CN105555267A - 匹多莫德用于治疗炎症相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及活性成分匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐治疗炎症相关疾病的新用途，所述炎症相关疾病的特征在于非经典NFkB通路的异常超活化，如变应性疾病、自身免疫性疾病、或者基于与变应性或自身免疫性不同的机制的其他炎性疾病。

Description

匹多莫德用于治疗炎症相关疾病的用途
技术领域
本发明涉及活性成分匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐治疗炎症相关疾病的新用途，所述炎症相关疾病的特征在于非经典NFkB通路的异常超活化，如变应性疾病、自身免疫性疾病、或者基于与变应性或自身免疫性不同的机制的其他炎性疾病。
背景技术
在宿主感染期间，对微生物组分的识别是激活先天免疫反应然后诱导炎性基因表达的关键步骤。以toll样受体(TLR)为例的模式识别受体是宿主中对细菌、病毒和真菌组分产生应答的关键受体。这种应答的核心是上调宿主保护、先天和适应性免疫细胞募集、和病原体清除中涉及的基因的能力。尽管TLR介导的炎性应答对于提供对抗病原体的免疫防御是至关重要的，但是功能异常的应答可能引起急性和慢性的炎性状态，所述炎性状态表现为败血症、炎症和自身免疫。因此，必须严格控制TLR应答的强度和持续时间(Lord等人，2009)。
除了TLR之外，近期的研究聚焦于新的免疫基因家族，被称为CATERPILLER或NOD样受体的发现和表征。一些NLR基因中的突变与人类疾病状态有关，包括自身免疫和炎症。在暴露于特定的或多个来自于病原体的产物之后，NLR基因家族的成员参与调节细胞活化。NLR基因参与调节各种宿主防御过程。通过对患有免疫和炎性病症的患者的遗传分析，最明显地揭露NLR基因的相关性(Lord等人，2009)。
Monarch-1，也被称为“含有pyrin结构域的NOD样受体12(NOD-likereceptor,pyrindomaincontaining12)”(NLRP12)，是最有名的NLR组分。在人类细胞中，NLRP12起到TLR和TNFR诱导的NF-κB信号传导的负性调控因子的作用。NLRP12阻断IRAK(IL-1R相关激酶)-1的超磷酸化/活化，并促进NF-κB诱导激酶(NIK)的降解，导致降低的NF-κB活化(Lich等人，2007)。
TLR活化的NF-κB信号传导的结果是生成一些炎性细胞因子，包括TNF-α。这些细胞因子的过度生成导致炎性疾病如变态反应、自身免疫性疾病和其他急性/慢性炎性疾病的体征和症状。与非经典NF-kB通路的异常超活化相关的最重要的疾病总结如下(来自ImaniFooladi等人，2013；Delunardo等人，2013；Meneghini等人，2013；Lv等人，2013；Monaco等人，2004；Zhang等人，2013；Medeiros,LaFerla.2013；Qu等人，2012；Wenhong等人，2012；Qi等人，2012；MoriT等人，2012)：
·变应性疾病，如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性变态反应、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹和/或变应性血管炎。
·自身免疫性疾病，如斑秃、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌病、自身免疫性结缔组织病、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性周围神经病变、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmunepolyendocrinesyndrome)、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、乳糜泻、慢性疲劳综合症、囊性纤维变性、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年特发性关节炎(或幼年型类风湿性关节炎，或斯蒂尔氏病(Still’sdisease))川崎氏病(Kawasaki'sdisease)、扁平苔癣、红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性热、肖格伦综合症(syndrome)、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)、溃疡性结肠炎、荨麻疹性血管炎、白癜风。
·除了变应性或自身免疫性之外的炎性疾病，如阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、慢性肝病、慢性肾病、胃炎、肾小球性肾炎、甲、乙和丙型肝炎、化脓性汗腺炎(hydradenitissuppurativa)、低丙球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、间质性膀胱炎、硬化性苔藓、肝脂肪变性(liversteatosis)、代谢综合征、肥胖症、帕金森氏病、寻常性天疱疮(pemphigusvulgaris)、缺血后炎症(post-ischemicinflammation)、银屑病、银屑病性关节炎(Psoriaticarthritis)、雷诺现象、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、血小板减少症。
