CN107209141A - 从指定取样时间和预定取样时间确定的参考电极错误陷阱 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种方法的各种实施方案，该方法利用生物传感器通过以下方式获得更精确的分析物浓度：通过监测工作电极并且在工作电极的信号输出不能满足特定阈值的情况下标记错误而确定样品的至少一个物理特性并且确定反电极或参考电极是否引起错误。

Description

从指定取样时间和预定取样时间确定的参考电极错误陷阱
背景技术
电化学葡萄糖测试条，诸如用于全血测试试剂盒(可购自LifeScan公司)中的那些，设计用于测量糖尿病患者的生理流体样品中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可发生的反应由下面的公式1和公式2来概括。
公式1 葡萄糖+GO(氧化)→葡糖酸+GO(还原)
公式2 GO(还原)+2Fe(CN)6 3-→GO(氧化)+2Fe(CN)6 4-
如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(氧化))氧化成葡糖酸。应当指出的是，GO(氧化)还可被称为“氧化的酶”。在公式1的反应期间，氧化的酶GO(氧化)被转化为其还原状态，其被表示为GO(还原)(即，“还原的酶”)。接着，如公式2中所示，还原的酶GO(还原)通过与Fe(CN)6 3-(被称为氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回GO(氧化)。在GO(还原)重新生成回其氧化态GO(氧化)期间，Fe(CN)6 3-被还原成Fe(CN)6 4-(被称为还原介体或亚铁氰化物)。
当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应期间生成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样品中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶(诸如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将电子供给电极的化合物。随着样品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的传输致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖信号。
当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不准确，从而对电化学生物传感器产生负面影响。例如，测量不准确可导致葡萄糖读数不准确，从而使得患者无法察觉潜在地危险的血糖含量。作为一个示例，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中所占的量的百分比)会对所得分析物浓度的测量造成错误影响。
血液中红细胞容积的变化会使一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差(即计算出的分析物浓度偏低)，低血细胞比容下会出现正偏差(即与参考分析物浓度相比，计算出的分析物浓度偏高)。在高血细胞比容下，例如，血红细胞可能会阻碍酶与电化学介体的反应，降低化学溶解速率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且介体的扩散速度慢。这些因素会造成比预期的葡萄糖读数低，因为电化学过程期间产生的信号较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预期要少，因而测量的信号也更大。此外，生理流体样品电阻也与血细胞比容相关，这会影响电压和/或电流测量。
目前已采用了若干策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。例如，测试条已被设计成结合可将样品中的红细胞去除的多个筛目，或者已含有多种化合物或制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比容，其它测试条已包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感器已被配置成通过下述方式来测量血细胞比容：测量经由交变电流信号的流体样品的电响应或利用光照射生理流体样品之后的光学变型的变化，或者基于样品室填充时间的函数来测量血细胞比容。这些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测的策略的通用技术为使用所测量的血细胞比容值来校正或改变所测量的分析物浓度，所述技术通常示于和描述于下述相应的美国专利申请公布2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432或美国专利7,972,861和7,258,769中，所有这些专利申请公布和专利据此均以引用方式并入本申请。
发明内容
申请人已设计出包括测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。该试纸条包括衬底、连接至相应电极连接器的多个电极，其中试剂靠近多个电极设置。该测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微处理器，该微处理器与该测试条端口连接器电连通以施加电信号或测量来自多个电极的电信号。微处理器被配置成：(a)将第一信号施加至多个电极，使得确定流体样品的物理特性；(b)将第二信号施加至多个电极的第一电极和第二电极；(c)靠近指定取样时间点、从第一电极和第二电极中的每个电极测量来自电极的信号输出；(d)靠近预定取样时间点、从第一电极和第二电极中的每个电极测量来自电极的另一个信号输出；(e)计算在指定取样时间点处测量的第一电极的信号输出和在预定取样时间点处测量的第一电极的信号输出之间的第一差动；(f)计算在指定取样时间点处测量的第二电极的信号输出和在预定取样时间点处测量的第二电极的信号输出之间的第二差动；(g)评估第一差动和第二差动中的任一个是否小于预定阈值；并且(h)如果第一差动和第二差动中的一个小于偏置阈值，则通告错误。
因此，在前面所述实施方案的任一个中，以下特征也可与前文所公开的实施方案以多种组合使用。例如，多个电极可以包括四个电极，其中第一电极和第二电极来测量分析物浓度，并且第三电极和第四电极来测量物理特性；第一电极、第二电极、第三电极和第四电极设置在提供于衬底上的相同腔室中；第一电极和第二电极以及第三电极和第四电极设置在提供于衬底上的相应两个不同腔室中；所有电极均设置在由衬底限定的相同平面上；将试剂靠近至少两个其它电极设置，并且不将试剂设置在至少两个电极上；由在测试序列启动约10秒内的第二信号来确定最终分析物浓度，并且偏置阈值可包括约10纳安至约1000纳安的任何值；取样时间点选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在矩阵的最左列中列出，并且所测量的或估计的物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中列出，并且取样时间提供在矩阵的剩余单元格中。
在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指令，该可执行指令在由计算机执行时进行上述方法中的任何一个方法的步骤。
