CN105496983A - 牡蛎碳酸钙泡腾片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物领域，涉及牡蛎碳酸钙泡腾片组合物及其制备方法。所述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按重量份计，包含：牡蛎碳酸钙100份；酸源180～260份；碳酸氢钠50～100份；油溶性液体香精1～10份；聚维酮1～3份；非离子表面活性剂1～3份；以及甜味剂2～45份。所述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物可以很好地泡腾溶解，采用油溶性液体香精和特定的非离子表面活性剂配合，而具有改善的润滑性和抗粘性，克服了泡腾片压制中的粘冲问题，并且可以在30℃以下、RH不超过50％的车间生产，而且防止了纳米碳酸钙的团聚；优化了牡蛎碳酸钙泡腾片组合物配方组成，使得泡腾后的溶液的pH值为5～6左右，不会导致胃酸过多而不舒服。

Description

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，涉及牡蛎碳酸钙泡腾片组合物及其制备方法。

背景技术

钙是人体重要元素之一，具有十分重要的生理、生化功能。钙不仅是构成骨骼的主要物质，参与骨骼的新陈代谢，而且是保持神经、肌肉功能所必须的，对维持正常的心、肾、肺和凝血功能以及细胞膜和毛细血管的通透性也起着重要的作用，还能调节神经递质和激素的分泌和储存、氨基酸的摄取和利用、维生素B₁₂的吸收等。人体活细胞获得能量的重要机制是钙的跨膜运动，平常细胞膜的含钙量比细胞内含钙量高500倍，神经肌肉反应、血液的凝固、细胞的粘着、神经冲动的传导、心率的维护以及细胞的分泌、收缩、兴奋、扩散、分化都依赖于这种跨膜运动。钙缺乏引起典型的临床表现有佝偻病、骨质软化症、骨质疏松症、手足搐搦症等。

牡蛎碳酸钙是海洋生物牡蛎的壳为原料,经高温煅烧电解活化制备而成，牡蛎壳中含90％以上的碳酸钙，外观呈白色粉末状，含丰富的钙和人体所需的锰、锌、硅、磷等人体所需要的微量元素，牡蛎碳酸钙在溶解度与吸收方面均优于传统钙剂。

牡蛎碳酸钙又称“活性钙”，作为补钙剂最早起源于日本，日本内田和汉药局KH公司的产品取名为“新力休”，是具有生物活性和化学活性的优良天然钙源。

如今牡蛎碳酸钙广泛应用于欧美各国，已收载于中国、美国、英国、日本药典，临床上用作补钙制剂。但其呈碱性(碱度大于10.5)，且水中溶解度极小(Ksp＝2.8×10^-9)，对胃刺激性大，且需在胃酸作用下才能够被溶解，普通牡蛎碳酸钙补钙产品需要口服后在胃中与胃酸反应生成离子钙而吸收，反应过程会消耗大量胃酸，可引起胃肠道不良反应，对于胃酸缺乏者(如部分老年人)既存在反应不充分、钙吸收不完全的问题，也存在服用者不良反应引起的耐受性问题。

泡腾片剂系指含有酸性物质和碳酸盐或碳酸氢盐的一种非包衣片剂，遇水能快速反应产生二氧化碳。用于口服的泡腾片，给药前将其溶解在水中，作为一种可口的发泡溶液服用。将牡蛎碳酸钙制备成泡腾片，在服用前的泡腾反应中，牡蛎碳酸钙与酸性物质反应后溶解，生成可溶性钙，可避免服用时消耗大量的胃酸，减少胃肠道不良反应的发生。

然而，牡蛎碳酸钙泡腾片剂的原料混合物在压制成片时，由于碳酸钙的易吸水性，通常会导致严重粘冲。为克服粘冲问题，通常的措施是：首先，对生产环境进行严格的控制，一般在25℃或更低的室温下，控制相对湿度(RH)不超过25％；另外，通常用外加润滑剂的设备生产(《制剂技术百科全书》，SwarbrickJ.，BoylanJ.C主编；王浩，侯惠民主译，第二版，1013页)。外加润滑剂的原理是：把润滑物质，一般为石蜡油，涂在压片机器表面。一种方法就是将浸油的布垫圈放在下冲的顶端，在每个药片出冲时垫圈都可以擦拭模具内腔，为了避免药片粘冲，聚四氟乙烯或聚氨酯等物质常涂于冲表面。另一种润滑剂的加入方法是，在一个药片出冲后，另一个药片的颗粒填充前，将润滑剂(液体或固体润滑剂)喷到机械表面，形成薄层。