匹多莫德在IT1231723中首次公开，其化学名为(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸。其是一种合成的肽样分子，具有体外和体内的免疫调节作用(Giagulli等人,2009)。免疫系统干预维持我们的身体和所有外来物质之间的体内平衡；因此，该功能的异常可能引起对非自身结构的缺陷性或异常性应答，以及对自身抗原耐受性的丧失：无论如何，免疫系统错误在临床上表现为疾病的体征。
匹多莫德发挥针对感染过程的保护作用(尽管其没有直接的抗微生物和抗病毒作用)，正如已在实验性的细菌和病毒感染模型中证实，并被许多临床对照试验证实。特别地，离体研究突出了匹多莫德增加吞噬细胞刺激和相关的吞噬细胞作用的能力，以及NK细胞的细胞毒性作用的能力。此外，发现匹多莫德增加由特定刺激物诱导的抗病毒分子(IFN-α)的释放(Taramelli等人，1994)。
经由口服途径以片剂施用的匹多莫德被证明能够引起动物模型中对病毒感染的更强的抵抗力，以及治疗儿科患者中反复呼吸道感染的更强的功效。
发明内容
现已令人惊讶地发现，除了有效维持保护性抗微生物免疫应答之外，匹多莫德增加NLRP12(Monarch1)的转录和合成，所述NLRP12参与TLR活化引起的炎症的控制。这种匹多莫德诱导的事件导致对TLR刺激后由免疫细胞释放的炎性介质生成的控制。因此，通过这种新发现的机制，匹多莫德还能够缓和引起炎症相关疾病的炎性通路，所述炎症相关疾病的特征在于非经典NFkB通路的异常超活化，其中NLRP12发挥至关重要的作用。
可用的药物治疗，例如，通过结合TNFα或通过降低其浓度，如单克隆抗体，或者通过抑制免疫系统，如皮质类固醇，对炎性级联反应的后期效应物(lateeffector)起作用，其是长期使用后许多不良反应的原因。
相反，通过活化Monarch-1，匹多莫德是作用于炎性机制的极早期阶段的唯一药物，其切断NF-κB活化的级联反应。相比于单克隆抗体，其作用更加广泛，并不针对单一的炎性细胞因子。相比于皮质类固醇，匹多莫德极其安全，并且不引起长期可的松治疗带来的众所周知的毒性作用。
因此，本发明的目的表现为，匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐在治疗炎症相关疾病中的用途，所述炎症相关疾病的特征在于非经典NFkB通路的异常超活化，如变应性疾病、自身免疫性疾病和基于与变应性或自身免疫性不同的机制的其他炎性疾病。
根据本发明可以治疗的变应性疾病可以选自变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性变态反应、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹和/或变应性血管炎。
根据本发明可以治疗的自身免疫性疾病可以选自斑秃、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌病、自身免疫性结缔组织病、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性周围神经病变、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、乳糜泻、慢性疲劳综合症、囊性纤维变性、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年特发性关节炎(或幼年型类风湿性关节炎，或斯蒂尔氏病)川崎氏病、扁平苔癣、红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性热、肖格伦综合症、脊柱关节病、颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)、溃疡性结肠炎、荨麻疹性血管炎、白癜风。
根据本发明可以治疗的基于与变应性或自身免疫不同的机制的炎性疾病可以选自阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、慢性肝病、慢性肾病、胃炎、肾小球性肾炎、甲、乙和丙型肝炎、化脓性汗腺炎、低丙球蛋白血症、间质性膀胱炎、硬化性苔藓、肝脂肪变性、代谢综合征、肥胖症、帕金森氏病、寻常性天疱疮、缺血后炎症、银屑病、银屑病性关节炎、雷诺现象、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、血小板减少症。
对于本发明的治疗，可以全身或局部施用匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐。
当全身施用时，其可以为固体或液体制剂的形式，所述制剂含有匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂；可以通过胃肠外(即，肌肉内或静脉内)途径，通过肠内(即，口服或直肠内)途径，以适于不同途径施用的常规制剂施用这样的制剂。
这样的全身施用的固体制剂可以具有50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德w/w浓度。
这样的全身施用的液体制剂可以具有0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德w/w浓度。
