖测试条，诸如用于One全血测试套件(可购自LifeScan公司)中的那些，被设计用于测量糖尿病患者的生理流体样品中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可发生的反应由下面的公式1和公式2来概括。
公式1葡萄糖+GO(氧化)→葡萄糖酸+GO(还原)
公式2GO(还原)+2Fe(CN)6 3-→GO(氧化)+2Fe(CN)6 4-
如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(氧化))氧化成葡萄糖酸。应该指出的是，GO(氧化)还可被称为“氧化的酶”。在公式1的反应过程中，氧化的酶GO(氧化)被转化为其还原状态，其被表示为GO(还原)(即，“还原的酶”)。接着，如公式2中所示，还原的酶GO(还原)通过与Fe(CN)6 3-(被称作氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回GO(氧化)。在GO(还原)重新生成回其氧化状态GO(氧化)的过程中，Fe(CN)6 3-被还原成Fe(CN)6 4-(被称作还原介体或亚铁氰化物)。
当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样品中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶(诸如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将该电子供给电极的化合物。随着样品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖信号。
当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对电化学生物传感器产生不利影响。例如，测量不精确可导致葡萄糖读数不精确，使得患者无法察觉潜在地危险的血糖含量。作为一个例子，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中所占的数量百分比)会对所得分析物浓度的测量造成错误影响。
血液中红细胞容积的变化会使一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差(即计算出的分析物浓度偏低)，低血细胞比容下会出现正偏差(即计算出的分析物浓度比参照分析物浓度高)。在高血细胞比容下，例如，血红细胞可能会阻碍酶与电化学媒介物的反应，降低化学溶解速率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。这些因素会造成比预期的葡萄糖读数低，因为电化学过程中产生的信号较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预期要少，因而测量的信号也更大。此外，生理流体样品电阻也与血细胞比容相关，这会影响电压和/或电流测量。
目前已采用了多个策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。例如，测试条被设计成具有多个可将样品中的红细胞去除的筛目，或者含有多种化合物或制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比容，其它测试条已包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感器已被配置成通过下述方式来测量血细胞比容：测量经过交变电流信号的流体样品的电响应或利用光照射生理流体样品之后的光学变型的变化，或者基于样品室填充时间的函数来测量血细胞比容。这些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测的策略的通用技术为使用所测量的血细胞比容值来校正或改变所测量的分析物浓度，所述技术通常示于和描述于下述相应的美国专利申请公布2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432或美国专利7,972,861和7,258,769中，所有这些专利申请和专利据此均以引用方式并入本申请。
发明内容
申请人已设计出允许确定生物传感器的输出信号瞬态错误的系统和方法。在一个方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，该微处理器与测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。在测量仪中，微处理器被配置成：将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；基于测试序列期间的预定取样时间处的信号输出来估计分析物浓度；在测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第二电极；测量第一电极和第二电极中的每一个电极在包括指定取样时间的多个时间点处的信号输出；测量第一电极和第二电极中的每一个电极在预定取样时间处的信号输出；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间和预定取样时间处的相应的信号输出量值之间的差值是否小于预定阈值；如果每个电极的差值等于或大于预定阈值，则根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输出来确定或计算分析物浓度并通告该分析物浓度；并且如果每个电极的量值中的差值小于预定阈值，则通告错误。
在第二方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，该微处理器与测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。在测量仪中，微处理器被配置成：将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；基于测试序列期间的预定取样时间来估计分析物浓度；在测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第二电极；测量第一电极和第二电极中的每一个电极在包括指定取样时间和预定取样时间的多个时间点处的信号输出；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间和预定取样时间处的信号输出的量值中的差值是否小于预定阈值；如果每个电极的量值中的差值小于预定阈值，则将错误标记设置为有效；根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输出来确定或计算分析物浓度；如果设置了错误标记则终止该过程；并且如果每个电极的量值中的差值大于预定阈值，则通告分析物值。
在第三方面，申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，该微处理器与测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。在测量仪中，微处理器被配置成：将第一信号施加至多个电极以便确定流体样品的物理特性；基于测试序列期间的预定取样时间来估计分析物浓度；在测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至多个电极中的第一电极和第二电极；测量第一电极和第二电极中的每一个电极在包括指定取样时间和预定取样时间的多个时间点处的信号输出；评估每个工作电极在指定取样时间和预定取样时间处的输出信号之间的量值差值是否大于预定量值，并且如果为真，则计算样品的分析物浓度，否则如果为假，则通告错误或设置错误标记；并且确定每个工作电极在指定取样之前的偏移时间间隔处的输出信号的量值是否小于工作电极在指定取样时间处的量值，并且如果为真，则通告错误或将错误标记设置为有效。
在第四方面，申请人已经设计出确定生物传感器中的电流瞬态输出错误的方法，该生物传感器具有包括第一电极、第二电极、第三电极和第四电极的多个电极。该方法可通过以下步骤实现：将第一信号施加至第一电极和第二电极；在第一电极、第二电极、第三电极和第四电极附近沉积流体样品；将第二信号施加至第三电极和第四电极；根据第三电极和第四电极的输出信号来确定流体样品的物理特性；基于流体样品的物理特性来限定指定取样时间；引发第一电极和第二电极与流体样品中的分析物的电化学反应，以启动分析物转化为酶副产物的测试序列；在电化学反应过程中测量第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间处和预定取样时间处的信号输出；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间处的输出信号和在预定取样时间处的输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；如果评估为真，则通告输出瞬态错误并终止测试序列；如果评估步骤为假，则根据信号输出来计算代表流体样品中的分析物的量的分析物浓度并通告该分析物浓度。
在第五方面，申请人已设计出确定生物传感器中的瞬态输出错误的方法。生物传感器具有多个电极，其中第一电极、第二电极、第三电极和第四电极在其上设置有酶。该方法可通过以下步骤实现：将流体样品沉积在生物传感器上；引起样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；估计样品中的分析物浓度；测量样品的至少一个物理特性；基于来自估计步骤的所估计的分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样；在包括指定取样时间的多个时间点处对生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间处的输出信号和预定取样时间处的输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；如果评估步骤为真，则通告错误并终止进一步处理；如果评估步骤为假，则根据相应的第一电极和第二电极在包括指定取样时间的多个时间点处的所取样的输出信号来确定分析物浓度。
在第六方面，申请人已设计出确定生物传感器中的瞬态输出错误的方法。生物传感器具有多个电极，其中第一电极、第二电极、第三电极和第四电极在其上设置有酶。该方法可通过以下步骤实现：将流体样品沉积在生物传感器上；引起样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；估计样品中的分析物浓度；测量样品的至少一个物理特性；基于来自估计步骤的所估计的分析物浓度和来自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样；在包括指定取样时间的多个时间点处对生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间处的输出信号和预定取样时间处的输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值，并且如果对于工作电极中的至少一个电极为真，则通告错误或将错误标记设置为有效，否则如果指定取样时间处的输出信号和预定取样时间处的输出信号的相应量值中的差值等于或大于预定阈值，则基于在指定取样时间处测量的输出信号的量值来计算分析物浓度。
在第七方面，申请人已设计出确定生物传感器中的瞬态输出错误的方法。生物传感器具有多个电极，其中第一电极、第二电极、第三电极和第四电极在其上设置有酶。该方法可通过以下步骤实现：将流体样品沉积在生物传感器上；引起样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；估计样品中的分析物浓度；测量样品的至少一个物理特性；基于来自估计步骤的所估计的分析物浓度和来自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时计的指定取样时间以对生物传感器的输出信号进行取样；在包括指定取样时间的多个时间点处对生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；评估第一电极和第二电极中的每一个电极在指定取样时间处的输出信号和预定取样时间处的输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；如果评估步骤为真，则将错误标记设置为有效；如果评估步骤为假，则根据第一电极和第二电极在指定取样时间处的信号输出来计算分析物浓度；确定错误标记是否处于有效，并且如果错误标记未处于有效，则通告分析物浓度，否则，如果错误标记处于有效，则禁止分析物浓度的通告。