纳米碳酸钙由于其粒度在纳米级范围内，比表面积大，在制成泡腾片后崩解快，与酸反应迅速。但是，在制备过程纳米碳酸钙由于比表面积大，静电大，容易团聚。

此外，现有的碳酸钙泡腾片在冲水泡腾后的溶液偏酸，为了使碳酸钙溶解完全，酸源用量一般会略多于碳酸钙的用量，再加上酸碱反应后的二氧化碳气部分溶解于溶液中，泡腾后的溶液的pH值为4左右，服用之后有可能导致胃酸过多而不舒服。

发明内容

考虑到上述问题，本发明的目的在于提供一种牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，该牡蛎碳酸钙泡腾片组合物可以很好地泡腾溶解，采用油溶性液体香精和特定的非离子表面活性剂配合，而具有改善的润滑性和抗粘性，克服了泡腾片压制中的粘冲问题，并且可以在30℃以下、RH不超过50％的车间生产，而且防止了纳米碳酸钙的团聚；优化了牡蛎碳酸钙泡腾片组合物配方组成，使得泡腾后的溶液的pH值为5～6左右，不会导致胃酸过多而不舒服。

本发明的另一个目的在于提供上述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的制备方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按重量份计，包含：

其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1～1.5的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11～14，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为13～16。

一般而言，泡腾制剂在冲水泡腾后所得到的溶液，要求完全溶解、澄清而不混浊，香精作为矫味剂常用于泡腾制剂中，要求其具有水溶性，以避免影响制剂服用时的泡腾溶解和混浊。因此，在生产中用于泡腾制剂中的香精是水溶性的固体香精。

本发明人在牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的研究开发中发现，采用油溶性液体香精制成的碳酸钙泡腾片剂可以很好地泡腾溶解，尤为意外的是，采用油溶性液体香精和碳酸钙一起制成碳酸钙碱颗粒，碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒与酸颗粒压片得到碳酸钙泡腾片，在制备过程中表现出改善的润滑性和抗粘性，不出现粘冲问题，使得压片可以使用常规的旋转压片机(例如，北京翰林航宇科技发展股份公司制造的ZPT-26型高速压片机)压片，并且只需要对生产环境进行一般性的控制，可以在30℃以下、RH不超过50％的车间进行生产。

所述油溶性液体香精相对于100重量份的碳酸钙，其含量为1～10重量份，且优选为1～6重量份，最优选2～5重量份。如果油溶性香精的含量不足1重量份，则起不到足够的润滑性和抗粘性；如果油溶性香精的含量超过10重量份，则制备得到的碳酸钙泡腾片泡腾溶解时香味过于浓郁，反使人闻着不舒服。在本发明中可以使用的油溶性液体香精，可以为选自甜橙油香精、柠檬油香精、菠萝油香精和薄荷油香精中的一种或多种，例如，甜橙油香精ME11262(曼氏集团有限公司生产)、甜橙油香精G01701(汕头市金富高香精香料有限公司生产)、菠萝油香精MC-835(广州市名花香料有限公司生产)、柠檬油香精S00401(汕头市金富高香精香料有限公司生产)、薄荷油香精G03901(汕头市金富高香精香料有限公司生产)等。

在本发明中，所述牡蛎碳酸钙为高温煅烧纳米牡蛎碳酸钙，粒度Dv(90)为100nm～500nm，比表面积要求大于100m²/g(检测仪器：马尔文MS3000激光粒度分析仪)

所述酸源可以为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸或其混合物。相对于100重量份的碳酸钙，其含量为180～260重量份，优选为180～220重量份,更优选为180～200重量份；且优选相对于100重量份的碳酸钙，含有富马酸140～180重量份，柠檬酸40～80重量份。