根据本发明的一个实施方案，当口服施用时，匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐的量可以在每单剂量10至1000mg，更优选每单剂量50至800mg变化。
当局部施用时，其可以为固体、半固体或液体制剂的形式，所述制剂含有匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂；可以通过皮肤、眼内、耳内、鼻内、颊内、窦内(intrasinal)、气管内、阴道、膀胱内、直肠内途径，以适于不同途径施用的常规制剂施用这样的制剂。
这样的局部施用的半固体或液体制剂可以具有0.1％至30％，更优选1％至20％，最优选5％至15％的匹多莫德w/w浓度。
这样的局部施用的固体制剂可以具有50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德w/w浓度。
可以根据常规技术制备根据本发明使用的固体、半固体或液体制剂，所述制剂可以含有药学上可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，并且还可以组合含有一种或多种活性组分，所述活性组分具有互补的或者，在任何情况下，有用的活性。
现将通过以下实施例更充分地描述本发明的药物组合物和用途。然而应当注意，以说明而非限制的方式给出这些实施例。
具体实施方式
实施例1
已通过实验性测试显示匹多莫德能够控制人类单核细胞(外周血单核细胞)上TLR诱导的活化和炎症的作用，其证明根据本发明的其用途。
1.人类单核细胞的培养。从外周血(新鲜抽取的或血沉棕黄色层)中获得外周血单核细胞(PBMC)。然后，如所描述的(Marini等人,2008)，使用抗CD14顺磁珠(MiltenyiBiotec)，通过阳性选择(positiveselection)从PBMC中获得单核细胞。纯化后，在完全培养基(补充有保证低内毒素的10％胎牛血清的RPMI1640)中短暂培养细胞(持续24至72小时)。在人类单核细胞系(MonoMac6)中进行一些实验，根据美国典型培养物保藏中心(Americantypeculturecollection)的建议培养细胞系。
2.使用匹多莫德处理细胞。使用浓度范围1至25μg/mL的匹多莫德处理PBMC，并持续不同的时间，所述PBMC为纯化的原代(primary)人类单核细胞或MonoMac6。在一些实验中，在匹多莫德处理开始6至48小时后，洗涤细胞，并在TLR1-9最佳配体(optimalligand)存在和不存在下(人类TLR1-9激动剂试剂盒，Invivogen)将细胞培养6-24小时。
3.匹多莫德活性涉及的基因表达的评价。刺激后，收集细胞，并使用RNAeasy迷你试剂盒(Qiagen)提取总RNA。然后，将RNA逆转录并进行放大。使用“人类“RT2ProfilerPCR微阵列(microarray)试剂盒”，根据制造商的方案(SABbiosciences,Qiagen)，进行实时PCR。该试剂盒允许广泛分析免疫活化相关基因的表达，提供炎症介质表达的特别相关性。
4.免疫印迹和免疫沉淀试验。在含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒式混合物(cocktail)(Roche)的裂解缓冲液中制备细胞裂解物。使用SDS-PAGE(8％)溶解蛋白质裂解物，并将其转移至预先在含有5％BSA的TBS-吐温20(0.1％)中封闭1小时的硝酸纤维素膜上。为了检测细胞质NLRP12的存在，使用针对NLRP12的山羊多克隆抗体(SantaCruzBiotechnology)进行第一次孵育，然后加入驴-抗-山羊-HRP第二抗体。对于免疫沉淀研究，使用针对NLRP12的兔多克隆抗体(SantaCruzBiotechnology)，在20μL蛋白质A/G包被珠(proteinA/Gplus，SantaCruzBiotechnology)存在下，于4℃沉淀蛋白质持续12小时。将蛋白质复合物洗涤四至六次，然后于95℃孵育5分钟，并如上所述通过免疫印迹分离(resolve)。
5.转录阵列(transcriptionarray)。通过评价特异于效应物炎症分子的mRNA的水平，突出匹多莫德减轻炎症的能力，所述炎症由如LPS或其他PAMP的强力危险信号诱导。对于该范围，使用半自动提取系统NucliSensEasymag(Biomerieux)提取总RNA。然后，使用“高容量cDNA逆转录试剂盒”(AppliedBiosystem)将RNA逆转录为cDNA。为了进行基因表达研究，然后使用特定的Taqman引物-探针组(primers-probeset)(AppliedBiosystem)，使来自于经处理的或未处理的细胞的cDNA经历PCR。使用RelativeQuantificationStudy软件(AppliedBiosystems)，运用2-ΔΔCt方法分析所得的数据。将各基因的Ct值归一化为β-肌动蛋白的Ct值。
6.用于定量由TLR刺激诱导的促炎分子的ELISA。细胞因子合成的增加是对TLR刺激的细胞应答的信号。匹多莫德通过上调NLRP12的表达制约炎症的程度，所述NLRP12降低由TLR活化所触发的炎性信号的放大。使用1-25μg/mL的匹多莫德预处理或不预处理PBMC和/或纯化的单核细胞后，使用最优浓度的每种TLR配体刺激或不刺激PBMC和/或纯化的单核细胞，并在刺激开始24小时后收集细胞培养物的上清液。通过ELISA分析(Endogen)在培养基中定量IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1和IL-1β的存在。