因此，在前面所述实施例中的任何一者中，以下特征也可与前文所公开的实施例以多种组合形式使用。例如，多个电极可以包括四个电极，其中第一电极和第二电极用于测量分析物浓度，并且第三电极和第四电极用于测量物理特性；第一电极、第二电极、第三电极和第四电极设置在提供于衬底上的同一室中；第一电极和第二电极以及第三电极和第四电极设置在提供于衬底上的相应两个不同的室中；所有电极均设置在由衬底限定的同一平面上；将试剂设置在至少两个其他电极附近，并且没有试剂设置在第三电极和第四电极上；根据测试序列启动后约10秒内的第二信号来确定分析物浓度，并且预定阈值可以包括约10至约30的任何值；指定取样时间选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在矩阵的最左列中列出，并且所测量的或估计的物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中列出，并且取样时间提供在矩阵的剩余单元格中；预定阈值为约100纳安；微控制器利用以下形式的公式确定分析物浓度：
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示在指定取样时间处测量的输出信号；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
此外，在前面所述实施例中的任何一者中，以下特征也可与前文所公开的实施例以多种组合形式使用。例如，微控制器利用以下形式的公式来估计分析物浓度：
G e s t = ( I E - x 2 ) x 1
其中Gest表示所估计的分析物浓度；
IE为在预定取样时间处测量的信号；
x1可以包括特定批生物传感器的校准斜率；
x2可以包括特定批生物传感器的校准截距；并且
其中微控制器利用以下形式的公式来确定分析物浓度：
G o = ( I s - x 4 ) x 3
其中：GO表示分析物浓度；
IS可以包括在指定取样时间处测量的信号；
x3可以包括特定批生物传感器的校准斜率；并且
x4可以包括特定批生物传感器的截距。
此外，在前述方法中的每一者中，以下步骤也可与前文所公开的实施例以多种组合形式使用。例如，测量可包括将第一信号施加至样品以测量样品的物理特性；引起步骤可包括将第二信号驱动至样品；测量可包括评估生物传感器的至少两个电极在测试序列启动后的时间点处的输出信号，其中时间点被设置为至少所测量的或估计的物理特性的函数；并且确定步骤可包括根据在所述时间点处所测量的输出信号来计算分析物浓度；基于从测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度；限定可包括基于所测量的或估计的物理特性和所估计的分析物浓度两者来选择限定的时间点；基于在预定时间处的输出信号的测量来估计分析物浓度；预定时间可包括从测试序列启动时计的预定取样时间；估计可包括针对查找表比较所估计的分析物浓度和所测量的或估计的物理特性，该查找表具有针对不同样品测量时间进行索引的样品的分析物浓度和物理特性的不同相应范围，以便获得用于测量样品的第二信号的输出的时间点，以用于计算步骤；第一信号的施加和第二信号的驱动按顺序进行；第一信号的施加与第二信号的驱动重叠；第一信号的施加可包括将交变信号引导至样品，以便获得根据来自样品的交变信号的输出确定样品的物理特性；第一信号的施加可包括将电磁信号引导至样品，以便根据交电磁信号的输出来确定样品的物理特性；物理特性可包括粘度、血细胞比容、温度和密度中的至少一者；物理特性可包括血细胞比容，并且分析物可包括葡萄糖；引导可包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率比第二频率低；第一频率比第二频率低至少一个数量级；第一频率可包括约10kHz至约250kHz范围内的任何频率；40；取样可包括在测试序列启动时连续对信号输出进行取样，直至启动后至少约10秒，并且预定阈值可包括约10至约30的任何值；计算步骤可包括利用以下形式的公式：
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示在指定取样时间Tss处测得的信号；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
在本公开的上述方面中，可通过电子电路或处理器来进行确定步骤、估计步骤、计算步骤、运算步骤、导出步骤和/或使用步骤(可能结合公式)。这些步骤作为存储在计算机可读介质上的可执行指令也可被实施；所述指令在由计算机执行时可进行上述方法中的任何一个方法的步骤。
在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指令，所述可执行指令在由计算机执行时进行上述方法中的任何一个方法的步骤。
在本公开的附加方面，存在诸如测量仪或分析物测试装置之类的装置，每个装置或测量仪包括被配置成进行上述方法中的任何一个方法的步骤的电子电路或处理器。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明示例性实施例的更详细说明时，这些和其它实施例、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文中并且构成本说明书一部分的附图示出当前本发明的优选的实施例，并且与上面所给出的概述和下面所给出的详述一起用于解释本发明的特征(其中类似的数字表示类似的元件)，其中：
图1A示出了包括测量仪和生物传感器的分析物测量系统。
图1B示出了包括测量仪和生物传感器的另一个分析物测量系统。
图2A以简化示意图形式示出了测量仪200的部件。
图2B以简化示意图形式示出了测量仪200的变型的优选具体实施。
图2C为图1A和图1B的手持式测量仪的各个块的简化框图；
图2D为如可在根据本公开的实施例中采用的物理特性测量块的简化框图；
图2E为如可在本公开的实施例中采用的双低通滤波器子块的简化标注示意图；
图2F为如可在本公开的实施例中采用的互阻抗放大器(TIA)子块的简化标注示意图；
图2G为示出如可在本公开的实施例的物理特性测量块中采用的双低通滤波器子块、校准负载子块、生物传感器样品池接口子块、互阻抗放大器子块、XOR相移测量子块、和正交多路复用相移测量子块的简化标注示意性框图。
图3A(1)示出了图1的系统的测试条100，其中存在位于测量电极的上游的两个物理特性感测电极。
图3A(2)示出了图3A(1)的测试条的变型，其中提供了屏蔽或接地电极以靠近测试室的入口；
图3A(3)示出了图3A(2)的测试条的变型，其中试剂区域已向上游延伸以覆盖物理特性感测电极中的至少一个；
图3A(4)示出了图3A(1)、图3A(2)和图3A(3)的测试条100的变型，其中测试条的某些部件已被整合在一起形成单个单元；
图3B示出了图3A(1)、3A(2)或3A(3)的测试条的变型，其中一个物理特性感测电极设置为靠近入口并且另一个物理特性感测电极位于测试池的终端处，并且测量电极设置在一对物理特性感测电极之间。
图3C和3D示出了图3A(1)、3A(2)或3A(3)的变型，其中物理特性感测电极彼此相邻地设置在测试室的终端处，并且测量电极位于物理特性感测电极的上游。
图3E和3F示出了与图3A(1)、3A(2)或3A(3)的物理特性感测电极排列类似的物理特性感测电极排列，其中一对物理特性感测电极靠近测试室的入口。
图4A示出了时间相对于施加至图3A(1)、图3A(2)、图3A(3)和图3B-3F的生物传感器的电势的曲线图。
图4B示出了时间相对于图3A(1)、图3A(2)、图3A(3)和图3B-3F的生物传感器的输出电流的曲线图。
图4C示出了来自相应的第一工作电极和第二工作电极的正常输出瞬态和异常输出瞬态；
图5示出了施加至测试室的示例性波形和从测试室测量的以显示波形之间的时间延迟的波形。
图6A示出了实现更精确的分析物确定的示例性方法的逻辑图，该方法具有对生物传感器的样品填充不足的错误检测。
图6B示出了图6A的替代性逻辑。
图7示出了生物传感器的信号输出瞬态和用于确定分析物的时间点范围，以及分析物浓度的估计值。
图8示出了得自利用本文的示例性技术来进行的测试测量的数据，使得对于约30％至约55％的血细胞比容范围而言，该数据显示具有小于约±10％的偏差。
具体实施方式
应参考附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中类似的要素编号相同。附图(未必按比例绘制)示出所选择的实施例，且并不旨在限制本发明的范围。以下的详细说明以举例的方式而非限制方式例示了本发明的原理。此描述将明确地使得本领域技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施例、适应型式、变型形式、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳方式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许零件或多个部件的集合执行如本文所述的其指定用途的适合的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指列举值的值±10％的范围，例如“约90％”可指81％至99％的数值范围。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受试者”是指任何人或动物受试者，并不旨在将系统或方法局限于人使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表优选的实施例。如本文所用，术语“振荡信号”包括分别改变极性、或交变电流方向、或为多向的电压信号或电流信号。还如本文所用，短语“电信号”或“信号”旨在包括直流信号、交变信号或电磁谱内的任何信号。术语“处理器”、“微处理器”、或“微控制器”旨在具有相同的含义并且旨在可互换使用。如本文所用，术语“通告”及其根源术语的变型指示可经由文本、音频、视频或者所有通信模式或通信介质的组合向用户提供通告。
图1A示出了利用通过本文所示和所述的方法和技术生产的生物传感器来测试个体的血液中分析物(例如，葡萄糖)水平的测量仪200。测量仪200可包括用户界面输入(206、210、214)，其可采取按钮的形式，用于输入数据、菜单导航和执行命令。数据可包括表示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括个体食物摄取、药物使用、健康检查的发生率、总体健康状态和运动水平。测量仪200还可包括显示器204，其可用于报告所测量的葡萄糖水平，且便于输入生活方式相关的信息。
测量仪200可包括第一用户界面输入206、第二用户界面输入210和第三用户界面输入214。用户界面输入206、210和214方便输入和分析存储在测试装置中的数据，使用户能通过显示器204上显示的用户界面进行导航。用户界面输入206、210和214包括第一标记208、第二标记212和第三标记216，其有助于将用户界面输入与显示器204上的字符相关联。
可通过将生物传感器100(或其变型)插入条端口连接器220中、通过按压并短暂地保持第一用户界面输入206、或者通过检测整个数据端口218上的数据流量来开启测量仪200。可通过取出生物传感器100(或其变型)、按压并短暂地保持第一用户界面输入206、导航到主菜单屏幕并从主菜单屏幕选择测量仪关闭选项、或者通过在预定时间内不按压任何按钮来关闭测量仪200。显示器204可任选地包括背光源。
在一个实施例中，测量仪200可被配置成可在例如从第一测试条批转换到第二测试条批时不从任何外部源接收校准输入。因此，在一个示例性实施例中，测量仪被配置成可不从外部源接收校准输入，外部源诸如是用户界面(诸如输入206、210、214)、插入的测试条、单独的代码键或代码条、数据端口218。当所有生物传感器批具有基本一致的校准特性时，这种校准输入是不必要的。校准输入可为赋予特定生物传感器批的一组值。例如，校准输入可包括特定生物传感器批的批“斜率”值和批“截距”值。校准输入(诸如批斜率和截距值)可预设在测量仪中，如下文将描述。