所述聚维酮，在牡蛎碳酸钙泡腾片组合物中起到粘合剂和增溶剂的作用，有利于泡腾片的崩解和溶出，优选使用聚维酮K30。相对于100重量份的碳酸钙，所述聚维酮的含量为1～3重量份，且优选为2～3重量份。

所述甜味剂用于改善泡腾片服用时的口味，对甜味剂不作限定，可以使用本领域已知的任何甜味剂，例如蔗糖、葡萄糖、环拉酸钠、阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、糖精钠等。相对于100重量份的碳酸钙，所述甜味剂的含量为2～45重量份。

所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1～1.5的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11～14，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为13～16，非离子表面活性剂的加入改善了纳米碳酸钙的表面性质，在加工中有助于防止团聚，且在泡腾片崩解泡腾时，又起到增溶作用。

本发明优选的实施方案中，所述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按重量份计，包含：

其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1～1.2的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11～12，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为15～16。

根据本发明的另一方面，提供所述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

将聚维酮用90～95wt％乙醇溶解，制备2wt％～5wt％的聚维酮溶液；将油溶性液体香精用90～95wt％乙醇溶解，形成均匀的香精溶液；将非离子表面活性剂用90～95wt％乙醇溶解，形成均匀的非离子表面活性剂溶液；

将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与聚维酮溶液总量的20％～35％均匀混合，然后使用该混合液将牡蛎碳酸钙制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的碳酸钙碱颗粒；

将碳酸氢钠用聚维酮溶液总量的15％～30％制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的碳酸氢钠碱颗粒；

将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的酸颗粒；

将上述制备的碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡蛎碳酸钙泡腾片。

在上述制备方法中，90～95wt％乙醇是指含水乙醇，含有90～95wt％的乙醇，其余为水。

有益效果

本发明的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物可以很好地泡腾溶解，在3分钟内泡腾完全；在制备过程中，分别制成碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒、酸颗粒，然后压制成片，其中采用油溶性液体香精和特定的非离子表面活性剂配合，与聚维酮K30和牡蛎碳酸钙混合制备碳酸钙碱颗粒，而具有改善的润滑性和抗粘性，克服了泡腾片压制中的粘冲问题，并且可在30℃以下、RH不超过50％的车间生产，而且防止了纳米碳酸钙的团聚；优化了牡蛎碳酸钙泡腾片配方组成，使得泡腾后的溶液的pH值为5～6左右，不会导致胃酸过多而不舒服，且在保证泡腾溶液澄清透明的同时泡腾时间更快。

具体实施方式

下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。

在下面的实施例和对比实施例中，采用ZPT-26型高速压片机(北京翰林航宇科技发展股份公司制造)压片，控制压片室温度26±2℃，相对湿度约45±2％；牡蛎碳酸钙来源于石家庄隆大福生物药业有限公司；聚维酮K30来源于德国BASF的药用级产品。

实施例1

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按g计，组成如下：

其中，非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11.1，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为16.0。

制备方法如下：

将聚维酮用90wt％乙醇溶解，制备3wt％的聚维酮溶液780mL；将油溶性液体香精用90wt％乙醇溶解，制备均匀的香精溶液60mL；将非离子表面活性剂用95wt％乙醇溶解，制备均匀的非离子表面活性剂溶液30mL；

将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与200mL聚维酮溶液均匀混合，然后使用该混合液将牡蛎碳酸钙制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸钙碱颗粒；

将碳酸氢钠用160mL聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸氢钠碱颗粒；

将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的酸颗粒；

将上述制备的碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡蛎碳酸钙泡腾片。

实施例2

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按g计，组成如下：

其中，非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11.1，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为16.0。

制备方法如下：

将聚维酮用90wt％乙醇溶解，制备3wt％的聚维酮溶液945mL；将油溶性液体香精用90wt％乙醇溶解，制备均匀的香精溶液60mL；将非离子表面活性剂用适量95wt％乙醇溶解，制备均匀的非离子表面活性剂溶液30mL；

将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与200mL聚维酮溶液均匀混合，然后使用该混合液将牡蛎碳酸钙制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸钙碱颗粒；

将碳酸氢钠用190mL聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸氢钠碱颗粒；

将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的酸颗粒；

将上述制备的碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡蛎碳酸钙泡腾片。

实施例3

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按g计，组成如下：

其中，非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11.1，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为16.0。