在本公开的附加方面，存在诸如测试仪或分析物测试装置的装置，每个装置或测量仪包括被配置成执行上述方法中的任一方法的步骤的电子电路或处理器。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参考以下对本发明的示例性实施方案的更详细说明时，这些和其它实施方案、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文中并且构成本说明书一部分的附图示出本发明当前优选的实施方案，并且与上面所给出的概述和下面所给出的详述一起用于解释本发明的特征(其中类似的数字表示类似的元件)，其中：
图1A示出了包括测量仪和生物传感器的分析物测量系统。
图1B示出了包括测量仪和生物传感器的另一个分析物测量系统。
图2A以简化示意图形式示出了测量仪200的部件。
图2B以简化示意图形式示出了测量仪200的变型的优选具体实施。
图2C为图1A和图1B的手持式测试仪的多个块的简化框图。
图2D为如可在根据本公开的实施方案中采用的物理特性测量块的简化框图。
图3A示出了图1的系统的测试条100，其中存在位于测量电极的上游的两个物理特性感测电极。
图3B示出了图3A的测试条的变型，其中提供了屏蔽或接地电极用于靠近测试腔室的入口。
图3C示出了图3A和图3B的测试条100的变型，其中测试条的某些部件已被一起整合成单个单元。
图4A示出了时间相对于施加至图3A、图3B或图3C的生物传感器的电势的曲线图。
图4B示出了时间相对于来自图3A、图3B或图3C的生物传感器的输出电流的曲线图。
图5示出了用以确定分析物测量的波形输出信号瞬态中的错误的逻辑流程图。
具体实施方式
应参考附图来阅读下面的具体实施方式，其中不同附图中类似要素相同地编号。未必按比例绘制的附图描绘所选择的实施方案，并不旨在限制本发明的范围。具体实施方式以举例的方式而不是限制性方式示出本发明的原理。该具体实施方式将清楚地使本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施方案、改型、变型、替代方案和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳模式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”指示允许零件或多个部件的集合执行如本文所述的其指定用途的合适的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指列举值的值±10％的范围，例如“约90％”可指81％至99％的值范围。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并不旨在将系统或方法局限于人使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表优选的实施方案。如本文所用，“振荡信号”包括分别改变极性、或交变电流方向、或为多向的电压信号或电流信号。还如本文所用，短语“电信号”或“信号”旨在包括直流信号、交变信号或电磁谱内的任何信号。术语“处理器”、“微处理器”、或“微控制器”旨在具有相同的含义并且旨在可互换使用。如本文所用，术语“通告”及其根源术语的变型指示可经由文本、音频、视频或者所有通信模式或通信介质的组合向用户提供通告。
图1A示出了利用通过本文所示和所述的方法和技术生产的生物传感器来测试个体的血液中分析物(例如，葡萄糖)水平的测试仪200。测试仪200可包括用户界面输入(206、210、214)，其可采取按钮的形式，用于输入数据、菜单导航和执行命令。数据可包括表示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括个体的食物摄取、药物使用、健康检查的发生率、总体健康状态和运动水平。测试仪200还可包括显示器204，其可用于报告所测量的葡萄糖水平，且便于进入生活方式相关的信息。
测试仪200可包括第一用户界面输入206、第二用户界面输入210和第三用户界面输入214。用户界面输入206、210和214便于进入和分析存储在测试装置中的数据，从而使用户能够通过显示器204上显示的用户界面进行导航。用户界面输入206、210和214包括第一标记208、第二标记212和第三标记216，其有助于将用户界面输入与显示器204上的字符相关联。
可通过将生物传感器100(或其变型)插入到条端口连接器220中、通过按压并短暂地保持第一用户界面输入206、或者通过检测整个数据端口218上的数据流量来开启测试仪200。可通过移除生物传感器100(或其变型)、按压并短暂地保持第一用户界面输入206、导航到主菜单屏幕并从主菜单屏幕选择测量仪关闭选项、或者通过在预定时间内不按压任何按钮来关闭测试仪200。显示器104可任选地包括背光。
在一个实施方案中，测试仪200可被配置成在例如从第一测试条批转换到第二测试条批时不从任何外部源接收校准输入。因此，在一个示例性实施方案中，测量仪被配置成不从外部源接收校准输入，所述外部源诸如用户界面(诸如输入206、210、214)、所插入的测试条、单独的代码键或代码条、数据端口218。当所有生物传感器批具有基本一致的校准特性时，此类校准输入是不必要的。校准输入可为赋予特定生物传感器批的一组值。例如，校准输入可包括特定生物传感器批的批“斜率”值和批“截距”值。校准输入(诸如批斜率和截距值)可预设在测量仪中，如下文将描述。
参考图2A，示出了测试仪200的示例性内部布局。测试仪200可包括处理器300，其在本文所述和所示的一些实施方案中为32位的RISC微控制器。在本文所述和所示的优选实施方案中，处理器300优选地选自由Texas Instruments(Dallas Texas)制造的MSP430系列超低功率微控制器。处理器可经由I/O端口314双向连接至存储器302，存储器302在本文所述和所示的一些实施方案中为EEPROM。另外经由I/O端口214连接至处理器300的是数据端口218、用户界面输入206、210和214以及显示驱动器320。数据端口218可连接至处理器300，由此使数据能够在存储器302和外部装置(诸如个人计算机)之间传输。用户界面输入206、210和214直接连接至处理器300。处理器300经由显示驱动器320控制显示器204。在测试仪200的生产期间，存储器302可预加载有校准信息，诸如批斜率和批截距值。在经由条端口连接器220从测试条接收到合适的信号(诸如电流)时，可由处理器300访问和使用预加载的校准信息，以便利用信号和校准信息计算出对应的分析物水平(诸如血糖浓度)，而不需从任何外部源接收校准输入。
在本文所述和所示的实施方案中，测试仪200可包括专用集成电路(ASIC)304，以便提供在测量血液中葡萄糖水平中使用的电子电路，该血液已施加至插入到条端口连接器220中的测试条100(或其变型)。模拟电压可通过模拟接口306传送到ASIC304或从ASIC 304传送出。来自模拟接口306的模拟信号可通过A/D转换器316转换为数字信号。处理器300还包括芯308、ROM 310(含有计算机代码)、RAM 312以及时钟318。在一个实施方案中，处理器300被配置成(或编程为)：诸如例如在分析物测量后的一个时间段使所有用户界面输入无效，除了在显示单元作出分析物值的显示时即进行的单个输入之外。在另选的实施方案中，处理器300配置成(或编程为)：忽略来自所有用户界面输入的任何输入，除了在显示单元作出分析物值的显示时即进行的单个输入之外。测量仪200的详细说明和阐释示于和描述于国际专利申请公布WO2006070200中，该专利申请据此以引用方式并入本申请，如同在本文完全阐述一样。