参考图2A，示出了测量仪200的示例性内部布局。测量仪200可包括处理器300，其在本文所述和所示的一些实施例中为32位的RISC微控制器。在本文所述和所示的优选实施例中，处理器300优选地选自由TexasInstruments(DallasTexas)制造的MSP430系列的超低功率微控制器。处理器可经I/O端口314双向连接至存储器302，存储器302在本文所述和所示的一些实施例中为EEPROM。另外经由I/O端口214连接至处理器300的是数据端口218、用户界面输入206、210和214以及显示驱动器320。数据端口218可连接至处理器300，从而使数据能够在存储器302和外部装置(诸如个人计算机)之间传输。用户界面输入206、210和214直接连接至处理器300。处理器300经由显示驱动器320控制显示器204。在测量仪200的制备期间，存储器302可预装有校准信息，例如批斜率和批截距值。在经由测试条端口连接器220从测试条接收到合适的信号(诸如电流)时，可从处理器300访问和使用预装的校准信息，以便利用信号和校准信息计算出对应的分析物水平(诸如血糖浓度)，而不需从任何外部源接收校准输入。
在本文所述和所示的实施例中，测量仪200可包括专用集成电路(ASIC)304，以提供在测量血液中葡萄糖水平中使用的电子电路，该血液已施加至插入条端口连接器220中的测试条100(或其变型)。模拟电压可经由模拟接口306传送到ASIC304或从ASIC304传送出。来自模拟接口306的模拟信号可通过A/D转换器316转换为数字信号。处理器300还包括芯308、ROM310(含有计算机代码)、RAM312和时钟318。在一个实施例中，处理器300被配置成(或编程为)：诸如例如在分析物测量后的一个时间段使所有用户界面输入无效，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。在一个另选的实施例中，处理器300被配置成(或编程为)：忽略来自所有用户界面输入的任何输入，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。测量仪200的详细说明和阐释示于和描述于国际专利申请公开WO2006070200中，该专利申请全文以引用方式并入本文。
参见图B和图2C至2G，提供了手持式测量仪200的另一个实施例。这种型式的测量仪200包括显示器102、多个用户界面按钮104、条端口连接器106、USB接口108以及外壳。具体参见图1B和图2C，手持式测量仪200还包括微控制器块112、物理特性测量块114、显示器控制块116、存储器块118和其它电子部件(未示出)，以用于向生物传感器施加测试电压，并且还用于测量电化学响应(例如多个测试电流值)以及基于该电化学响应测定分析物。为了简化当前的描述，附图没有示出所有此类电子电路。
显示器102可以为例如被配置成显示屏幕图像的液晶显示器或双稳显示器。屏幕图像的示例可包括葡萄糖浓度、日期和时间、错误信息和用于指示最终用户如何执行测试的用户界面。
条端口连接器106被配置成与诸如基于电化学的生物传感器的生物传感器100可操作地接合，该基于电化学的生物传感器被配置成用于确定全血样品中的葡萄糖。因此，生物传感器被配置用于可操作地插入条端口连接器106中，并且经由例如合适的电触点与基于相移的血细胞比容测量块114可操作地接合。
USB接口108可以是本领域技术人员已知的任何合适的接口。USB接口108基本上为无源部件，其被配置成为手持式测量仪200提供电力并提供数据线。
一旦生物传感器与手持式测量仪200接合，或者在接合之前，体液样品(例如全血样品)就被引入生物传感器的样品室中。生物传感器可包含将分析物有选择地并且定量地转化成另一种预定化学形式的酶试剂。例如，生物传感器可包含具有铁氰化物和葡萄糖氧化酶的酶试剂，使得葡萄糖可物理地转化为氧化形式。
手持式测量仪200的存储器块118包括合适的算法，并且可被配置为连同微控制器块112一起基于生物传感器的电化学响应和引入样品的血细胞比容来测定分析物。例如，在分析物血糖的测定中，可使用血细胞比容来补偿血细胞比容对电化学测定的血糖浓度的影响。
微控制器块112设置在外壳内，并且可包括本领域的技术人员已知的任何合适的微控制器和/或微处理器。一种此类合适的微控制器是商购自TexasInstruments(Dallas，TXUSA)的部件号为MSP430F5138的微控制器。该微控制器可生成25至250kHz的方波和相同频率的90度相移波，从而用作下文进一步所述的信号生成子块。MSP430F5138还具有适于测量由在本公开的实施例中采用的基于相移的血细胞比容测量块所生成的电压的模拟-数字(A/D)处理能力。
具体参见图2C和2D，基于相移的血细胞比容测量块114(图2C中)包括信号生成子块120、低通滤波器子块122、生物传感器样品池接口子块124、任选的校准负载块126(在图2D的虚线内)、互阻抗放大器子块128，以及相检测器子块130。
如下文进一步所述，基于相移的血细胞比容测量块114和微控制器块112被配置成通过例如测量驱动穿过体液样品的一个或多个高频电信号的相移来测量插入手持式测量仪中的生物传感器的样品池中的体液样品的相移。此外，微控制器块112被配置成基于所测量的相移来计算体液的血细胞比容。微控制器块112可通过例如采用A/D转换器测量从相检测器子块接收的电压，将该电压转换为相移，并且然后采用合适的算法或查找表将相移转换为血细胞比容值来计算血细胞比容。一旦获悉本公开，本领域技术人员将认识到，此类算法和/或查找表将被配置成考虑到各种因素，例如条几何形状(包括电极面积和样品室体积)和信号频率。
已经确定，全血样品的电抗与该样品的血细胞比容之间存在关系。作为并联电容和电阻部件的体液样品(即全血样品)的电模型表明，当交流电(AC)信号被迫使通过体液样品时，AC信号的相移将取决于AC电压和样品血细胞比容两者的频率。此外，模型表明当信号频率在约10kHz至25kHz的范围内时血细胞比容对相移具有相对较小的影响，而当信号频率在约250kHz至500KHz的范围内时血细胞比容对相移具有最大的影响。因此，可通过例如驱动已知频率的AC信号穿过体液样品并且检测其相移来测量体液样品的血细胞比容。例如，频率在10kHz至25kHz范围内信号的相移可用作这种血细胞比容测量中的参考读数，而频率在250kHz至500kHz范围内信号的相移可用作主要测量。
具体参见图2C-2G，信号生成子块120可为任何合适的信号生成块，并且被配置成生成所需频率的方波(0V至Vref)。如果需要，此类信号生成子块可以集成到微控制器块112中。
由信号生成子块120所生成的信号被传送至双低通滤波器子块122，该双低通滤波器子块被配置成将方波信号转换成预定频率的正弦波信号。图2E的双LPF被配置成为生物传感器样品池接口子块和生物传感器的样品室(也称为HCT测量池)提供第一频率(诸如在10kHz至25kHz范围内的频率)的信号和第二频率(诸如在250kHz至500kHz范围内的频率)的信号两者。使用图2E的开关IC7来完成第一频率和第二频率的选择。图2E的双LPF包括采用两个合适的运算放大器(IC4和IC5)，诸如商购自TexasInstruments(Dallas，Texas，USA)的部件号为OPA354的高速电压反馈式CMOS运算放大器的运算放大器。
参见图2E，F-DRV代表低频率或高频率(例如，25kHz或250kHz)的方波输入，并且连接至IC4和IC5两者。信号Fi-高/低(来自微控制器)经由开关IC7选择双低通滤波器子块122的输出。图2E中的C5被配置成阻断来自HCT测量池的双低通滤波器子块122的工作电压。
虽然图2E中示出了具体的双LPF，但是双低通滤波器子块122可以为本领域技术人员已知的任何合适的低通滤波器子块，包括例如任何合适的多反馈低通滤波器，或Sallen和Key低通滤波器。
由低通滤波器子块122所产生的正弦波被传送至生物传感器样品池接口子块124，在此处其被驱动穿过生物传感器的样品池(也称为HCT测量池)。生物传感器样品池接口块124可为任何合适的样品池接口块，其包括例如被配置成经由设置在样品池中的生物传感器的第一电极和第二电极而与生物传感器的样品池可操作地接合的接口块。如图2G所示，在此类配置中，信号可经由第一电极被驱动(从低通滤波器子块)至样品池中，并且经由第二电极从样品池(通过互阻抗放大器子块)拾取。
通过将信号驱动穿过样品池而产生的电流由互阻抗放大器子块128拾取，并且被转换为电压信号以传送至相检测器子块130。
互阻抗子块128可为本领域技术人员已知的任何合适的互阻抗子块。图2F为一个此类的互阻抗放大器子块(基于两个OPA354运算放大器，IC3和IC9)的简化的标注示意性框图。TIA子块128的第一级在例如400mV下运行，其将AC振幅限制到+/-400mV。TIA子块128的第二阶段在Vref/2下运行，其为能够生成微控制器A/D输入的全量程输出的配置。TIA子块128的C9用作只允许AC正弦波信号通过的阻断部件。
相检测器子块130可为产生数字频率或模拟电压的任何合适的相检测器子块，该数字频率可通过使用捕获功能由微控制器块112读回，该模拟电压可通过使用模数转换器由微控制器块112读回。图2G示出了包括两个此类相检测器子块，即XOR相检测器(在图2G的上半部并且包括IC22和IC23)和正交多路复用相检测器(在图2G的下半部并且包括IC12和IC13)的示意图。
图2G还示出了包括开关(IC16)和虚负载R7和C6的校准负载子块126。校准负载子块126被配置成用于由电阻器R7产生的零度已知相移的相偏移动态测量，从而提供在校准中使用的相偏移。C6被配置成强加预定的微小相移(例如)以补偿由到样品池的信号迹线中的寄生电容引起的相位延迟，或者补偿电路(LPF和TIA)中的相位延迟。
图2G的正交多路复用相检测器电路包括两部分，一部分用于输入AC信号的电阻部分，一部分用于输入AC信号的电抗部分。使用这样的两部分能实现AC信号的电阻部分和电抗部分的同时测量，并且使测量范围覆盖0度至360度。图2G的正交多路复用电路生成两个单独的输出电压。这些输出电压中的一者代表“同相测量”并且与AC信号的“电阻”部分成比例，另一个输出电压代表“正交测量”并且与信号的“电抗”部分成比例。相移按如下计算：
Φ＝tan-1(V正交相/V同相)
还可采用此类正交多路复用相检测器电路来测量样品池中的体液样品的阻抗。在不受束缚的情况下，假设阻抗可与相移一同被采用或各自独立地被采用来确定身体样品的血细胞比容。被迫使通过样品池的信号的振幅可使用正交多路复用电路的两个电压输出按如下计算：
振幅＝SQR((V正交相)2+(V同相)2)
然后该振幅可与校准负载块126的已知电阻器的测量的振幅进行比较以确定阻抗。
XOR相检测器部分具有0°至180°的测量范围，或者另选地具有-90°至+90°的测量范围，这取决于“来自μC的方波输入”是与正弦波同相还是被设置成90°相移。XOR相检测器产生的输出频率总是输入频率的两倍，然而占空比会改变。如果两个输入完全同相，则输出为低的，如果两个输入偏移180°，则输出总为高的。通过对输出信号进行积分(例如，经由简单的RC元件)可生成与两个输入之间的相移成正比的电压。
如本文所提供的，本领域技术人员将认识到，在本公开的实施例中采用的相检测器子块可采用任何合适的形式，并且包括例如采用上升沿捕获技术、双沿捕获技术、XOR技术和同步解调技术的形式。
由于低通滤波器子块122、互阻抗放大器子块128和相检测器子块130可将残余相移引入基于相移的血细胞比容测量块114中，所以校准负载块126可任选地被包括在基于相移的血细胞比容测量块中。校准负载块126被配置成基本上电阻性的性质(例如33千欧姆负载)，并且因此不会在激励电压与生成的电流之间引起相移。校准负载块126被配置成接通整个电路以给出“零”校准读数。一旦校准，手持式测量仪便可测量体液样品的相移，减去“零”读数来计算校正的相移，并且随后基于经校正的相移来计算样品的物理特性。
