CN105481819A

CN105481819A - 一种α-倒捻子素衍生物及其在制备抗代谢综合征药物中的应用

Info

Publication number: CN105481819A
Application number: CN201510985221.3A
Authority: CN
Inventors: 谢海峰; 邝彬; 潘萌; 罗明锋
Original assignee: CHENGDU PURIFICATION TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: CHENGDU PURIFICATION TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2015-12-25
Filing date: 2015-12-25
Publication date: 2016-04-13

Abstract

本发明提供了一种α-倒捻子素衍生物及其在制备预防或/和治疗代谢综合征的药物中的应用。本发明α-倒捻子素衍生物经实验证明能够同时改善多种代谢紊乱因素，能够显著改善脂质代谢异常、增加胰岛素敏感性、降低血压等。本发明提供的化合物对于因脂质代谢异常、血压异常、血糖代谢异常、肥胖等因素聚集而形成的代谢综合征具有显著疗效，可以作为代谢综合征临床治疗药物使用。

Description

一种α-倒捻子素衍生物及其在制备抗代谢综合征药物中的应用

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，涉及α-倒捻子素的结构衍生物，特别是涉及在α-倒捻子素3、6位上引入当归酰基形成的衍生物或盐，以及它们在治疗或预防代谢综合症方面的应用。

背景技术

代谢综合征（metabolicsyndrome，MS）是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常（指高甘油三酯血症和（或）低高密度脂蛋白胆固醇血症）以及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床征候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的发生，也增加了发生2型糖尿病（thetype2diabetesmellitus，T2DM）的风险。目前研究结果显示，MS患者是发生心脑血管疾病的高危人群，与非MS者相比，其罹患CVD的危险和发生T2DM的危险均显著增加。目前全球大约有25-30%的成年人受到MS的影响，并随着老龄化和超重肥胖的流行，其发病率逐年增加。目前我国35-75岁成年人中患有MS的人数已经超过1亿，并且还在不断增加。目前还没有特别有效的针对MS的治疗药物，临床治疗MS主要是减少导致动脉粥样硬化性心脏病的风险因子和预防2型糖尿病，主要从降血糖、降血脂、控制高血压、控制体重，改善生活方式等方面入手。改善生活方式，优化饮食结构虽然是MS早期干预的首选措施，但是药物治疗对于生活方式干预效果不佳及高危重心脑血管患者来说依然是必须手段。治疗MS的药物主要包括降糖药、口服调脂药、口服降压药、口服降尿酸药、口服血管活性药物等针对MS主要病理症状中某一方面的药物。目前并未出现能够同时有效纠正MS多种临床紊乱因素的治疗药物，因此研发能够通过长期服用来纠正MS多种紊乱因素的药物成为该领域研究热点。

α-倒捻子素(α-mangostin)是从藤黄科藤黄属植物山竹子(GarciniamangostanaL.)果壳中分离出的主要生物活性化合物。山竹子又名莽吉柿、倒捻子、凤果，在东南亚地区山竹子的果壳是治疗痢疾、扭伤、伤寒、溃疡、皮肤感染、消炎和杀菌的民间传统用药。现代药理研究表明，α-倒捻子素具有调节血糖水平、降血脂、消炎、抗氧化、抗癌、抑制细胞凋亡、抗病原微生物等药理活性。α-倒捻子素结构式如下所示：

其化学名称为：1,3,6-三羟基-7-甲氧基-2,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-氧杂蒽-9-酮。本发明人通过化学修饰手段在其3、6位羟基上接入修饰基团得到3,6-二当归酰基-α-倒捻子素。通过修饰后的α-倒捻子素显示出更好的生物活性和物理化学稳定性，表现出一定抗代谢综合征的药理特性。目前尚无经上述修饰后的α-倒捻子素用于治疗或/和预防代谢综合征的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种α-倒捻子素衍生物及其在制备预防或/和治疗代谢综合征药物中的应用。

本发明的倒捻子素衍生物为下式所示：

本发明所述的α-倒捻子素衍生物，是从山竹果壳中提取，经分离纯化得到的α-倒捻子素经过化学修饰得到的化合物。

进一步地，制备本发明所述的α-倒捻子素衍生物的反应如以下反应式所示：

本发明还提供一种该α-倒捻子素衍生物在制备预防或/和治疗代谢综合征药物中的用途。

其中，所述代谢综合征是肥胖、高血压、血脂代谢异常、糖代谢异常等一组多种代谢性疾病在个体聚集为特点的临床征候群。

其中，所述药物是预防或/和治疗代谢综合征所涉及到的肥胖、高血压、血脂代谢异常、糖代谢异常等多种代谢异常的药物。

其中，所述药物是预防或/和治疗肥胖型2型糖尿病涉及到的肥胖、血脂代谢异常、糖代谢异常的药物。

其中，所述药物可以通过纠正胰岛素抵抗，同时有效纠正MS多种临床紊乱因素。

其中，所述的药物是预防或/和治疗肥胖的药物；所述的药物是预防或/和治疗高血压的药物；所述药物是预防或/和治疗血脂代谢异常的药物；所述药物是预防或/和治疗糖代谢异常的药物。

本发明还提供了一种预防或/和治疗代谢综合征的药物组合物，他是由有效剂量的3,6-二当归酰基-α-倒捻子素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，所述的药剂是口服制剂或注射制剂。

本发明的药物可以用于预防或/和治疗代谢综合征，可以用于预防或/和治疗肥胖、高血压、血脂代谢异常、糖代谢异常等一组多种代谢性异常疾病在个体聚集为特点的综合性疾病。该药物药效明确，是临床上新的能够同时纠正MS多种临床紊乱因素的治疗药物。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡是基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明范畴。