参见图1B，提供了手持式测试仪200的另一个实施方案。该型式的测量仪200包括显示器102、多个用户界面按钮104、条端口连接器106、USB接口108以及外壳。参见图2A-图2D，图1A和图1B的手持式测试仪200还包括微控制器块112、物理特性测量块114、显示器控制块116、存储器块118和其它电子部件(未示出)，用于向生物传感器施加测试电压，并且还用于测量电化学响应(例如多个测试电流值)以及基于该电化学响应确定分析物。为了简化当前的描述，附图没有示出所有此类电子电路。
显示器102可以为例如被配置成显示屏幕图像的液晶显示器或双稳显示器。屏幕图像的示例可包括葡萄糖浓度、日期和时间、错误消息和用于指示最终用户如何执行测试的用户界面。
条端口连接器106被配置成与诸如基于电化学的生物传感器的生物传感器100可操作地进行交互，该基于电化学的生物传感器被配置用于确定全血样品中的葡萄糖。因此，生物传感器被配置用于可操作地插入到条端口连接器106中，并且经由例如合适的电接触件与基于相移的血细胞比容测量块114可操作地进行交互。
USB接口108可以是本领域技术人员已知的任何合适的接口。USB接口108基本上为无源部件，其被配置成为手持式测试仪200提供电力并提供数据线。
一旦生物传感器与手持式测试仪200进行交互，或者在进行交互之前，体液样品(例如全血样品)就被引入到生物传感器的样品室中。生物传感器可包含将分析物选择地并且定量地转化到另一种预定化学形式中的酶试剂。例如，生物传感器可包含具有铁氰化物和葡萄糖氧化酶的酶试剂，使得葡萄糖可物理地转化到氧化形式中。
手持式测试仪200的存储器块118包括合适的算法，并且可被配置成连同微控制器块112一起基于生物传感器的电化学响应和所引入的样品的血细胞比容来确定分析物。例如，在分析物血糖的确定中，可使用血细胞比容来补偿血细胞比容对电化学确定的血糖浓度的影响。
微控制器块112设置在外壳内，并且可包括本领域的技术人员已知的任何合适的微控制器和/或微处理器。一种此类合适的微控制器是商购自Texas Instruments(Dallas,TX USA)的部件号为MSP430F5138的微控制器。该微控制器可生成25至250kHz的方波和相同频率的90度相移波，由此用作下文进一步所述的信号生成子块。MSP430F5138还具有适于测量由在本公开的实施方案中采用的基于相移的血细胞比容测量块所生成的电压的模拟-数字(A/D)处理能力。
具体参见图2D，基于相移的血细胞比容测量块114包括信号生成子块120、低通滤波器子块122、生物传感器样品池接口子块124、任选的校准加载块126(在图2D的虚线内)、互阻抗放大器子块128、以及相检测器子块130。
如下文进一步所述，基于相移的血细胞比容测量块114和微控制器块112被配置成通过例如测量驱动穿过体液样品的一个或多个高频电信号的相移来测量插入在手持式测试仪中的生物传感器的样品池中的体液样品的相移。此外，微控制器块112被配置成基于所测量的相移来计算体液的血细胞比容。微控制器块112可通过例如采用A/D转换器测量从相检测器子块接收的电压，将该电压转换到相移中，并且然后采用合适的算法或查找表将相移转换到血细胞比容值中来计算血细胞比容。一旦获悉本公开，本领域技术人员将认识到，此类算法和/或查找表将被配置成考虑到各种因素，诸如条几何形状(包括电极面积和样品室体积)和信号频率。
已经确定，全血样品的电抗和该样品的血细胞比容之间存在关系。作为并联电容和电阻部件的体液样品(即全血样品)的电模型表明，当交流电(AC)信号被迫使通过体液样品时，AC信号的相移将取决于AC电压的频率和样品的血细胞比容两者。此外，模型表明当信号的频率在约10kHz至25kHz的范围内时血细胞比容对相移具有相对较小的影响，而当信号的频率在约250kHz至500KHz的范围内，并且优选地为约75kHz时血细胞比容对相移具有最大的影响。因此，可通过例如驱动已知频率的AC信号穿过体液样品并且检测其相移来测量体液样品的血细胞比容。例如，频率在10kHz至25kHz范围内信号的相移可用作此类血细胞比容测量中的参考读数，而频率在250kHz至500kHz范围内信号的相移可用作主要测量。
图3A为测试条100的示例性分解透视图，其可包括设置在衬底5上的七个层。设置在衬底5上的七个层可为第一导电层50(其还可称为电极层50)、绝缘层16、两个重叠的试剂层22a和22b、包括粘合剂部分24、26和28的粘合剂层60、亲水层70和形成测试条100的覆盖件94的顶层80。测试条100可通过一系列步骤来制造，其中利用例如丝网印刷工艺来将导电层50、绝缘层16、试剂层22和粘合剂层60依次沉积在衬底5上。需注意，电极10、12和14被设置成用于与试剂层22a和22b接触，而物理特性感测电极19a和20a为间隔开的并且不与试剂层22接触。亲水层70和顶层80可自卷材设置并层合到衬底5上，作为一体式层合物或者作为单独的层。如图3A所示，测试条100具有远侧部分3和近侧部分4。
测试条100可包括其中可吸取或沉积生理流体样品95的样品接收室92(图3B)。本文所讨论的生理流体样品可为血液。样品接收室92可包括在近侧端部处的入口和在测试条100的侧边缘处的出口，如图3A所示。流体样品95可沿着轴线L-L(图3B)施加至入口以填充样品接收室92，使得能够测量葡萄糖。位于试剂层22附近的第一粘结垫24和第二粘结垫26的侧边缘各自限定样品接收室92的壁，如图3A所示。样品接收室92的底部部分或者“底板”可包括衬底5、导电层50和绝缘层16的一部分，如图3A所示。样品接收室92的顶部部分或者“顶板”可包括远侧亲水部分32，如图3A所示。对于测试条100，如图3A所示，衬底5可用作有助于支撑随后所施加的层的基底。衬底5可为聚酯片的形式，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料(由Mitsubishi供应的Hostaphan PET)。衬底5可以为卷形式，标称350微米厚乘370毫米宽乘大约60米长。
导电层被用来形成可用于对葡萄糖进行电化学测量的电极。第一导电层50可由丝网印刷到衬底5上的碳素墨制成。在丝网印刷工艺中，将碳素墨加载到丝网上，然后利用刮墨刀将碳素墨透过丝网转印。印刷的碳素墨可利用约140℃的热空气进行干燥。碳素墨可包括VAGH树脂、碳黑、石墨(KS15)和用于该树脂、碳和石墨混合物的一种或多种溶剂。更具体地，碳素墨可在碳素墨中包含比率为约2.90:1的碳黑:VAGH树脂、以及比率为约2.62:1的石墨:碳黑。
如图3A所示，对于测试条100，第一导电层50可包括参考电极10、第一工作电极12、第二工作电极14、第三物理特性感测电极和第四物理特性感测电极19a和19b、第一接触垫13、第二接触垫15、参考接触垫11、第一工作电极轨道8、第二工作电极轨道9、参比电极轨道7、和条检测棒17。物理特性感测电极19a和20a设置有相应的电极轨道19b和20b。导电层可由碳素墨形成。第一接触垫13、第二接触垫15和参考接触垫11可适于电连接至测试仪。第一工作电极轨道8提供从第一工作电极12到第一接触垫13的电连续通路。相似地，第二工作电极轨道9提供从第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通路。相似地，参考电极轨道7提供从参考电极10至参考接触垫11的电连续通路。条检测棒17电连接至参考接触垫11。第三电极轨道和第四电极轨道19b和20b连接到相应的电极19a和20a。测试仪可通过测量参考接触垫11和条检测棒17之间的导通来检测测试条100已被正确插入，如图3A所示。