图3A(1)为测试条100的示例性分解透视图，其可包括设置在衬底5上的七个层。设置在衬底5上的七个层可为第一导电层50(其还可称为电极层50)、绝缘层16、两个重叠的试剂层22a和22b、包括粘合部分24、26和28的粘合剂层60、亲水层70和形成测试条100的覆盖件94的顶层80。测试条100可通过一系列步骤来制造，其中利用例如丝网印刷工艺来将导电层50、绝缘层16、试剂层22a和22b，以及粘合剂层60依次沉积在衬底5上。需注意，电极10、12和14设置为与试剂层22a和22b接触，而物理特性感测电极19a和20a为间隔开的并且不与试剂层22a和22b接触。亲水层70和顶层80可卷材设置并层合到衬底5上，作为一体式层合物或者作为单独的层。如图3A(1)所示，测试条100具有远侧部分3和近侧部分4。
测试条100可包括其中可吸取或沉积生理流体样品95的样品接收室92(图3A(2))。本文所述的生理流体样品可为血液。样品接收室92可包括位于近端的入口和位于测试条100的侧边缘处的出口，如图3A(1)所示。流体样品95可沿轴L-L(图3A(2))施加至入口以装填样品接收室92，使得能够测量葡萄糖。邻近试剂层22(其可包括22a和22b)定位的第一粘合剂垫片24和第二粘合剂垫片26的侧边缘各自限定样品接收室92的壁，如图3A(1)所示。样品接收室92的底部或者“底板”可包括衬底5、导电层50和绝缘层16的一部分，如图3A(1)所示。样品接收室92的顶部或者“顶板”可包括远侧亲水部分32，如图3A(1)所示。对于测试条100，如图3A(1)所示，衬底5可用作有助于支撑随后所施加的层的衬底。衬底5可为聚酯片的形式，该聚酯片诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料(由Mitsubishi供应的HostaphanPET)。衬底5可以为卷形式，标称350微米厚乘370毫米宽乘大约60米长。
导电层被用来形成可用于对葡萄糖进行电化学测量的电极。第一导电层50可由丝网印刷到衬底5上的碳素油墨制成。在丝网印刷工艺中，将碳素油墨加载到丝网上，然后利用刮墨刀将油墨透过丝网转印。印刷的碳素油墨可利用约140℃的热空气进行干燥。碳素油墨可包括VAGH树脂、碳黑、石墨(KS15)和用于该树脂、碳和石墨混合物的一种或多种溶剂。更具体地，碳素油墨可包含在碳素油墨中比率为约2.90∶1的碳黑∶VAGH树脂、以及比率为约2.62∶1的石墨∶碳黑。
如图3A(1)所示，对于测试条100，第一导电层50可包括参考电极10、第一工作电极12、第二工作电极14、第三物理特性感测电极19a和第四物理特性感测电极20a、第一接触垫13、第二接触垫15、参考接触垫11、第一工作电极轨道8、第二工作电极轨道9、参考电极轨道7和条检测棒17。物理特性感测电极19a和20a具有相应的电极轨道19b和20b。导电层可由碳素油墨形成。第一接触垫13、第二接触垫15和参考接触垫11可适于电连接至测量仪。第一工作电极轨道8提供从第一工作电极12至第一接触垫13的电连续通道。相似地，第二工作电极轨道9提供从第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通道。相似地，参考电极轨道7提供从参考电极10至参考接触垫11的电连续通道。条检测棒17电连接至参考接触垫11。第三电极轨道19b和第四电极轨道20b连接到相应的电极19a和20a。测量仪可通过测量参考接触垫11与条检测棒17之间的导通来检测测试条100已被正确插入，如图3A(1)所示。
图3B-3F示出了测试条100的变型(图3A(1)、3A(2)、3A(3)或3A(4))。简而言之，就测试条100的变型而言，这些测试条包括设置在工作电极上的酶试剂层、设置在第一图案化导电层之上并且被配置成限定生物传感器内的样品室的图案化垫片层、以及设置在第一图案化导电层上方的第二图案化导电层。第二图案化导电层包括第一相移测量电极和第二相移测量电极。此外，第一相移测量电极和第二相移测量电极设置在样品室中并且被配置成与手持式测量仪一起来测量电信号的相移，该电信号被迫使在生物传感器的使用期间通过引入样品室中的体液样品。此类相移测量电极在本文中还称为体液相移测量电极。本文所述的各种实施例的生物传感器据信为有利的，因为例如第一相移测量电极和第二相移测量电极设置在工作电极和参考电极上方，因而允许具有有利低体积的样品室。这与如下构型形成对比，其中第一相移测量电极和第二相移测量电极设置为与工作电极和参考电极成共面关系，因而需要较大的体液样品体积和样品室使得体液样品能够覆盖第一相移测量电极和第二相移测量电极以及工作电极和参考电极。
在图3A(2)的实施例(其为图3A(1)的测试条的变型)中，提供附加电极10a以作为多个电极19a、20a、14、12和10中的任何一个电极的延伸件。必须注意的是，内置式屏蔽或接地电极10a用于降低或消除用户手指或身体与特性测量电极19a和20a之间的任何电容耦合。接地电极10a允许任何电容背离感测电极19a和20a。为此，可将接地电极10a连接至其它五个电极中的任何一个电极或连接至其自身的单独接触垫片(和轨道)，该单独接触垫用于连接至测量仪上的地而非经由相应的轨道7、8和9连接至接触垫15、17、13中的一个或多个。在优选的实施例中，接地电极10a连接至其上设置有试剂22的三个电极中的一个。在最优选的实施例中，接地电极10a连接至电极10。作为接地电极，有利的是将接地电极连接至参考电极(10)，以便不对工作电极测量产生任何附加电流，该附加电流可来自样品中的背景干扰复合物。此外通过将屏蔽或接地电极10a连接至电极10，据信能有效地增加反电极10的尺寸，该尺寸尤其在高信号情况下可成为限制性的。在图3A(2)的实施例中，试剂被布置为使得其不与测量电极19a和20a接触。另选地，在图3A(3)的实施例中，试剂22被布置为使得试剂22接触感测电极19a和20a中的至少一个。
在测试条100的可供选择的型式中，此处如在图3A(4)所示，顶层38、亲水膜层34和垫片29结合在一起以形成一体式组件，该一体式组件用于安装到具有设置在绝缘层16’附近的试剂层22’的衬底5。
在图3B的实施例中，分析物测量电极10、12和14设置成与图3A(1)、图3A(2)、或图3A(3)大体相同的构型。然而，用以感测物理特性(例如，血细胞比容)水平的电极19a和20a设置成间隔开的构型，其中一个电极19a靠近测试室92的入口92a并且另一个电极20a位于测试室92的相对末端。电极10、12和14设置为与试剂层22接触。
在图3C、图3D、图3E和图3F中，物理特性(例如，血细胞比容)感测电极19a和20a设置为彼此相邻，并且可布置在测试室92的入口92a的相对末端处(图3C和图3D)或邻近入口92a(图3E和图3F)处。在这些实施例的全部中，物理特性感测电极与试剂层22间隔开，使得这些物理特性感测电极在包含葡萄糖的流体样品(例如，血液或间质液)存在的情况下不受试剂的电化学反应的影响。
在生物传感器的各种实施例中，对沉积在生物传感器上的流体样品进行了两种测量。一种测量为流体样品中的分析物(例如，葡萄糖)的浓度的测量，而另一种测量为同一样品的物理特性(例如，血细胞比容)的测量。物理特性(例如，血细胞比容)的测量用于修正或校正葡萄糖测量，以便消除或降低红血细胞对葡萄糖测量的影响。两个测量(葡萄糖和血细胞比容)可在持续时间内按照顺序、同时地、或重叠地进行。例如，可首先进行葡萄糖测量，然后进行物理特性(例如，血细胞比容)测量；首先进行物理特性(例如，血细胞比容)测量，然后进行葡萄糖测量；两个测量同时进行；或者一个测量的持续时间可与另一个测量的持续时间重叠。下文中参考图4A、图4B和图5来详细地论述每个测量。
图4A为施加至测试条100及其本文所示变型的测试信号的示例性图表。在将流体样品施加至测试条100(或其变型)之前，测量仪200处于流体检测模式，其中在第二工作电极和参考电极之间施加约400毫伏的第一测试信号。优选地同时在第一工作电极(例如，测试条100的电极12)和参考电极(例如，测试条100的电极10)之间施加约400毫伏的第二测试信号。另选地，还可同时施加第二测试信号，使得施加第一测试信号的时间间隔与施加第二测试电压的时间间隔重叠。在为零的起始时间检测到生理流体之前的流体检测时间间隔TFD期间，测量仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，测量仪200确定流体何时被施加至测试条100(或其变型)，使得流体润湿相对于参考电极10的第一工作电极12或第二工作电极14(或者这两个电极)。一旦测量仪200由于例如在第一工作电极12或第二工作电极14中的一者或两者处测量的测试电流充分增大而识别出生理流体已施加，则测量仪200在零时刻“0”处分配为零的第二标记，并启动测试时间间隔TS。测量仪200可以合适的取样速率，诸如，例如，每隔1毫秒至每隔100毫秒来对电流瞬态输出进行取样。在测试时间间隔TS结束时，移除测试信号。为简单起见，图4A仅示出施加至测试条100(或其变型)的第一测试信号。
在下文中，描述了如何从已知的信号瞬态(例如，作为时间函数的以纳安计的测量电信号响应)来确定分析物(例如，葡萄糖)浓度，所述信号瞬态是在将图4A的测试电压施加至测试条100(或其变型)时测量的。
在图4A中，施加至测试条100(或本文所述的变型)的第一和第二测试电压通常为约+100毫伏至约+600毫伏。在其中电极包括碳素油墨并且介体包括铁氰化物的一个实施例中，测试信号为约+400毫伏。其它介体和电极材料组合将需要不同的测试电压，这对于本领域中的技术人员而言是已知的。测试电压的持续时间通常为反应期后约1至约5秒，并且通常为反应期后约3秒。通常，测试序列时间TS是相对于时间t0测量的。当电压401被保持图4A中TS的持续时间时，产生如此处在图4B所示的输出信号，其中第一工作电极12的电流瞬态702始于零时刻处产生，同样第二工作电极14的电流瞬态704也相对于零时刻产生。应该指出的是，尽管信号瞬态702和704已设置在相同的参照零点上以用于解释该方法的目的，但在物理条件下，两个信号之间存在微小的时间差，这是因为室内的流体沿着轴线L-L流向工作电极12和14中的每一者。然而，将电流瞬态在微控制器中进行取样和配置以具有相同的启动时间。在图4B中，电流瞬态在接近峰值时间Tp时增加到峰值，此时电流缓慢地下降直至接近零时刻之后2.5秒或5秒中的一者。在大约5秒时的点706处，可测量工作电极12和14中的每一个电极的输出信号并且将它们进行加和。另选地，可将得自工作电极12和14中仅一者的信号进行翻倍。
重新参见图2B，系统驱动信号以测量或取样输出信号IE，输出信号IE为在多个时间点或位置T1、T2、T3…TN中的任一个处得自至少一个工作电极(12和14)的输出信号。如在图4B中可见，时间位置可为测试序列TS中的任何时间点或时间间隔。例如，测量输出信号的时间位置可为1.5秒处的单个时间点T1.5或与接近2.8秒的时间点T2.8重叠的间隔708(例如，～10毫秒间隔或更长间隔，这取决于系统的取样速率)。
基于特定测试条100及其变型的生物传感器参数(例如，批校准代码偏移和批斜率)的知识，可计算分析物(例如，葡萄糖)的浓度。在测试序列期间，可对输出瞬态702和704进行取样，以导出多个时间位置处的信号IE(通过对电流IWE1和IWE2中的每一者进行加和或者对IWE1或IWE2中的一者进行翻倍)。通过了解特定测试条100的批校准代码偏移和批斜率，可以计算分析物(例如，葡萄糖)浓度。
应该指出的是，“截距”和“斜率”是通过测量一批生物传感器的校准数据而获得的值。通常从组或批中随机选择1500个左右的生物传感器。来自供体的生理流体(例如，血液)被分类为多种分析物水平：通常6种不同的葡萄糖浓度。通常，来自12个不同供体的血液被分类为六种水平中的每一个。对来自相同供体和水平的血液给予八个生物传感器(或本实施例中的测试条)，使得针对该组总共进行12×6×8＝576个测试。通过使用标准实验室分析器，诸如YellowSpringsInstrument(YSI)测量这些条，并且以实际分析物水平(例如血糖浓度)为基准。测量出的葡萄糖浓度的曲线图相对于实际葡萄糖浓度(或测量出的电流与YSI电流)描绘，按等式y＝mx+c最小二乘拟合成该曲线图，以针对该组或批中剩余的条赋值给批斜率m和批截距c。申请人还提供了其中在分析物浓度的确定期间导出批斜率的方法和系统。“批斜率”或“斜率”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流相对于YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线的测量或导出的斜率。“批截距”或“截距”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流相对于YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线与y轴相交的点。