结果
体外研究显示匹多莫德对人类Monomac6细胞的直接生物活性，以及其控制对宿主有害的过激炎症应答的能力。已通过由TLR刺激诱导的炎症步骤的体外监测，以及根据细胞因子和趋化因子释放它们是如何被匹多莫德处理所调节的，来进行该体外研究。进一步地，通过研究在使用匹多莫德处理之后，匹多莫德增加NLRP12的转录和表达的能力，通过NLRP12的评价，进行匹多莫德活性的监测。
然后，通过使用转录阵列分析与模式识别受体相关通路的活化有关的基因组(panelofgene)的表达。在处理16小时后，匹多莫德(25μg/ml)能够诱导NOD样受体NLRP12表达的显著增加。相比于未经刺激的细胞，在经匹多莫德刺激的细胞中的基因阵列(genearray)中观察到NLRP12mRNA的双倍增加，通过特定的定量实时PCR试验证实该NLRP12mRNA的双倍增加。对在刺激的不同时间点(处理的6、16、24和48小时)使用不同浓度的匹多莫德(25、5和1μg/ml)处理的细胞的分析证实该结果，显示当使用25和5μg/ml的分子时，在刺激24小时后NLRP12表达增加的峰(图1)。
来自于健康供体的外周血的原代单核细胞也对这种匹多莫德作用敏感。在全部经测试的样品(纯化自8名不同的受试者)中，观察到NLRP12mRNA表达的增加。当与未经处理的细胞比较时，在刺激开始后24和48小时，使用25和5μg/ml浓度的匹多莫德刺激的单核细胞显示更高水平的NLRP12mRNA峰(图2)。
mRNA表达过程之后是NLRP12蛋白质表达。使用5μg/ml的匹多莫德将Monomac6处理36小时，并在特定蛋白质免疫沉淀后，通过免疫印迹评价NLRP12表达水平。当与未经处理的样品比较时，在来自于在匹多莫德存在下培养的细胞的样品中，检测到更大量的NLRP12蛋白质(图3)。
NLRP12已被定义为一种负性调控蛋白，其抑制非经典NFkB活化和p52依赖趋化因子的表达(Allen等人,2012)，并且在抑制潜在有害的促炎活性方面发挥至关重要的作用，所述促炎活性被TLR激动剂如微生物产物活化(Williams等人,2005)。因此，在使用刺激物处理的原代人类单核细胞中评价匹多莫德的作用，因为所述刺激物通过TLR发挥作用，其使单核细胞变为炎性活化表型。匹多莫德处理抵消由TLR激动剂诱导的炎性介质的程度。在全部经评价的样品(来自于8名不同供体的8个样品)中，如图4中代表性所示，特定MCP-1的水平持续降低。当评价其他关键的促炎分子(IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β)时，也确认了这些数据，显示匹多莫德在转录水平控制这些介质的生成。
通过使用ELISA定量存在于细胞上清液中的炎性分子，确认在mRNA水平获得的数据。当使用总PBMC代替纯化的单核细胞时，这组结果也是可重现的。
最后，已评估是否在使用其最佳激动剂刺激代表性的TLR的情况下，使用匹多莫德的细胞预处理控制单核细胞中由TLR刺激诱导的NLRP12下调(Williams等人,2005)。图5中显示的结果强调了，在匹多莫德存在下培养的细胞是如何能够在信使(左图)和蛋白质(右图)水平抵消NLRP12表达的缩减。
这些数据显示匹多莫德能够上调单核细胞中NLRP12表达。因此，通过下调由TLR激动剂诱导的炎性介质的生成，单核细胞响应于NLRP12活化，从而控制可能对宿主有害的过度的或不适当的炎症。
实施例2
制备注射或喷入鼻腔的溶液，其具有以下的w/V组成：
制备：将组分1至3溶解于注射用水中，并混合直至获得具有6.5的pH的均匀溶液。
实施例3
制备用于口服施用的溶液，其具有以下的w/w％组成：
制备
在容器中，将组分1至10溶解于适量的纯化水中。混合直至获得澄清的溶液。加入剩余量的水，混合直至获得均匀的溶液并过滤。
实施例4
制备用于口服施用的片剂，其具有以下的w/w％组成：
制备
在容器中将组分1和2混合。在另一个容器中，将组分4溶解于适量的水中。混合直至获得澄清的溶液。将获得的溶液喷至混合的组分1和2上，直至获得均匀的颗粒。在干燥后，将组分3和5加入至获得的颗粒中，并混合直至获得均匀的混合物。然后，利用压片机压制混合物。
实施例5
制备水包油霜剂，其具有以下的w/w％组成：
制备
在主容器中，将组分1、2、3、4、5溶解于部分水中。加入黄原胶，并彻底分散直至均匀。将组分7单独溶解于部分水中，然后在搅拌的同时将其加入至主容器。于70-75℃加热该相。在另一个容器中，将组分8、9、10、11、12合并，并在70-75℃加热同时搅拌。将在相同温度加热的两相合并，并均质化约10分钟。冷却至40℃，并依次加入组分13和14，每次加入后都均质化。在温和搅拌下冷却至室温。
实施例6
制备局部溶液，其具有以下的w/w％组成：
制备
将组分1、2、3、4、6溶解于水中。加入组分7，并混合直至获得澄清的溶液。

Claims (18)

1.匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其用于治疗炎症相关疾病的用途，所述炎症相关疾病的特征在于非经典NFkB通路的异常超活化。
2.根据权利要求1所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述疾病为变应性疾病、自身免疫性疾病或者基于与变应性和自身免疫性不同的机制的炎性疾病。