在图3B的实施方案(其为图3A的测试条的变型)中，提供附加电极10a作为多个电极19a、20a、14、12和10中的任一个的延长。必须注意的是，内置式屏蔽或接地电极10a用于降低或消除用户手指或身体和特性测量电极19a和20a之间的任何电容耦合。接地电极10a允许任何电容背离感测电极19a和20a。为此，可将接地电极10a连接至其它五个电极中的任一个电极或连接至其自身的单独接触垫(和轨道)，该单独接触垫(和轨道)用于连接至测量仪上的地而非经由相应的轨道7、8和9连接至接触垫15、17、13中的一个或多个。在优选的实施方案中，接地电极10a连接至其上设置有试剂22的三个电极中的一个电极。在最优选的实施方案中，接地电极10a连接至电极10。作为接地电极，有利的是将接地电极连接至参考电极(10)，以便不对工作电极测量产生任何附加电流，该附加电流可来自样品中的背景干扰化合物。此外通过将屏蔽或接地电极10a连接至电极10，据信能有效地增加反电极10的尺寸，该尺寸尤其在高信号情况下可成为限制性的。在图3B的实施方案中，试剂被布置为使得其不与测量电极19a和20a接触。另选地，试剂22可被布置为使得试剂22接触感测电极19a和20a中的至少一个感测电极。
在测试条100的另选的型式中，如此处在图3C所示，顶层38、亲水膜层34和垫片29已结合在一起以形成一体式组件，该一体式组件用于安装到具有靠近绝缘层16’设置的试剂层22’的衬底5。
在图3B的实施方案中，分析物测量电极10、12和14设置成与图3A大致相同的构型。然而，来感测物理特性(例如，血细胞比容)水平的电极19a和20a设置成间隔开的构型，其中一个电极19a靠近测试腔室92的入口92a并且另一个电极20a位于测试腔室92的相对末端。电极10、12和14设置成与试剂层22接触，而电极19a和20a不与试剂接触。
在图3A-图3C中，物理特性(例如，血细胞比容)感测电极19a和20a设置为彼此相邻，并且可放置在测试腔室92的入口92a的相对末端92b处(图3C和图3D)或邻近入口92a处(为简明起见未示出)。在所有这些实施方案中，物理特性感测电极与试剂层22间隔开，使得这些物理特性感测电极在包含葡萄糖的流体样品(例如，血液、对照溶液或间质液)存在的情况下不受试剂的电化学反应的影响。
在生物传感器的各种实施方案中，对沉积在生物传感器上的流体样品进行了两种测量。一种测量为流体样品中的分析物(例如，葡萄糖)的浓度的测量，而另一种测量为相同样品的物理特性(例如，血细胞比容)的测量。物理特性(例如，血细胞比容)的测量用于修正或校正葡萄糖测量，以便移除或降低红血细胞对葡萄糖测量的影响。两个测量(葡萄糖和血细胞比容)可在持续时间内按照顺序、同时地、或重叠地进行。例如，可首先进行葡萄糖测量，然后进行物理特性(例如，血细胞比容)测量；首先进行物理特性(例如，血细胞比容)测量，然后进行葡萄糖测量；两个测量同时进行；或者一个测量的持续时间可与另一个测量的持续时间重叠。下文中参考图4A、图4B和图5来详细地论述每个测量。
图4A为施加至测试条100及其变型(此处示于图3A-图3C中)的测试信号的示例性图表。在将流体样品施加至测试条100(或其变型)之前，测试仪200处于流体检测模式，其中在第二工作电极和参考电极之间施加约400毫伏的第一测试信号。优选地同时在第一工作电极(例如，条100的电极12)和参考电极(例如，条100的电极10)之间施加约400毫伏的第二测试信号。另选地，还可同时施加第二测试信号，使得施加第一测试信号的时间间隔与施加第二测试电压的时间间隔重叠。在起始时间为零处检测到生理流体之前的流体检测时间间隔TFD期间，测试仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，测试仪200确定流体何时被施加至测试条100(或其变体)，使得流体润湿相对于参考电极10的第一工作电极12或第二工作电极14(或者这两个电极)。一旦测试仪200由于例如在第一工作电极12或第二工作电极14中的一者或两者处测量的测试电流充分增大而识别出生理流体已施加，则测试仪200在零时刻“0”处分配为零的第二标记，并启动测试时间间隔TS。测试仪200可以合适的取样速率，诸如，例如，每隔1毫秒至每隔100毫秒来对电流瞬态输出进行取样。在测试时间间隔TS结束时，移除测试信号。为简单起见，图4A仅示出施加至测试条100(或其变体)的第一测试信号。
在下文中，描述了如何从已知的信号瞬态(例如，作为时间函数的以纳安计的测量电信号响应)来确定分析物(例如，葡萄糖)浓度，该信号瞬态是在将图4A的测试电压施加至测试条100(或其变体)时测量的。
在图4A中，施加至测试条100(或本文所述的变体)的第一测试电压和第二测试电压通常为约+100毫伏至约+600毫伏。在其中电极包括碳素墨并且介体包括铁氰化物的一个实施方案中，测试信号为约+400毫伏。其它介体和电极材料组合将需要不同的测试电压，如本领域技术人员已知的。测试电压的持续时间通常为反应期后约1至约5秒，并且通常为反应期后约3秒。通常，测试序列时间TS是相对于时间t0测量的。当电压401被保持图4A中TS的持续时间时，产生如此处在图4B所示的输出信号，其中第一工作电极12的电流瞬态702始于零时刻处产生，同样第二工作电极14的电流瞬态704也相对于零时刻产生。应当指出的是，尽管信号瞬态702和704已放置在相同的参考零点上以用于解释该方法的目的，但在物理条件下，两个信号之间存在微小的时间差，这是因为腔室内的流体沿着轴线L-L朝向工作电极12和14中的每个工作电极。然而，将电流瞬态在微控制器中进行取样和配置以具有相同的开始时间。在图4B中，电流瞬态在靠近峰时刻Tp时积聚到峰，此时电流缓慢地下降直至接近零时刻之后2.5秒或5秒中的一者。在大约5秒时的点706处，可测量工作电极12和14中的每个电极的输出信号并且将它们进行加和。另选地，可将得自工作电极12和14中的仅一者的信号进行翻倍。
重新参见图2B，系统驱动信号以测量或取样在多个时间点或位置T1、T2、T3、…TN中的任一个处得自至少一个工作电极(12和14)的输出信号IE。如在图4B中可见，时间位置可为测试序列TS中的任何时间点或时间间隔。例如，测量输出信号的时间位置可为1.5秒处的单个时间点T1.5或与靠近2.8秒的时间点T2.8重叠的间隔708(例如，～10毫秒间隔或更长间隔，这取决于系统的取样速率)。
基于特定测试条100及其变型的生物传感器的参数(例如，批校准代码偏移和批斜率)的知识，可计算分析物(例如，葡萄糖)的浓度。在测试序列期间，可对输出瞬态702和704进行取样，以导出多个时间位置处的信号IE(通过对电流IWE1和IWE2中的每一者进行加和或者对IWE1或IWE2中的一者进行翻倍)。基于特定测试条100的批校准代码偏移和批斜率的知识，可以计算分析物(例如，葡萄糖)浓度。