制备方法如下：

将聚维酮用90wt％乙醇溶解，制备3wt％的聚维酮溶液825mL；将油溶性液体香精用90wt％乙醇溶解，制备均匀的香精溶液60mL，将非离子表面活性剂用95wt％乙醇溶解，制备均匀的非离子表面活性剂溶液30mL；

将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与200mL聚维酮溶液均匀混合，然后使用该混合液将牡蛎碳酸钙制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸钙碱颗粒；

将碳酸氢钠用165mL聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的碳酸氢钠碱颗粒；

将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，温度45℃以下减压真空干燥，整粒，得到20～40目的酸颗粒；

将上述制备的碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡蛎碳酸钙泡腾片。

对比实施例1：

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的组成与实施例1相同，不同之处在于：香精使用水溶性甜橙味固体香精(姜堰市荣昌食品添加剂有限公司产品)且不使用非离子表面活性剂。

按照实施例1的方法制备牡蛎碳酸钙泡腾片，压制过程出现粘冲问题，无法顺利完成压片。

对比实施例2：

牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的组成与实施例2相同，不同之处在于：香精使用水溶性甜橙味固体香精(姜堰市荣昌食品添加剂有限公司产品)且不使用非离子表面活性剂。

按照实施例2的方法制备牡蛎碳酸钙泡腾片，压制过程出现粘冲问题，无法顺利完成压片。

试验实施例

按《中国药典》2010年版崩解时限检查法，用200mL水(15～25℃)作为测试液，测试实施例1、2和3中得到的泡腾片的崩解性。结果如下：

	崩解时间(分钟)	pH值	溶液澄清度
				实施例1	1.0	5.0	溶液澄清透明
实施例2	1.2	5.3	溶液澄清透明
				实施例3	1.5	5.1	溶液澄清透明

测试结果显示，本发明的牡蛎碳酸钙泡腾片具有良好的崩解性，实施例1、2和3测得崩解时间≤2分钟，泡腾溶液澄清透明，pH值≥5，达到预期设计目标。

Claims (10)

1.一种牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按重量份计，包含：

其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1～1.5的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11～14，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为13～16。

2.根据权利要求1所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述油溶性液体香精的含量为1～6重量份，且所述油溶性液体香精选自甜橙油香精、柠檬油香精、菠萝油香精和薄荷油香精中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述油溶性液体香精为甜橙油香精ME11262、甜橙油香精G01701、菠萝油香精MC-835、柠檬油香精S00401或薄荷油香精G03901。

4.根据权利要求1所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述牡蛎碳酸钙为高温煅烧纳米牡蛎碳酸钙，粒度Dv(90)为100nm～500nm，比表面积大于100m²/g。

5.根据权利要求1所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述聚维酮为聚维酮K30，且所述聚维酮的含量为2～3重量份。

6.根据权利要求1所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、环拉酸钠、阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾和糖精钠中。

7.根据权利要求1所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸或其混合物，且所述酸源的含量为180～220重量份。

8.根据权利要求7所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述酸源的含量为180～200重量份。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，其特征是，所述牡蛎碳酸钙泡腾片组合物，按重量份计，包含：

其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯与聚氧乙烯月硅醇醚按重量比1:1～1.2的混合物，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的HLB值为11～12，所述聚氧乙烯月硅醇醚的HLB值为15～16。

10.一种权利要求1-9中任一项所述的牡蛎碳酸钙泡腾片组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

将聚维酮用90～95wt％乙醇溶解，制备2wt％～5wt％的聚维酮溶液；将油溶性液体香精用90～95wt％乙醇溶解，形成均匀的香精溶液；将非离子表面活性剂用90～95wt％乙醇溶解，形成均匀的非离子表面活性剂溶液；

将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与聚维酮溶液总量的20％～35％均匀混合，然后使用该混合液将牡蛎碳酸钙制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的碳酸钙碱颗粒；

将碳酸氢钠用聚维酮溶液总量的15％～30％制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的碳酸氢钠碱颗粒；

将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酮溶液制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20～40目的酸颗粒；

将上述制备的碳酸钙碱颗粒、碳酸氢钠碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡蛎碳酸钙泡腾片。