此处值得指出的是，先前所述的各种部件、系统和程序允许申请人提供本领域内迄今不可获得的分析物测量系统。具体地，此系统包括具有衬底和多个电极的生物传感器，所述多个电极连接至相应的电极连接器。该系统还包括分析物测量仪200，分析物测量仪200具有外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器以及微控制器300，此处如图2B中所示。微控制器300与测试条端口连接器220电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。
参见图2B，示出了测量仪200的优选具体实施的细节，其中图2A和图2B中的相同数字具有共同的描述。在图2B中，测试条端口连接器220通过五条线连接至模拟接口306，五条线包括阻抗感测线EIC(用以接收来自物理特性感测电极的信号)、交变信号线AC(用以将信号驱动至物理特性感测电极)、参考电极的基准线、以及相应工作电极1和工作电极2的信号感测线。还可为连接器220提供条检测线221以指示测试条的插入。模拟接口306为处理器300提供四个输入：(1)阻抗实部Z’；(2)阻抗虚部Z”；(3)从生物传感器的工作电极1取样或测量的信号或Iwe1；(4)从生物传感器的工作电极2取样或测量的信号或Iwe2。存在从处理器300到接口306的一个输出，以将具有25kHz至约250kHz之间的任意值或更大值的振荡信号AC驱动至物理特性感测电极。可从阻抗实部Z’和阻抗虚部Z”来确定相位差P(以度为单位)，其中：
P＝tan-1{Z”/Z’}公式3.1
并且可从接口306的线Z’和Z”来确定量值M(以欧姆表示并且通常写为|Z|)，其中：
在这种系统中，微处理器被配置成：(a)将第一信号施加至多个电极使得导出由流体样品的物理特性限定的批斜率以及(b)将第二信号施加至多个电极使得基于所导出的批斜率来确定分析物浓度。对于这种系统而言，测试条或生物传感器的多个电极包括用于测量物理特性的至少两个电极和用于测量分析物浓度的至少两个其他电极。例如，第三电极和第四电极以及至少两个其他电极设置在提供于衬底上的同一室中。另选地，第三电极和第四电极以及至少两个其他电极分别设置在提供于衬底上的二个不同室中。应该指出的是，对于一些实施例，全部电极均设置在由衬底限定的同一平面上。具体地，在本文所述实施例的一些中，将试剂设置在至少两个其他电极附近，并且没有试剂设置在第三电极和第四电极上。这种系统中值得注意的一个特征在于如下能力，即在将流体样品(其可为生理样品)沉积到生物传感器上约10秒内提供精确的分析物测量以作为测试序列的部分。
作为测试条100(图3A(1)、3A(2)或3A(3)以及其本文中的变型)的分析物计算(例如，葡萄糖)的示例，在图4B中假定，第一工作电极12在706处的取样信号值为约1600纳安，并且第二工作电极14在706处的信号值为约1300纳安，并且测试条的校准代码指示截距为约500纳安并且斜率为约18nA/mg/dL。然后可从以下公式3.3确定葡萄糖浓度G0：
G0＝[(IE)-截距]/斜率公式3.3
其中
IE为如下信号(与分析物浓度成比例)，所述信号可为得自生物传感器中所有电极的总信号(例如，对于传感器100而言，得自两个工作电极12和14(或者Iwe1+Iwe2))；
Iwe1为在设置取样时间处针对第一工作电极测量的信号；
Iwe2为在设置取样时间处针对第二工作电极测量的信号；
斜率为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；
截距为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
根据公式3.3；得出G0＝[(1600+1300)-500]/18，因此，G0＝133.33纳安，约133mg/dL。
此处应该指出的是，尽管已相对于具有两个工作电极(图3A(1)中的12和14)的生物传感器100给出示例使得已将得自相应工作电极的所测量的电流加在一起以提供总测量电流IE，但在其中仅存在一个工作电极(电极12或电极14)的测试条100的变型中，可将得自两个工作电极中的仅一个电极的信号乘以2。除了总信号之外，可将得自每个工作电极的信号的平均值作为总测量电流IE用于本文所述的公式3.3、6、和5-7，当然，需要对运算系数进行适当的修正(这对于本领域的技术人员而言是已知的)，相比于其中将测量电流加在一起的实施例，以补偿较低的总测量的电流IE。另选地，可将测量的信号的平均值乘以2并且用作公式3.3、6、和5-7中的IE，且无需如先前的示例那样来导出运算系数。应该指出的是，此处未针对任何物理特性(例如，血细胞比容值)来校正分析物(例如，葡萄糖)浓度，并且可将一定的偏移提供到信号值Iwe1和Iwe2以补偿测量仪200的电路中的错误或延迟时间。还可以用温度补偿确保将结果校准至参考温度，诸如例如约20摄氏度的室温。
既然可根据信号IE来确定分析物(例如，葡萄糖)浓度(G0)，则可相对于图5来描述用以确定流体样品的物理特性(例如，血细胞比容)的申请人的技术。在图5中，系统200(图2)将第一频率(例如，约25kHz)下的第一振荡输入信号800施加至一对感测电极。系统还被设置为测量或检测来自第三电极和第四电极的第一振荡输出信号802，这具体地涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第一时间差Δt1。在同一时间或在重叠的时间段期间，系统还可将第二频率(例如，约100kHz至约1MHz或更高，优选地为约250kHz)下的第二振荡输入信号(为简明起见未示出)施加至一反电极并且随后测量或检测来自第三电极和第四电极的第二振荡输出信号，这可涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第二时间差Δt2(未示出)。从这些信号中，系统基于第一时间差Δt1和第二时间差Δt2来估计流体样品的物理特性(例如，血细胞比容)。然后，系统能够导出葡萄糖浓度。可通过应用以下形式的公式来完成物理特性(例如，血细胞比容)的估计：
其中
C1、C2和C3中的每一个均为测试条的运算常数，并且
m1表示得自回归数据的参数。
关于该示例性技术的详细信息，参见2011年9月2日提交的名称为“HematocritCorrectedGlucoseMeasurementsforElectrochemicalTestStripUsingTimeDifferentialoftheSignals”的美国专利申请61/530,795(代理人案卷号DDI-5124USPSP)中，该专利以引用方式并入。
用以确定物理特性(例如，血细胞比容)的另一技术可通过物理特性(例如，血细胞比容)的两个独立测量来实现。这可通过确定如下参数来获得：(a)流体样品在第一频率下的阻抗和(b)流体样品在显著高于第一频率的第二频率下的相位角。在这种技术中，流体样品被建模成具有未知电抗和未知电阻的电路。利用这种模型，可通过所施加的电压、在已知电阻器两端上的电压(例如，测试条固有电阻)、和在未知阻抗Vz两端上的电压来确定用于测量(a)的阻抗(由符号“|Z|”表示)；并且相似地，对于测量(b)而言，本领域中的技术人员可通过输入信号和输出信号之间的时间差来测量相位角。这种技术的详细内容示于并描述于2011年9月2日提交的待审的临时专利申请序列号61/530,808(代理人案卷号DDI5215PSP)中，该专利以引用方式并入本文。还可利用用于确定生理流体样品的物理特性(例如，血细胞比容、粘度、温度、或密度)的其它合适的技术，例如，美国专利4,919,770、美国专利7,972,861、美国专利申请公开2010/0206749、2009/0223834、或者由JoachimWegener、CharlesR.Keese、和IvarGiaever发表并且由ExperimentalCellResearch259，158-166(2000)doi：10.1006/excr.2000.4919出版的可由http：//www.idealibrary.coml在线获得的“ElectricCell-SubstrateImpedanceSensing(ECIS)asaNoninvasiveMeanstoMonitortheKineticsofCellSpreadingtoArtificialSurfaces”；由TakuyaKohma、HidefumiHasegawa、DaisukeOyamatsu、和SusumuKuwabata发表并且由Bull.Chem.Soc.Jpn.第80卷，第1期，158-165(2007)出版的“UtilizationofACImpedanceMeasurementsforElectrochemicalGlucoseSensingUsingGlucoseOxidasetoImproveDetectionSelectivity”，所有这些文献均以引用方式并入本文。
可通过得知相位差(例如，相位角)和样品阻抗量值来获得用以确定物理特性(例如，血细胞比容、密度、或温度)的另一技术。在一个示例中，提供下述关系以用于估计样品的物理特性或阻抗特性(“IC”)：
IC＝M2*y1+M*y2+y3+P2*y4+P*y5公式4.2
其中：M表示测量的阻抗的量值|Z|(欧姆)；
P表示输入信号和输出信号之间的相位差(度)；
y1为约-3.2e-08±此处提供的数值的10％、5％或1％(并且取决于输入信号的频率，可为0)；
y2为约4.1e-03±此处提供的数值的10％、5％或1％(并且取决于输入信号的频率，可为0)；
y3为约-2.5e+01±此处提供的数值的10％、5％或1％；
y4为约1.5e-01±此处提供的数值的10％、5％或1％(并且取决于输入信号的频率，可为零)；并且
y5为约5.0±此处提供的数值的10％、5％或1％(并且取决于输入信号的频率，可为零)。
此处应该指出的是，在输入AC信号的频率较高(例如，大于75kHz)的情况下，则与阻抗M的量值相关的参数项y1和y2可为本文给定的示例性值的±200％，使得这些参数项中的每一个可包括零或甚至为负值。在另一方面，在输入AC信号的频率较低(例如，小于75kHz)的情况下，与相位角P相关的参数项y4和y5可为本文给定的示例性值的±200％，使得这些参数项中的每一个可包括零或甚至为负值。此处应该指出的是，本文所用的H或HCT的量值通常等于IC的量值。在一个示例性的具体实施中，当H或HCT用于本专利申请中时，H或HCT等于IC。
在另一个可供选择的具体实施中，提供了公式4.3。公式4.3为二次方程关系的精确推导，且未使用公式4.2中的相位角。
其中：
IC为阻抗特性[％]；
M为阻抗的量值[Ohm]；
y1为约1.2292e1±此处提供的数值的10％、5％或1％；
y2为约-4.3431e2±此处提供的数值的10％、5％或1％；
y3为约3.5260e4±此处提供的数值的10％、5％或1％。
借助本文提供的多种部件、系统和见解，可参考图6理解用以通过输出瞬态错误捕捉实现分析物测量的技术。此技术涉及在步骤604处将流体样品(其可为生理样品或对照溶液样品)沉积在已插入测量仪中(步骤602)的生物传感器(例如，如图3A(1)、3A(2)、3A(3)至图3F所示的测试条的形式)上。一旦启动测量仪200，信号就将施加至测试条100(或其变型)，并且当样品沉积于测试室上时，所施加的信号(与适当的试剂相结合)使样品中的分析物(例如，葡萄糖)物理转化为不同的物理形式(例如，葡萄糖酸)，这是因为在测试室中分析物与试剂发生了酶反应。当样品流入测试池的毛细管槽时，从驱动至样品中的另一个信号的输出获得样品的至少一个物理特性(步骤608)以及分析物浓度的估计值(步骤610)。基于所获得的物理特性(步骤608)和估计的分析物浓度(步骤610)，限定指定取样时间Tsst(在步骤612处)，在该指定取样时间处测量在测试序列期间来自样品的信号输出(由于公式1和公式2中所示的电子传递)(在步骤614处)并且将此信号在步骤616中用于计算分析物浓度。具体地，获得物理特性的步骤(步骤608)可包括将第一信号施加至样品以测量样品的物理特性，而引发酶反应的步骤606可涉及将第二信号驱动至样品，并且测量步骤(步骤614)可需要评估第三电极和第四电极在测试序列启动之后的时间点处的输出信号，其中时间点被设置成(在步骤612处)是至少所测量的或估计的物理特性(步骤608)和所估计的分析物浓度(步骤610)的函数。