应该指出的是，“截距”和“斜率”是通过测量一批生物传感器的校准数据而获得的值。通常从该组或批中随机选择1500个左右的生物传感器。来自供体的生理流体(例如，血液)被分类为多种分析物水平：通常6种不同的葡萄糖浓度。通常，来自12个不同供体的血液被分类为六种水平中的每个水平。对来自相同供体和水平的血液给予八个生物传感器(或本实施方案中的条)，使得针对该组总共进行12×6×8＝576个测试。通过使用标准实验室分析器，诸如Yellow Springs Instrument(YSI)测量这些条，并且以实际分析物水平(例如血糖浓度)为基准。测量出的葡萄糖浓度的曲线图相对于实际葡萄糖浓度(或测量出的电流对YSI电流)绘制，并且按公式y＝mx+c最小二乘拟合成该曲线图，以针对该组或批中剩余的条赋值给批斜率m和批截距c。申请人还已提供其中在分析物浓度的确定期间导出批斜率的方法和系统。“批斜率”或“斜率”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流对YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线的测量或导出的斜率。“批截距”或“截距”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流对YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线与y轴相交的点。
前面所述的各种部件、系统和规程允许申请人提供分析物测量系统。具体地，此系统包括具有衬底和多个电极的生物传感器，所述多个电极连接至相应的电极连接器。该系统还包括分析物测量仪200，该分析物测量仪200具有外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器以及微控制器300，此处如图2B中所示。微控制器300与测试条端口连接器220电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。
参见图2B，示出了测量仪200的优选具体实施的细节，其中图2A和图2B中的相同数字具有共同的描述。在图2B中，测试条端口连接器220通过五条线连接至模拟接口306，该五条线包括阻抗感测线EIC(用以接收来自物理特性感测电极的信号)、交变信号线AC(用以将信号驱动至物理特性感测电极)、参考电极的基准线、以及相应工作电极1和工作电极2的信号感测线。还可为连接器220提供条检测线221以指示测试条的插入。模拟接口306为处理器300提供四个输入：(1)阻抗实部Z’；(2)阻抗虚部Z”；(3)从生物传感器的工作电极1取样或测量的信号或者Iwe1；(4)从生物传感器的工作电极2取样或测量的信号或者Iwe2。存在从处理器300到接口306的一个输出，以将具有25kHz至约250kHz之间的任一值或更大值的振荡信号AC驱动至物理特性感测电极。可从阻抗实部Z’和阻抗虚部Z”来确定相位差P(以度为单位)，其中：
P＝tan-1{Z”/Z’} 公式3.1
并且可从接口306的线Z’和Z”来确定量值M(以欧姆表示并且通常写为│Z│)，其中：
在该系统中，微处理器被配置成：(a)将第一信号施加至多个电极，使得导出由流体样品的物理特性限定的批斜率以及(b)将第二信号施加至多个电极，使得基于所导出的批斜率来确定分析物浓度。对于该系统而言，测试条或生物传感器的多个电极包括用于测量物理特性的至少两个电极和用于测量分析物浓度的至少两个其他电极。例如，所述至少两个电极和所述至少两个其它电极设置在提供于衬底上的相同的腔室中。另选地，所述至少两个电极和所述至少两个其它电极设置在提供于衬底上的相应的两个不同腔室中。应该指出的是，对于一些实施方案，全部电极均设置在由衬底限定的相同平面上。具体地，在本文所述实施方案的一些实施方案中，将试剂靠近至少两个其它电极设置，并且不将试剂设置在至少两个电极上。该系统中值得注意的一个特征在于如下能力，即在将流体样品(其可为生理样品)沉积到生物传感器上约10秒内提供准确分析物测量以作为测试序列的部分。
作为条100(图3A-图3C)的分析物计算(例如，葡萄糖)的示例，在图4B中假定，第一工作电极12在706处的取样信号值为约1600纳安，而第二工作电极14在706处的信号值为约1300纳安，并且测试条的校准代码指示截距为约500纳安并且斜率为约18nA/mg/dL。然后可从以下公式3.3确定葡萄糖浓度G0：
G0＝[(IE)-截距]/斜率 公式3.3
其中
IE为如下信号(与分析物浓度成比例)，该信号为得自生物传感器中的所有电极的总信号(例如，对于传感器100而言，得自两个电极12和14(或者Iwe1+Iwe2))；
Iwe1为在设置取样时间处针对第一工作电极测量的信号；
Iwe2为在设置取样时间处针对第二工作电极测量的信号；
斜率为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；
截距为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
根据公式3.3；得出G0＝[(1600+1300)-500]/18，因此，G0＝133.33纳安，约133mg/dL。
此处应当指出的是，尽管已相对于具有两个工作电极(图3A中的12和14)的生物传感器100给出示例，使得已将得自相应工作电极的所测量的电流加在一起以提供总测量电流IE，但在其中仅存在一个工作电极(电极12或电极14)的测试条100的变型中，可将得自两个工作电极中的仅一个电极的信号乘以2。除了总信号之外，可将得自每个工作电极的信号的平均值用作本文所述的公式3.3、6、和5-7的总测量电流IE，当然，需要对运算系数进行适当的修正(这对于本领域的技术人员而言是已知的)，相比于其中将测量信号加在一起的实施方案，以补偿较低的总测量电流IE。另选地，可将测量信号的平均值乘以2并且用作公式3.3、6和5-7中的IE，且无需如先前的示例那样来导出运算系数。应当指出的是，此处未针对任何物理特性(例如，血细胞比容值)来校正分析物(例如，葡萄糖)浓度，并且可将一定的偏移提供到信号值Iwe1和Iwe2以补偿测量仪200的电路中的错误或延迟时间。还可以用温度补偿确保将结果校准至参考温度，诸如例如约20℃的室温。
既然可根据信号IE来确定分析物(例如，葡萄糖)浓度(G0)，则在下文中提供了对用以确定流体样品的物理特性(例如，血细胞比容)的申请人的技术的描述。具体地，系统200(图2a和图2b)将第一频率(例如，约25-500千赫)下的第一振荡输入信号施加至一对感测电极。该系统还被设置以测量或检测来自第三电极和第四电极的第一振荡输出信号802，这具体地涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第一时间差Δt1。在相同时间或在重叠的时间段期间，所述系统还可将第二频率(例如，约100千赫至约1兆赫或更高，并且优选地为约250千赫)下的第二振荡输入信号(为简明起见未示出)施加至一对电极，并且随后测量或检测来自第三电极和第四电极的第二振荡输出信号，这可涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第二时间差Δt2(未示出)。从这些信号中，系统基于第一时间差和第二时间差Δt1和Δt2来估计流体样品的物理特性(例如，血细胞比容)。其后，所述系统能够导出葡萄糖浓度。可通过应用如下形式的公式来完成物理特性(例如，血细胞比容)的估计：
其中
C1、C2和C3中的每个均为测试条的运算常数，并且
m1表示得自回归数据的参数。
该示例性技术的详细内容可见于2011年9月2日提交的名称为“HematocritCorrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using TimeDifferential ofthe Signals”的美国临时专利申请S.N.61/530,795(代理人案卷号DDI-5124USPSP)中，该专利以引用方式并入本文。