3.根据权利要求2所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述变应性疾病选自变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性变态反应、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹和/或变应性血管炎。
4.根据权利要求2所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述自身免疫性疾病选自斑秃、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌病、自身免疫性结缔组织病、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性周围神经病变、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、乳糜泻、慢性疲劳综合症、囊性纤维变性、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年特发性关节炎(或幼年型类风湿性关节炎，或斯蒂尔氏病)川崎氏病、扁平苔癣、红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性热、肖格伦综合症、脊柱关节病、颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)、溃疡性结肠炎、荨麻疹性血管炎、白癜风。
5.根据权利要求2所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述基于与变应性和自身免疫性不同的机制的炎性疾病选自阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、慢性肝病、慢性肾病、胃炎、肾小球性肾炎、甲、乙和丙型肝炎、化脓性汗腺炎、低丙球蛋白血症、间质性膀胱炎、硬化性苔藓、肝脂肪变性、代谢综合征、肥胖症、帕金森氏病、寻常性天疱疮、缺血后炎症、银屑病、银屑病性关节炎、雷诺现象、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、血小板减少症。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其施用于人。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其全身施用。
8.根据权利要求7所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其通过胃肠外(肌肉内或静脉内)途径或通过肠内(口服或直肠内)途径施用。
9.根据权利要求7所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其利用固体或液体制剂施用。
10.根据权利要求9所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述固体制剂具有50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德或其生理学上可接受的盐的w/w浓度。
11.根据权利要求9所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述液体制剂具有0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德或其生理学上可接受的盐的w/w浓度。
12.根据权利要求9所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述固体制剂含有每单剂量10至1000mg，更优选每单剂量50至800mg的匹多莫德或其生理学上可接受的盐的量。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其局部施用。
14.根据权利要求13所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其通过皮肤、眼内、耳内、鼻内、颊内、窦内、气管内、阴道、膀胱内、或直肠内途径施用。
15.根据权利要求13所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其利用固体、半固体或液体制剂施用。
16.根据权利要求15所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述固体制剂具有50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德或其生理学上可接受的盐的w/w浓度。
17.根据权利要求15所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于所述半固体或液体制剂具有0.1％至30％，更优选1％至20％，最优选5％至15％的匹多莫德或其生理学上可接受的盐的w/w浓度。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途的匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于将其与至少一种另外的活性组分组合施用或时间接近施用。
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