在步骤612中确定测试序列TS期间的适当时间点(或时间间隔)Tsst作为所测量的或估计的物理特性的函数，该时间点(或时间间隔)可通过使用被编程到所需系统的微处理器内的查找表来确定。例如，可提供查找表，该查找表允许该系统利用样品的所测量的或已知的物理特性(例如，血细胞比容或粘度)来选择用于分析物(例如，葡萄糖或酮)的适当取样时间Tsst。
具体地，可基于分析物的先前估计和所测量的或已知的物理特性来确定适当取样时间点，以获得相比于参照值给出最小错误或偏差的适当取样时间。在此技术中，提供了查找表，在该查找表中，限定的取样时间点与(a)所估计的分析物浓度和(b)样品的物理特性相关。例如，可将表1编程到测量仪内以提供矩阵，在该矩阵中，所估计分析物的定性类别(低、中等、和高葡萄糖)形成主列，并且所测量的或估计的物理特性的定性类别(低、中等、和高)形成标题行。在第二列中，t/Hct为相对42％标称血细胞比容而言的每％血细胞比容差的经实验确定的时间偏移值。例如，“中等葡萄糖”下的55％血细胞比容将指示出(42-55)*90＝-1170ms的时间偏移。将-1170毫秒的时间加到约5000毫秒的初始测试时间，由此给出(5000-1170＝3830毫秒)～3.9秒。
表1
该系统应对生物传感器的输出信号进行取样或测量的时间Tsst(即，指定取样时间)是基于所估计的分析物的定性类别和所测量的或估计的物理特性两者的，并且是基于实际生理流体样品的大样品量的回归分析来预定的。申请人指出，适当的取样时间是从测试序列启动时计测量的，但可使用任何适当的数据以便确定何时对输出信号进行取样。实际上，该系统可被编程以在整个测试序列期间的适当取样时间间隔处对输出信号进行取样，例如，每隔100毫秒或甚至短至约每隔1毫秒进行一次取样。通过在测试序列期间对整个信号输出瞬态进行取样，该系统可在测试序列接近结束时进行全部所需的计算，而非尝试使取样时间与设置时间点同步，这样可因系统延迟而引入计时误差。
申请人在下文中将相对于生理流体样品中葡萄糖的特定分析物来讨论查找表1。血糖的定性类别限定在表1的第一列中，其中低于约70mg/dL的低血糖浓度被指定为“低葡萄糖”；高于约70mg/dL但低于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“中等葡萄糖”；并且高于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“高葡萄糖”。
在测试序列期间，可通过对适当时间点处，通常在典型的10秒测试序列期间的5秒处的信号进行取样来获得“所估计的分析物”。在此5秒时间点处被取样的测量允许获得对分析物(在这种情况下，血糖)的精确估计。系统可随后参照查找表(例如，表1)来确定在指定取样时间Tsst处何时从测试室测量信号输出，该确定基于两个标准：(a)所估计的分析物和(b)样品的物理特性的定性值。对于标准(b)而言，物理特性的定性值被分解成三个子类别：低Hct、中等Hct、和高Hct。因此，如果所测量的或估计的物理特性(例如，血细胞比容)较高(例如，高于46％)并且所估计的葡萄糖也较高，则根据表1，所述系统用来测量测试室的信号输出的测试时间将为约3.6秒。另一方面，如果所测量的血细胞比容较低(例如，低于38％)并且所估计的葡萄糖较低，则根据表1，该系统用来测量测试室的信号输出的指定取样时间Tsst将为约5.5秒。
一旦在指定取样时间Tss(其由所测量的或估计的物理特性来控制)处测量测试室的信号输出IT，随后就将信号IT用于下文的公式5中以计算分析物浓度(在这种情况下，为葡萄糖)。
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示根据在指定取样时间Tsst处测量的结束信号之和来确定的信号(与分析物浓度成比例)，所述信号可为在指定取样时间Tsst处测量的总电流；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值并且通常为约0.02；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值并且通常为约0.6至约0.7。
应该指出的是，施加第一信号和驱动第二信号的步骤是按顺序的，其中顺序可为首先施加第一信号随后驱动第二信号，或者两个信号按顺序地重叠；另选地，首先驱动第二信号然后施加第一信号，或者两个信号按顺序地重叠。另选地，施加第一信号和驱动第二信号可同时进行。
在该方法中，施加第一信号的步骤涉及将由适当功率源(例如，测量仪200)提供的交变信号引导至样品，使得根据来自样品的交变信号的输出来确定样品的物理特性。正被检测的物理特性可为粘度、血细胞比容、或密度中的一者或多者。该引导步骤可包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率低于第二频率。优选的是，第一频率比第二频率低至少一个数量级。例如，第一频率可为约10kHz至约100kHz范围内的任何频率，并且第二频率可为约250kHz至约1MHz或更高。如本文所用，短语“交变信号”或“振荡信号”可具有极性交变的信号的一些部分、或全交流信号、或具有直流偏移的交流、或甚至与直流信号结合的多向信号。
基于所述技术的附加研究对表1的进一步精化允许申请人设计出下文所示的表2。
表2：相对于所估计的G和所测量的或估计的物理特性的指定取样时 间Tss
如在表1中，将所测量的或估计的物理特性与所估计的分析物浓度一起用于表2中以推导待测量的样品的时间Tsst。例如，如果所测量的特性为约30％并且所估计的葡萄糖(例如，通过在约2.5至3秒处进行取样)为约350，则微控制器应对流体进行取样的时间为约7秒。又如，在所估计的葡萄糖为约300mg/dL并且所测量的或估计的物理特性为60％的情况下，指定取样时间将为约3.1秒。
对于结合表2使用的实施例而言，所估计的葡萄糖浓度由下述公式提供：
其中Gest表示所估计的葡萄糖浓度；
IE为在预定取样时间处测量的信号；
x1为斜率(例如，x1＝1.3e01)；
x2为截距(例如，x2＝6.9e02)
由所估计的葡萄糖，可利用下述公式来确定葡萄糖浓度：
其中：GO表示葡萄糖浓度；
IS为在得自表2的指定取样时间Tsst处测量的信号；
x3为斜率(例如，x3＝9.6)；并且
x4为截距(例如，x4＝4.8e02)。
尽管申请人的技术可仅指定一个取样时间点，但该方法可包括对所需的多个时间点进行取样，诸如，例如从测试序列启动时计连续地(例如，在指定取样时间Tsst处诸如，每隔1毫秒至每隔100毫秒)对信号输出进行取样，直到启动后至少约10秒，并且在接近测试序列结束时存储结果以便进行处理。在此变型中，指定取样时间Tsst(其可不同于预定取样时间点)处的取样信号输出为用于计算分析物浓度的值。
应该指出的是，在优选的实施例中，在血细胞比容的估计之前来执行用于该值(其与分析物(例如，葡萄糖)在一定程度上成比例)的信号输出的测量。另选地，可在初始葡萄糖浓度的测量之前估计血细胞比容水平。在任一种情况下，通过公式3.3并利用在2.5秒或5秒中的约一者处进行取样的IE(如在图7中所示)来获得估计的葡萄糖测量GE，通过公式4获得物理特性(例如，Hct)并且通过利用信号瞬态1000在指定取样时间点处所测量的信号输出ID(例如，在3.5秒或6.5秒处进行取样的测量信号输出ID)来获得葡萄糖测量G。
用于确定分析物浓度或值的其它技术示于并描述于2012年12月28日提交的PCT/GB2012/053276(代理人案卷号DDI5220WOPCT)、2012年12月28日提交的PCT/GB2012/053279(代理人案卷号DDI5246WOPCT)；2012年12月28日提交的PCT/GB2012/053277(代理人案卷号DDI5228WOPCT)中，所有专利申请在此以引用方式并入，如同本文以附属于本专利申请的附录的副本完整示出一样。
在本文所述的生物传感器中，已经识别出据信由有问题的反电极或参考电极导致的异常输出信号瞬态。具体地，已确定的是，如果反电极的碳表面在其表面轮廓、面积、覆盖率、或几何形状(即“污垢”)方面有缺陷，则生物传感器将针对每个工作电极生成这些异常输出信号瞬态(WE1针对第一工作电极并且WE2针对第二工作电极)，例如图4C所示的。在图4C中，可看出，每个工作电极的正常瞬态符合一阶曲线，该曲线具有为约1200纳安至1600纳安的量值且有清晰峰，而异常瞬态通常为具有约400纳安至约700纳安的低得多的量值的平坦曲线。
如表3中所示，识别了三种异常测量结果：L53、L60和L113测量结果。在这些异常测量结果中，可看出，这些测量结果具有的共同特征为无论何时在指定取样时间处获取每个输出信号的ΔI，缺陷性生物传感器的真阳性的量值的差异ΔI往往小于100纳安。对于L53、L60和L113的第二工作电极测量，第二工作电极的所有量值差异均小于100纳安。对于L53和L113的第一电极测量，量值差异ΔI低于100纳安。虽然第一工作电极测量(即测量L60)的量值差异ΔI大于100纳安(为151纳安)，不过决定了将仅需要一个工作电极(即为61nA的第二工作电极)来触发此错误标记或捕捉。已进行了测试来确定触发此错误标记或捕捉的最佳阈值。在将阈值限定为大于100纳安的情况下，假阳性的数目开始与真阳性的数目相当，并且在一定阈值即150纳安下，假阳性超过真阳性差不多12倍(即36个真阳性相比于431个假阳性)。虽然将100纳安指示为用于此处所述的生物传感器配置的优选阈值，但是可利用其它阈值，只要假阳性数目为真阳性的70％或更小即可。
表3
为了确保这些异常输出信号得以识别以便向用户提供错误信号，已设计出这样的技术：该技术将预定取样时间(例如从启动后2.5秒)处和前文所述的指定取样时间处每个工作电极上的电流的差值作比较。如果此差值(以每个电极在两个取样时间处的量值计)小于预定阈值或值，则激活错误标记或捕捉。如前文所指出的，基于实验来选择预定阈值，该实验将保证对两个工作电极上具有低电流的若干先前所识别的瞬态的捕捉，但是限制在正常测试条件下生成的额外假阳性数目。
重新参见图6中的步骤616，该系统评估了来自第一工作电极和第二工作电极中的每一个电极的信号输出以确定反电极或参考电极10是否有问题。将触发错误的评估的数学表示如公式8.1和8.2所示：
M1＝Iwe1Tpst-Iwe1Tsst公式8.1
M2＝Iwe2Tpst-Iwe2Tsst公式8.2
其中
M1包括第一工作电极的输出信号的量值中的差值；
M2包括第二工作电极的输出信号的量值中的差值；
Iwe1Tpst为第一工作电极在预定取样时间Tpst附近的输出信号；
Iwe1Tsst为第一工作电极在指定取样时间Tsst附近的输出信号；
Iwe2Tpst为第二工作电极在预定取样时间Tpst附近的输出信号；并且
Iwe2Tsst为第二工作电极在指定取样时间Tsst附近的输出信号；
如果m1＜PredTH或m2＜PredTH，则为错误；
Tsst是基于阻抗测量结果或所估计的葡萄糖测量结果来确定的并且Tpst是预定取样时间(例如，从约2秒至约7秒的任何时间点或间隔)。
申请人指出，该技术被设计成使得如果在步骤616中检测到此类输出瞬态错误，系统将迅速通告错误(从步骤616直接到步骤620)并返回主程序(步骤626)或终止分析过程。
另外申请人已设计出可供选择的技术，该技术允许系统设置错误标记(即在步骤671处为～1状态)，同时允许连续采集分析物浓度，然后仅在采集分析物浓度后终止分析。具体地，该技术可参照用于评估工作电极的输出瞬态信号的步骤616来实现。如果步骤616返回真，则该过程将转至步骤617(而非步骤620)，以便系统设置错误标记。在617处设置错误标记后，系统继续执行至步骤618以使用Tsst处的所测量的输出信号来计算分析物浓度。在步骤623处，系统检查是否已设置一个或多个错误标记(除了得自步骤617的瞬态输出错误标记以外)。如果为真，系统将转至步骤620以通告错误，否则将在步骤624处通告分析物浓度。尽管这一另选的技术不像其它技术那样提供即时反馈，但它使系统在真正宣布发生错误之前对设置的错误标记数目进行评价。