用以确定物理特性(例如，血细胞比容)的另一技术可通过物理特性(例如，血细胞比容)的两个独立测量来实现。这可通过确定如下参数来获得：(a)流体样品在第一频率下的阻抗和(b)流体样品在显著高于第一频率的第二频率下的相位角。在该技术中，流体样品被建模成具有未知电抗和未知电阻的电路。利用该模型，可通过所施加的电压、在已知电阻器上的电压(例如，测试条固有电阻)、和在未知阻抗Vz上的电压来确定用于测量(a)的阻抗(由符号“│Z│”表示)；并且相似地，对于测量(b)而言，本领域中的技术人员可通过输入信号和输出信号之间的时间差来测量相位角。该技术的详细内容示于并描述于2011年9月2日提交的待审的临时专利申请序列号61/530,808(代理人案卷号DDI5215PSP)中，该专利以引用方式并入本文。还可利用用于确定流体样品的物理特性(例如，血细胞比容、粘度、温度、或密度)的其他合适的技术，诸如例如，美国专利4,919,770、美国专利7,972,861、美国专利申请公布2010/0206749、2009/0223834，或者由JoachimWegener、Charles R.Keese和IvarGiaever发表并且由Experimental Cell Research 259,158–166(2000)doi:10.1006/excr.2000.4919出版的可由http://www.idealibrary.coml在线获得的“Electric Cell–Substrate Impedance Sensing(ECIS)asaNoninvasiveMeanstoMonitortheKineticsofCell Spreading to ArtificialSurfaces”；由Takuya Kohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu和SusumuKuwabata发表并且由Bull.Chem.Soc.Jpn.(第80卷，第1期，158–165(2007))出版的“UtilizationofACImpedanceMeasurements for Electrochemical Glucose SensingUsing Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity”，所有这些文献均以引用方式并入本文。
可通过得知相位差(例如，相位角)和样品的阻抗幅值来获得用以确定物理特性(例如，血细胞比容、密度、或温度)的另一技术。在一个示例中，提供下述关系以用于估计样品的物理特性或阻抗特性(“IC”)：
IC＝M2*y1+M*y2+y3+P2*y4+P*y5 公式4.2
其中：M表示测量阻抗的量值│Z│(欧姆)；
P表示输入信号和输出信号之间的相位差(度)；
y1为约-3.2e-08±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为零)；
y2为约4.1e-03±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为零)；
y3为约-2.5e+01±此处所提供数值的10％、5％或1％；
y4为约1.5e-01±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为零)；并且
y5为约5.0±此处提供的数值的10％、5％或1％(并且取决于输入信号的频率，可为零)。
此处应当指出的是，在输入AC信号的频率较高(例如，大于75kHz)的情况下，则与阻抗M的量值相关的参数项y1和y2可为本文给定的示例性值的±200％，使得这些参数项中的每一个可包括零或甚至为负值。在另一方面，在输入AC信号的频率较低(例如，小于75kHz)的情况下，与相位角P相关的参数项y4和y5可为本文给定的示例性值的±200％，使得这些参数项中的每个参数项可包括零或甚至为负值。此处应当指出的是，本文所用的H或HCT的量值通常等于IC的量值。在一个示例性的具体实施中，当H或HCT用于本专利申请中时，H或HCT等于IC。
在另一个另选具体实施中，提供了公式4.3。公式4.3为二次方程关系的精确推导，且未使用公式4.2中的相位角。
其中：
IC为阻抗特性[％]；
M为阻抗的量值[欧姆]；
y1为约1.2292e1±此处提供的数值的10％、5％或1％；
y2为约-4.3431e2±此处提供的数值的10％、5％或1％；
y3为约3.5260e4±此处提供的数值的10％、5％或1％。
借助本文提供的多种部件、系统和见解，可参考图5理解用以检测在分析物测量期间由参考电极或反电极上的缺陷所引起的错误的技术。该技术涉及在步骤604处将流体样品(其可为生理样品或对照溶液样品)沉积在已插入到测量仪中(步骤602)的生物传感器(例如，如图3A-图3C所示的测试条的形式)上。一旦启动测量仪200，信号就将施加至测试条100(或其变体)，并且当样品沉积于测试腔室上时，所施加的信号将样品中的分析物(例如，葡萄糖)物理地转换到不同物理形式(例如，葡萄糖酸)中，这是因为分析物与测试腔室中试剂的酶促反应。当样品流入测试池的毛细通道中时，通过驱动至样品的另一个信号的输出获得样品的至少一个物理特性(步骤608)以及分析物浓度的估计值(步骤610)。基于所获得的物理特性(步骤608)和估计的分析物浓度(步骤610)，限定取样时隙(步骤612)，在该取样时隙处测量在测试序列期间来自样品的信号输出(步骤614)并且将此信号在主程序中用于计算分析物浓度。具体地，获得物理特性的步骤(步骤608)可包括将第一信号施加至样品以测量样品的物理特性，而引发酶促反应的步骤606可涉及将第二信号驱动至样品，并且测量步骤(步骤614)可需要评估所述至少两个电极在测试序列启动之后的时间点处的输出信号，其中该时间点被设定成(在步骤612处)是至少所测量的或估计的物理特性(步骤608)和所估计的分析物浓度(步骤610)的函数。
(在步骤612中)确定测试序列TS期间的适当时间点(或时间间隔)作为所测量的或估计的物理特性的函数，该时间点(或时间间隔)可通过使用被编程到系统的微处理器中的查找表来确定。例如，可提供查找表，所述查找表允许系统利用样品的测量或已知物理特性(例如，血细胞比容或粘度)来选择用于分析物(例如，葡萄糖或酮)的适当取样时间。
具体地，可基于分析物的先前估计和所测量的或已知物理特性来确定适当取样时间点，以获得相比于参考值给出最小误差或偏差的适当取样时间。在该技术中，提供了查找表，在所述查找表中，限定的取样时间点与(a)估计的分析物浓度和(b)样品的物理特性相关。例如，可将表1编程到测量仪中以提供矩阵，在该矩阵中，所估计分析物的定性类别(低、中等和高葡萄糖)形成主列，并且所测量的或估计的物理特性的定性类别(低、中等、和高)形成标题行。在第二列中，t/Hct为相对42％标称血细胞比容而言的每％血细胞比容差的经实验确定的时间偏移值。例如，“中等葡萄糖”下的55％血细胞比容将指示出(42-55)*90＝-1170ms的时间偏移。将-1170毫秒的时间加到约5000毫秒的初始测试时间，从而给出(5000-1170＝3830毫秒)～3.9秒。
表1
该系统应对生物传感器的输出信号进行取样或测量的时间Tss(即，指定取样时间)是基于所估计的分析物的定性类别和所测量的或估计的物理特性两者的，并且是基于实际生理流体样品的大样品量的回归分析来预定的。申请人指出，适当的取样时间是从测试序列启动测量的，但可使用任何适当的数据以便确定何时对输出信号进行取样。实际上，该系统可被编程以在整个测试序列期间的适当取样时间间隔处对输出信号进行取样，诸如例如，每隔100毫秒或甚至短至约每隔1毫秒进行一次取样。通过在测试序列期间对整个信号输出瞬态进行取样，该系统可在测试序列接近结束时进行全部所需的计算，而非尝试使取样时间与设置时间点同步，这样可由于系统延迟而引入计时误差。
申请人在下文中将相对于生理流体样品中葡萄糖的特定分析物来讨论查找表1。血糖的定性类别限定在表1的第一列中，其中低于约70mg/dL的低血糖浓度被指定为“低葡萄糖”；高于约70mg/dL但低于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“中等葡萄糖”；并且高于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“高葡萄糖”。
在测试序列期间，可通过对适当时间点处，通常在典型的10秒测试序列期间的5秒处的信号进行取样来获得“所估计的分析物”。在该5秒时间点(在下文中，“Tes”)处被取样的测量允许获得对分析物(在这种情况下，血糖)的精确估计。该系统可随后参考查找表(例如，表1)来确定在指定取样时间Tss处何时从测试腔室测量信号输出，该确定基于两个标准：(a)在Tes处所估计的分析物和(b)样品的物理特性的定性值。对于标准(b)而言，物理特性的定性值被分解成三个子类别：低Hct、中等Hct、和高Hct。因此，如果所测量的或估计的物理特性(例如，血细胞比容)较高(例如，高于46％)并且所估计的葡萄糖也较高，则根据表1，该系统用来测量测试腔室的信号输出的测试时间Tss将为约3.6秒。另一方面，如果所测量的血细胞比容较低(例如，低于38％)并且所估计的葡萄糖较低，则根据表1，该系统用来测量测试腔室的信号输出的指定取样测试时间Tss将为约5.5秒。
一旦在指定时间(其由所测量的或估计的物理特性控制)处测量测试腔室的信号输出IT，随后就将信号IT用于下文的公式5中以计算分析物浓度(在这种情况下，葡萄糖)。
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示从在指定取样时间Tss处测量的结束信号之和确定的信号(与分析物浓度成比例)，该信号可为在指定取样时间Tss处测量的总电流；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值并且通常为约0.02；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值并且通常为约0.6至约0.7。
应当指出的是，施加第一信号和驱动第二信号的步骤是按顺序的，其中顺序可为首先施加第一信号随后驱动第二信号，或者两个信号按顺序地重叠；另选地，首先驱动第二信号然后施加第一信号，或者两个信号按顺序地重叠。另选地，施加第一信号和驱动第二信号可同时发生。
在该方法中，施加第一信号的步骤涉及将由适当功率源(例如，测量仪200)提供的交变信号引导至样品，使得从交变信号的输出确定样品的物理特性。被检测的物理特性可为粘度、血细胞比容或密度中的一者或多者。所述引导步骤可包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率低于第二频率。优选的是，第一频率比第二频率低至少一个数量级。例如，第一频率可为约10kHz至约100kHz范围内的任何频率，第二频率可为约250kHz至约1MHz或更高。如本文所用，短语“交变信号”或“振荡信号”可具有极性交变的信号的一些部分、或全检查电压电信号、或具有直流电偏移的交流电流、或甚至与直流电流信号结合的多向信号。
基于所述技术的附加研究对表1的进一步精化允许申请人设计出下文所示的表2。
表2.相对于所估计的G和所测量的或估计的物理特性的指定取样时间Tss
如在表1中，将所测量的或估计的物理特性与所估计的分析物浓度一起用于表2中以导出待测量的样品的时间TSS。例如，如果所测量的特性为约30％并且所估计的葡萄糖(例如，通过在约2.5至3秒的Tes处进行取样)为约350，则微控制器应对流体进行取样的时间为约7秒。在另一示例中，在所估计的葡萄糖(在Tes处测量的)为约300mg/dL并且所测量的或估计的物理特性为60％的情况下，指定取样时间TSS将为约3.1秒。
对于结合表2使用的实施方案而言，所估计的葡萄糖浓度由下述公式提供：
其中Gest表示所估计的葡萄糖浓度；
IE为在约2.5秒处测量的信号；
x1为斜率(例如，x1＝1.3e01)；
x2为截距(例如，x2＝6.9e02)
由所估计的葡萄糖，可利用下述公式来确定葡萄糖浓度：
其中：GO表示葡萄糖浓度；
IS为在得自表2的指定取样时间Tss处测量的信号；
x3为斜率(例如，x3＝9.6)；并且
x4为截距(例如，x4＝4.8e02)。
尽管申请人的技术可仅指定一个取样时间点，但该方法可包括对所需的多个时间点进行取样，诸如例如，从测试序列启动时连续地(例如，在指定取样时间处，诸如每隔1毫秒至每隔100毫秒)对信号输出进行取样，直到启动之后至少约10秒，并且在接近测试序列结束时存储取样结果以便进行处理。在该变型中，在指定取样时间处(其可不同于预定取样时间点)的取样信号输出为用于计算分析物浓度的值。
应当指出的是，在优选的实施方案中，在血细胞比容的估计之前执行用于该值(其与分析物(例如，葡萄糖)浓度在一定程度上成比例)的信号输出的测量。另选地，可在初始葡萄糖浓度的测量之前估计血细胞比容水平。在任一种情况下，通过公式3.3并利用在2.5秒或5秒中的约一者处进行取样的IE(如在图7中所示)来获得所估计的葡萄糖测量GE，通过公式4获得物理特性(例如，Hct)，通过利用信号瞬态1000在指定取样时间点处所测量的信号输出ID(例如，在3.5秒或6.5秒处进行取样的所测量信号输出ID)获得葡萄糖测量G。
在以下专利中示出和描述了其它用于确定分析物浓度或值的技术：PCT/GB2012/053276(代理人案卷号DDI 5220WOPCT，2012年12月28日提交)、PCT/GB2012/053279(代理人案卷号DDI5246WOPCT，2012年12月28日提交)、PCT/GB2012/053277(代理人案卷号DDI5228WOPCT，2012年12月28日提交)，所有专利申请在此以引用方式并入，如同本文以附属于本专利申请的附录的副本完整示出一样。
已由申请人确定的是，工作电极中的一个工作电极上的导电表面的任何问题(例如，结垢)将减少连接至该电极的输出信号瞬态。这将表现为具有低偏置的低电流瞬态。通常，这些异常结果由我们的系统错误检查来检测(该系统错误检查示于并描述于2013年6月27日提交的名称为：FILL ERROR TRAP FOR AN ANALYTE MEASUREMENT DETERMINED FROM ASPECIFIED SAMPLING TIME DERIVED FROM A SENSED PHYSICAL CHARACTERISTIC OF THESAMPLE CONTAINING THE ANALYTE的美国专利申请SN 13929404(代理人案卷号DDI5268USNP)中，该专利申请以引用方式并入本申请)。该系统错误检查寻找第一工作电极信号瞬态和第二工作电极信号瞬态之间的较大差值。
我们已确定如果在反电极或参考电极上发生结垢，则系统在将由反电极或参考电极10的降低效率限制时将在第一工作电极12和第二工作电极14两者上产生低信号输出瞬态。当第一工作电极12和第二工作电极14两者将受到类似的影响时，我们先前的系统错误检查此处将不运行。因此需要将限制该潜在故障模式的系统错误陷阱。