图6A中所述的技术还可具有其它阈值。例如，已确定的是，当在生物传感器附近测量的温度低于16摄氏度时，预期的错误信息应该忽视或避免，以确保16摄氏度之下的大量精确葡萄糖测量结果不被我们的错误捕捉技术排除。这可以在图6B的步骤620至步骤624中看出，当所测量的温度低于16度时，逻辑直接转至葡萄糖值的通告(先前在步骤618处确定的)。另外，在所测量的或估计的葡萄糖Ge处于或大于275mg/dL的情况下，预期的错误信息也应该忽视以在步骤622至步骤624中给出葡萄糖结果，否则如果所估计的葡萄糖Ge小于275mg/dL，则向用户给予预期的错误信息。
尽管本文所述的技术涉及葡萄糖的确定，但所述技术还可应用于受流体样品的物理特性影响的其它分析物(由本领域的技术人员进行适当修改)，其中分析物设置在流体样品中。例如，生理流体样品的物理特性(例如，血细胞比容、粘度或密度等)可用于确定流体样品中的酮或胆固醇，所述流体样品可为生理流体、校准流体、或对照流体。还可使用其它生物传感器构型。例如，如下美国专利所示并所述的生物传感器可与本文所述的各种实施例一起使用：美国专利6179979、6193873、6284125、6413410、6475372、6716577、6749887、6863801、6860421、7045046、7291256、7498132，所有这些专利全文均以引用方式并入本文。
众所周知，物理特性的检测不必通过交变信号来实现，但是可利用其它技术来实现。例如，可使用合适的传感器(例如，美国专利申请公开20100005865或EP1804048B1)来确定粘度或其它物理特性。另选地，粘度可被确定并且可用于基于血细胞比容与粘度之间的已知关系来推导出血细胞比容，所述已知关系在OguzK.Baskurt，M.D.，Ph.D.，1和HerbertJ.Meiselman，Sc.D.的“BloodRheologyandHemodynamics”，SeminarsinThrombosisandHemostasis，第29卷，第5期，2003年中有所描述。
如先前所述，微控制器或等效微处理器(以及允许微控制器在目标环境中用于其预定目的的相关部件，诸如例如，图2B中的处理器300)可与计算机代码或软件指令一起使用以执行本文所述的方法和技术。申请人指出，图2B中的示例性微控制器300(以及用于处理器300的功能操作的合适的部件)与固件一起嵌入或与由图6中的逻辑图表示的计算机软件一起加载，并且微控制器300、连同相关的连接器220和接口306及其等同结构为用于下述目的的装置：(a)基于所感测的或估计的物理特性来确定指定取样时间，该指定取样时间为参照将样品沉积在测试条上启动测试序列的至少一个时间点或间隔，以及(b)基于该指定取样时间确定分析物浓度。另选地，用于确定的装置可包括下述装置，所述装置用于将第一信号施加至所述多个电极使得导出由流体样品的物理特性限定的批斜率、以及将第二信号施加至所述多个电极，使得基于所推导的批斜率和指定取样时间来确定分析物浓度。此外，用于确定的装置可包括下述装置，所述装置用于基于从测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度、以及用于根据所估计的分析物浓度和所感测的或估计的物理特性的矩阵来选择指定取样时间。此外，用于确定的装置可包括下述装置，所述装置用于基于所感测的或估计的物理特性来选择批斜率、以及用于根据批斜率来确定指定取样时间。
此外，虽然已经以特定的变型和示例性附图描述了本发明，但本领域的普通技术人员将认识到，本发明并不限于所描述的变型或附图。此外，其中上述方法和步骤表示按特定次序发生的特定事件，本文之意是某些特定步骤不必一定按所描述的次序执行，而是可以按任意次序执行，只要该步骤使实施例能够实现其预期目的。因此，如果存在本发明的变型并且所述变型属于可在权利要求书中找到的本发明公开内容或等效内容的实质范围内，则本专利旨在也涵盖这些变型。

Claims (44)

1.一种分析物测量系统，所述分析物测量系统包括：
测试条，所述测试条包括：
衬底；
多个电极，所述多个电极连接至相应电极连接器；以及
分析物测量仪，所述分析物测量仪包括：
外壳；
测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被配置成连接至所述测试条的所述相应电极连接器；和
微处理器，所述微处理器与所述测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号，其中所述微处理器被配置成：
(a)将第一信号施加至所述多个电极以便确定流体样品的物理特性；
(b)基于测试序列期间的预定取样时间处的信号输出来估计分析物浓度；
(c)在所述测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至所述多个电极中的第一电极和第二电极；
(d)测量所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在包括所述指定取样时间的多个时间点处的信号输出；
(e)测量所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述预定取样时间处的信号输出；
(f)评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间和所述预定取样时间处的所述信号输出的相应量值之间的差值是否小于预定阈值；
(g)如果每个电极的所述差值等于或大于所述预定阈值，则根据所述第一电极和所述第二电极在所述指定取样时间处的信号输出来确定或计算所述分析物浓度并通告所述分析物浓度；以及
(h)如果每个电极的量值中的所述差值小于所述预定阈值，则通告错误。
2.一种分析物测量系统，所述分析物测量系统包括：
测试条，所述测试条包括：
衬底；
多个电极，所述多个电极连接至相应电极连接器；以及
分析物测量仪，所述分析物测量仪包括：
外壳；
测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被配置成连接至所述测试条的所述相应电极连接器；和
微处理器，所述微处理器与所述测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号，其中所述微处理器被配置成：
(a)将第一信号施加至所述多个电极以便确定流体样品的物理特性；
(b)基于测试序列期间的预定取样时间来估计分析物浓度；
(c)在所述测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至所述多个电极中的第一电极和第二电极；
(d)测量所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在包括所述指定取样时间和所述预定取样时间的多个时间点处的信号输出；
(e)评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间和所述预定取样时间处的所述信号输出的量值中的差值是否小于预定阈值；
(f)如果每个电极的量值中的所述差值小于所述预定阈值，则将错误标记设置为有效；
(g)根据所述第一电极和所述第二电极在所述指定取样时间处的信号输出来确定或计算所述分析物浓度；
(h)如果设置了所述错误标记，则终止所述过程；以及
(i)如果每个电极的量值中的所述差值大于所述预定阈值，则通告所述分析物值。
3.一种分析物测量系统，所述分析物测量系统包括：
测试条，所述测试条包括：
衬底；
多个电极，所述多个电极连接至相应电极连接器；以及
分析物测量仪，所述分析物测量仪包括：
外壳；
测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被配置成连接至所述测试条的所述相应电极连接器；和
微处理器，所述微处理器与所述测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自所述多个电极的电信号，其中所述微处理器被配置成：
(a)将第一信号施加至所述多个电极以便确定流体样品的物理特性；
(b)基于测试序列期间的预定取样时间来估计分析物浓度；
(c)在所述测试序列期间的由所确定的物理特性规定的指定取样时间点或间隔处将第二信号施加至所述多个电极中的第一电极和第二电极；
(d)测量所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在包括所述指定取样时间和所述预定取样时间的多个时间点处的信号输出；
(e)评估每个工作电极在所述指定取样时间和所述预定取样时间处的输出信号之间的量值差值是否大于预定阈值，并且如果为真，则计算所述样品的分析物浓度，否则如果为假，则通告错误或设置错误标记；以及
(f)确定每个工作电极在所述指定取样之前的偏移时间间隔处的输出信号的量值是否小于所述工作电极在所述指定取样时间处的量值，并且如果为真，则通告错误或将错误标记设置为有效。
4.根据权利要求2所述的系统，其中每个工作电极的相应量值由以下相应的公式来限定：
M1＝Iwe1Tpst-Iwe1Tsst
M2＝Iwe2Tpst-Iwe2Tsst
其中
M1包括第一工作电极的输出信号的量值中的差值；
M2包括第二工作电极的输出信号的量值中的差值；
Iwe1Tpst为所述第一工作电极在预定取样时间Tpst附近的输出信号；
Iwe1Tsst为所述第一工作电极在所述指定取样时间Tsst附近的输出信号；
Iwe2Tpst为所述第二工作电极在预定取样时间Tpst附近的输出信号；并且
Iwe2Tsst为所述第二工作电极在所述指定取样时间Tsst附近的输出信号。
5.根据权利要求1-3中的一项所述的系统，其中所述多个电极包括第一电极至第五电极，其中所述第一电极和所述第二电极用于测量所述分析物浓度，并且所述第三电极和所述第四电极用于测量所述物理特性，并且所述第五电极包括参考电极，并且所述预定阈值包括约100纳安的量值。
6.根据权利要求1-3中的一项所述的系统，其中所述多个电极包括设置在提供于所述衬底上的同一室中的第一电极至第五电极，并且所述预定阈值包括约100纳安的量值。
7.根据权利要求5所述的系统，其中所述第一电极和所述第二电极以及所述第三电极和所述第四电极设置在提供于所述衬底上的相应两个不同的室中。
8.根据权利要求5所述的系统，其中所有的所述电极均设置在由所述衬底限定的同一平面上。
9.根据权利要求5所述的系统，其中将试剂设置在至少两个其他电极附近，并且没有试剂设置在所述第三电极和所述第四电极上。
10.根据权利要求5所述的系统，其中根据所述测试序列启动后约10秒内的所述第二信号来确定所述分析物浓度，并且所述预定取样时间包括从所述测试测量序列启动时计的所述预定取样时间。
11.根据权利要求5所述的系统，其中所述指定取样时间选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在所述矩阵的最左列中示出，并且所测量的或估计的物理特性的不同定性类别在所述矩阵的最顶行中示出，并且所述取样时间提供于所述矩阵的剩余单元格中。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中利用以下形式的公式来计算所述指定取样时间：
指定取样时间＝xaHxb+xc
其中
“指定取样时间”被指定为从所述测试序列启动时计的对所述测试条的输出信号进行取样的时间点，
H表示所述样品的物理特性；
xa表示约4.3e5；
xb表示约-3.9；并且
xc表示约4.8。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述微控制器利用以下形式的公式来确定所述分析物浓度：
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示在所述指定取样时间处测量的输出信号；
斜率表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
14.根据权利要求12所述的系统，其中所述微控制器利用以下形式的公式来估计所述分析物浓度：
G e s t = ( I E - x 2 ) x 1
其中Gest表示所估计的分析物浓度；
IE为在所述预定取样时间处测量的信号；
x1包括特定批生物传感器的校准斜率；
x2包括特定批生物传感器的校准截距；并且
其中所述微控制器利用以下形式的公式来确定所述分析物浓度：
G o = ( I s - x 4 ) x 3
其中：GO表示所述分析物浓度；
IS包括在所述指定取样时间处测量的信号；
x3包括特定批生物传感器的校准斜率；并且
x4包括特定批生物传感器的截距。