因此，我们已设计出这种确定何时通告由于测试条的结垢或受损的参考电极而产生错误的问题的解决方案。具体地，申请人已设计出测试，其中从靠近指定取样时间TSS测量的第一电极的输出信号瞬态相对于靠近预定取样时间TPdt测量的第一工作电极的输出信号瞬态的量值确定第一差值。另外，在该测试中，从靠近指定取样时间TSS测量的第二电极的输出信号瞬态相对于靠近预定取样时间TPdt测量的第二工作电极的输出信号瞬态的量值确定第二差值。如果第一差值或第二差值中的任一个小于偏置阈值β，则错误被标记或存储在系统中。
将要触发错误的评估方法的数学表达式通过公式8.1和8.2示出：
其中
(第一工作电极12的)输出信号Iwe1(微安)和(第二工作电极14的)输出信号Iwe2(微安)中的每个输出信号在如前面所讨论的“指定取样时间”(或TSS)和预定取样时间TPdt处测量，并且β为约10纳安至1000纳安的任何值，并且优选地为约100纳安。
参见图5，示出了在测试分析物(例如，血液或对照溶液)的分析物测试测量或测定期间的我们的错误检查过程的新型具体实施。在步骤604处，一滴测试分析物沉积于生物传感器上(即，图3A-图3C)，其中该插入的生物传感器先前插入(步骤602)到测量仪中(图1A或图1B)。在步骤604处，测量仪循环通过填充检测序列(图4A)并且一旦测量仪(经由图2A或图2B中的其微控制器300)检测到流体，测量仪就移动到步骤606，在步骤606处将测试序列计时器Ts设定为零(图4A)。
测量仪通过将时变信号(例如，交变信号或振荡信号)驱动到分析物样品中并且测量来自样品(经由图3A中的感测电极19a和20a)的反应输出开始测量分析物的物理特性。测量仪还可将直接信号(即，直流(D.C.)信号)驱动到分析物样品中并且在预定时间处(在测试序列期间)进行测量以获得所估计的分析物值。测量仪还在步骤612处基于所测量的物理特性(例如，在步骤608处的阻抗Z)和所估计的分析物浓度(得自步骤610)、使用本文所述的查找表或在PCT/GB2012/053276(代理人案卷号DDI5220WOPCT)；PCT/GB2012/053279(代理人案卷号DDI5246WOPCT)；或PCT/GB2012/053277(代理人案卷号DDI5228WOPCT)中所述的算法来确定指定取样时间(“TSS”)。
一旦测量仪已从步骤612获得指定取样时间TSS，测量仪就将在步骤614处在测试期间的指定时间TSS处取样或测量来自分析物样品(经由工作电极1和2)的输出信号。测量仪还将在步骤616处在预定时隙处取样或测量来自分析物样品(经由工作电极1和2)的输出信号。在该实施方案中，我们已将该预定时隙选择为与用于在测试序列中的大约2.5秒(例如，TPdt＝Tes)处估计分析物测量的时隙相同。
在步骤618处，测量仪将计算第一工作电极12在这两个时隙(即，指定时间TSS和预定时间TPdt)处的响应中的第一差动Δ1。在步骤620处，测量仪将计算第二工作电极14在这两个时隙(即，指定时间TSS和预定时间TPdt)处的响应中的第二差动Δ2。
测量仪可直接从步骤620进入到步骤628，由此，可抵靠阈值β检查差动Δ1或Δ2中的每个差动。阈值β可被指定为所测量的物理特性(例如，血细胞比容)的函数。应当指出的是，偏置阈值β可以是约30纳安至1000纳安的任何值。基于我们最初的实验，我们已为该阈值选择100纳安。如果差动Δ1或Δ2中的任一个小于偏置阈值β，则可在步骤630处设定错误标记用于在经由主程序进行的测试序列结束时进行显示(或者测试测量序列可随着错误的显示而立即终止)。应当指出的是，其中Δ1或Δ2是负值，该系统可获得绝对值用于与预定阈值进行比较。
针对测试条的某些实施方案，考虑到该错误的输出信号瞬态与低温下的输出信号瞬态的相似性，我们可将该错误检查在低于一定温度阈值(例如T阈值～16℃)下设计成禁用，以避免在低温下进行的大量的良好测量被消除。我们还已经配置了该测试，使得该测试可限于其中已估计的分析物小于给定的阈值(例如，葡萄糖浓度Gmax小于275mg/dL)的实例。为了更好地控制假阳性，我们还可设定另一个先决条件，其中只要所测量的物理特性(例如，血细胞比容或Z)小于最大值(例如，Zmax)就执行该测试。
根椐测试条和测量仪的参数，这些阈值条件可被建立为图5所示的方法中的先决条件步骤622、624和626。尽管已为我们的测试条和测量系统的特定配置建立了这些先决条件，但是应当理解，这些条件不需要作为该参考电极错误检查的一部分。
虽然已经根据特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域的普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。此外，其中上述方法和步骤指示按特定次序发生的特定事件，本文旨在某些特定步骤不必一定按所描述的次序执行，而是可以按任意次序执行，只要该步骤允许实施方案能够实现其预期目的。因此，如果存在本发明的变型并且所述变型属于可在权利要求书中找到的本发明公开内容或等效内容的实质范围内，则本专利旨在也涵盖这些变型。

Claims (7)

1.一种分析物测量系统，包括：
测试条，所述测试条包括：
衬底；
多个电极，所述多个电极连接至相应电极连接器，其中试剂靠近所述多个电极设置；和
分析物测量仪，所述分析物测量仪包括：
外壳；
测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被配置成连接至所述测试条的所述相应电极连接器；以及
微处理器，所述微处理器与所述测试条端口连接器电连通以施加电信号或测量来自所述多个电极的电信号，其中所述微处理器被配置成：
(a)将第一信号施加至所述多个电极，使得确定流体样品的物理特性；
(b)将第二信号施加至所述多个电极的第一电极和第二电极；
(c)靠近所述指定取样时间点、从所述第一电极和所述第二电极中的每个电极测量来自所述电极的信号输出；
(d)靠近预定取样时间点、从所述第一电极和所述第二电极中的每个电极测量来自所述电极的另一个信号输出；
(e)计算在所述指定取样时间点处测量的所述第一电极的信号输出和在所述预定取样时间点处测量的所述第一电极的信号输出之间的第一差动；
(f)计算在所述指定取样时间点处测量的所述第二电极的信号输出和在所述预定取样时间点处测量的所述第二电极的信号输出之间的第二差动；
(g)评估所述第一差动和所述第二差动中的任一个是否小于预定阈值；并且
(h)如果所述第一差动和所述第二差动中的一个小于所述偏置阈值，则通告错误。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个电极包括四个电极，其中所述第一电极和所述第二电极用于测量所述分析物浓度，并且第三电极和第四电极用于测量所述物理特性。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述第一电极、所述第二电极、所述第三电极和所述第四电极设置在提供于所述衬底上的同一腔室中。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所有所述电极均设置在由所述衬底限定的所述同一平面上。
5.根据权利要求3所述的系统，其中将所述试剂靠近所述至少两个其它电极设置，并且不将试剂设置在所述至少两个电极上。
6.根据权利要求1所述的系统，其中在所述第一差动阈值和所述第二差动阈值两者小于所述预定阈值时，通告所述错误。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述预定阈值包括约100纳安。
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