15.根据权利要求5所述的系统，其中所述预定阈值包括约100纳安。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述微控制器被配置成确定在所述微控制器附近测量的温度是否大于预定温度并且确定葡萄糖浓度的估计值是否处于或大于预定葡萄糖阈值。
17.根据权利要求16所述的系统，其中如果所测量的温度小于所述预定温度并且任一所述量值中的差值小于所述预定阈值，则所述微控制器通告所述葡萄糖浓度。
18.根据权利要求16所述的系统，其中如果任一所述量值中的差值小于所述预定阈值并且所测量的温度处于或高于所述预定温度并且所述葡萄糖估计值小于预定值，则所述微控制器通告错误。
19.根据权利要求16所述的系统，其中如果任一所述量值中的差值小于所述预定阈值并且所测量的温度小于所述预定值，则所述微控制器通告所述葡萄糖浓度，并且如果任一所述量值中的差值小于所述预定阈值并且所测量的温度处于或大于所述预定温度并且所估计的葡萄糖处于或大于所述预定值，则所述微控制器通告所述葡萄糖浓度。
20.一种确定生物传感器中的电流瞬态输出错误的方法，所述生物传感器具有包括第一电极、第二电极、第三电极和第四电极的多个电极，所述方法包括以下步骤：
将第一信号施加至所述第一电极和所述第二电极；
在所述第一电极、所述第二电极、所述第三电极和所述第四电极附近沉积流体样品；
将第二信号施加至所述第三电极和所述第四电极；
根据所述第三电极和所述第四电极的输出信号来确定所述流体样品的物理特性；
基于所述流体样品的物理特性来限定指定取样时间；
引发所述第一电极和所述第二电极与流体样品中的分析物之间的电化学反应以启动所述分析物转化为酶副产物的测试序列；
在所述电化学反应过程中测量所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间处和预定取样时间处的信号输出；
评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间处的所述输出信号和所述预定取样时间处的所述输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；
如果所述评估为真，则通告输出瞬态错误并终止所述测试序列；
如果所述评估步骤为假，则根据所述信号输出来计算代表所述流体样品中的分析物的量的分析物浓度并通告所述分析物浓度。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述计算步骤包括：
基于从所述测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度；
从查找表中选择指定取样时间，所述查找表具有针对不同取样时间点进行索引的所估计的分析物的不同定性类别和所测量的或估计的物理特性的不同定性类别；
在包括所选定的取样时间点的多个时间点处对所述样品的信号输出进行取样；
根据以下形式的公式由在所述选定的指定取样时间处取样的测量的输出信号来计算分析物浓度：
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示在所选定的取样时间T处测量的信号；
斜率表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述计算步骤包括：
基于从所述测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度；
基于所测量的或估计的物理特性和所估计的分析物浓度两者来选择指定取样时间。
23.一种确定流体样品的分析物浓度的方法，所述方法包括：
将流体样品沉积在生物传感器上；
引起所述样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；
估计所述样品中的分析物浓度；
测量所述样品的至少一个物理特性；
基于来自所述估计步骤的所估计的分析物浓度和来自所述测量步骤的至少一个物理特性来限定从所述测试序列启动时计的指定取样时间以对所述生物传感器的输出信号进行取样；
在包括所述指定取样时间的多个时间点处对来自所述生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；
评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间处的所述输出信号和所述预定取样时间处的所述输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；
如果所述评估步骤为真，则通告错误并终止进一步处理；
如果所述评估步骤为假，则根据相应的第一电极和第二电极在包括所述指定取样时间的多个时间点处的所取样的输出信号来确定分析物浓度。
24.一种确定流体样品的分析物浓度的方法，所述方法包括：
将流体样品沉积在生物传感器上；
引起所述样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；
估计所述样品中的分析物浓度；
测量所述样品的至少一个物理特性；
基于来自所述估计步骤的所估计的分析物浓度和来自所述测量步骤的至少一个物理特性来限定从所述测试序列启动时计的指定取样时间以对所述生物传感器的输出信号进行取样；
在包括所述指定取样时间的多个时间点处对来自所述生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；
评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间处的所述输出信号和所述预定取样时间处的所述输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值，并且如果所述工作电极中的至少一个电极的结果为真，则通告错误或将错误标记设置为有效，否则如果在所述指定取样时间处的所述输出信号和所述预定取样时间处的所述输出信号的相应量值中的差值等于或大于所述预定阈值，则基于在所述指定样品时间处测量的所述输出信号的量值来计算所述分析物浓度。
25.一种确定流体样品的分析物浓度的方法，所述方法包括：
将流体样品沉积在生物传感器上；
引起所述样品中的分析物经历酶反应并启动测试序列；
估计所述样品中的分析物浓度；
测量所述样品的至少一个物理特性；
基于来自所述估计步骤的所估计的分析物浓度和来自所述测量步骤的至少一个物理特性来限定从所述测试序列启动时计的指定取样时间以对所述生物传感器的输出信号进行取样；
在包括所述指定取样时间的多个时间点处对来自所述生物传感器的第一电极和第二电极的输出信号进行取样；
评估所述第一电极和所述第二电极中的每一个电极在所述指定取样时间处的所述输出信号和所述预定取样时间处的所述输出信号的相应量值中的差值是否小于预定阈值；
如果所述评估步骤为真，则将错误标记设置为有效；
如果所述评估步骤为假，则根据所述第一电极和所述第二电极在所述指定取样时间处的信号输出来计算所述分析物浓度；
确定所述错误标记是否处于有效，并且如果所述错误标记未处于有效，则通告所述分析物浓度，否则如果所述错误标记处于有效，则禁止所述分析物浓度的通告。
26.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述测量包括将第一信号施加至所述样品以测量所述样品的物理特性；所述引起步骤包括将第二信号驱动至所述样品；所述测量包括评估所述生物传感器的至少两个电极在所述测试序列启动后的时间点处的输出信号，其中所述时间点被设置为至少所测量的或估计的物理特性的函数；并且所述确定步骤包括根据在所述时间点处所测量的输出信号来计算分析物浓度。
27.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，所述方法还包括基于从所述测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度。
28.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述限定包括基于所测量的或估计的物理特性和所估计的分析物浓度两者来选择限定的时间点。
29.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，所述方法还包括基于预定时间处的所述输出信号的测量来估计分析物浓度。
30.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述预定时间包括从所述测试序列启动时计约2.5秒。
31.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述估计包括针对查找表来比较所估计的分析物浓度和所测量的或估计的物理特性，所述查找表具有针对不同样品测量时间进行索引的所述样品的分析物浓度和物理特性的不同相应范围，以便获得用于测量所述样品的第二信号的输出的时间点，以用于所述计算步骤。
32.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述计算步骤包括利用以下形式的公式：
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示在指定取样时间Tss处测得的信号；
斜率表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从所述特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
33.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一信号的所述施加和所述第二信号的所述驱动按顺序进行。
34.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一信号的所述施加和所述第二信号的所述驱动重叠。
35.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一信号的施加包括将交变信号引导至所述样品，以便根据来自所述样品的所述交变信号的输出来确定所述样品的物理特性。
36.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一信号的施加包括将电磁信号引导至所述样品，以便根据所述电磁信号的输出来确定所述样品的物理特性。
37.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述物理特性包括粘度、血细胞比容、温度和密度中的至少一者。
38.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述物理特性包括血细胞比容，并且所述分析物包括葡萄糖。
39.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述引导包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率低于第二频率。
40.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一频率比所述第二频率低至少一个数量级。
41.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述第一频率包括约10kHz至约250kHz范围内的任何频率。
42.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述取样包括在所述测试序列启动时连续对所述信号输出进行取样直至所述测试序列启动后至少约10秒。
43.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述指定取样时间选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在所述矩阵的最左列中示出，并且所测量的或估计的物理特性的不同定性类别在所述矩阵的最顶行中示出，并且所述取样时间提供于所述矩阵的剩余单元格中。
44.根据权利要求20、23、24或25中的一项所述的方法，其中所述预定阈值为约100纳安。
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