附图说明

图1：3,6-二当归酰基-α-倒捻子素¹H-NMR图谱。

图2：3,6-二当归酰基-α-倒捻子素¹³C-NMR图谱。

图3：3,6-二当归酰基-α-倒捻子素HMBC图谱。

图4：3,6-二当归酰基-α-倒捻子素HSQC图谱。

具体实施方式

实施例1

3,6-二当归酰基-α-倒捻子素的制备

（1）取2galpha-倒捻子素加入250mL乙腈中，超声后溶解澄清，再加入3g碳酸铯固体，溶液变浑浊。后加入5mL当归酸酐，室温下搅拌监测。待反应底物反应完全，停止反应，加入150mL二氯甲烷，再加入150mL纯净水萃取3次，合并有机相并浓缩。

（2）取1.5g步骤（1）所得产物加入150mL无水乙醇中，60℃水浴加热至溶解澄清，室温放置8小时结晶,过滤干燥得到黄色针晶1.28g，收率85.3%，纯度99.6%（HPLC）。

核磁共振测定结果如下：

¹H-NMR（400MHzinCDCl3）：6.64（1H，s，H-4），7.17（1H，s，H-5），13.44（1H，s，C1-OH），3.75（3H，s，C7-OCH₃），4.13（2H，d，J=6.2，H-11a），5.19（1H，t，J=6.4,H-12a），1.67（3H，s，H-14a），1.82（3H，s，H-15a），6.35（1H，q，H-18a），2.10（3H，s，H-19a），2.12（3H，d，H-20a），3.30（2H，d，J=6.8，H-11c），5.13（1H，t，J=6.9，H-12c），1.64（3H，s，H-14c），1.71（3H，s，H-15c），6.30（1H，q，H-18c），2.06（3H，s，H-19c），2.08（3H，d，H-20c）。

¹³C-NMR（400MHzinCDCl3）：161.2（C-1），116.6（C-2）,155.3（C-3），100.7（C-4），111.0（C-5），149.7（C-6），147.1（C-7），139.2（C-8），183.1（C-9），153.9（C-4a），116.9（C-8a），107.2（C-9a），154.3（C-10a），61.9（-OCH₃），26.7（C-11a），123.0（C-12a），132.4（C-13a），26.0（C-14a），18.4（C-15a），164.8（C-16a），126.4（C-17a），143.0（C-18a），16.3（C-19a），20.7（C-20a），22.5（C-11c），121.64（C-12c），132.4（C-13c），25.9（C-14c），18.0（C-15c），165.2（C-16c），126.8（C-17c），142.3（C-18c），16.2（C-19c），20.8（C-20c）。

实施例2

3,6-二当归酰基-α-倒捻子素对实验性代谢综合征大鼠的作用

1.试验方法

SD大鼠适应性饲养一周后进行造模。正常组大鼠使用普通饲料，造模组使用高脂高糖高盐饲料（基础饲料39%，猪油23%，蔗糖24%，鸡蛋9%，食盐8%）。连续饲喂8周后，大鼠饮食条件不变，模型组和正常对照组大鼠灌胃给以0.5%CMC，其余各组大鼠分别灌胃给予相应的药物，每天1次，连续给药8周。以如下四项中任意两项为造模成功指标：①甘油三酯水平升高；②HDL-C水平降低；③血压升高；④空腹血糖升高。造模成功的大鼠以空腹血糖水平随机进行分组，设模型对照组、3,6-二当归酰基-α-倒捻子素高中低三剂量组（10,20,30mg/kg）、正常对照组，每组大鼠12只，灌胃给药，正常对照组和模型对照组给以等容积生理盐水。

2.观察指标及测定方法

①体重（BW）：于给药前及给药后测定；

②空腹血糖（FBG）及糖耐量：于给药8周后测定，大鼠禁食12小时，剪尾取血测定空腹血糖，于末次给药后1h，腹腔注射葡萄糖2g/kg，尾静脉采血测定2h血糖水平；

③血脂水平：糖耐量实验后间隔1d，大鼠禁食12h，颈动脉插管取血，分离血清，用HITACHI7080全自动生化仪测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）；

④血压（BP）：在干燥、通风安静的环境下，将大鼠置恒温加热箱中预热10min，用大鼠血压测定仪测量收缩压（SBP），每个时点测3次，取平均值。每周测一次血压，给药组于给药后1h进行；

⑤胰岛素抵抗指数(IRI)：连续给药8周末测血胰岛素水平，计算胰岛敏感指数（ISI），用稳态模式评估法(HOMA)中的HOMA-IR公式计算，即HOMA-IR=(FBG*FINS)/22.5。

3.实验结果

由表1-5可见，3,6-二当归酰基-α-倒捻子素对于实验性代谢综合征大鼠具有降低体重、降低血糖水平、降低血脂水平、降低血压及提高胰岛素敏感性的作用，能够同时纠正代谢综合征大鼠多种代谢紊乱因素，具有显著的抗代谢综合征活性。

表13,6-二当归酰基-α-倒捻子素对代谢综合征大鼠体重的影响

与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表23,6-二当归酰基-α-倒捻子素对代谢综合征大鼠血糖的影响

与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表33,6-二当归酰基-α-倒捻子素对代谢综合征大鼠血脂水平的影响

与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表43,6-二当归酰基-α-倒捻子素对代谢综合征大鼠血压的影响

与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表53,6-二当归酰基-α-倒捻子素对代谢综合征大鼠胰岛素指数的影响

与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

Claims

1.一种α-倒捻子素衍生物，其特征在于具有如下所示结构：。

2.如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物在制备预防或/和治疗代谢综合征药物中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的代谢综合征是肥胖、高血压、血脂异常、糖代谢异常等一组多种代谢异常在个体聚集为特点的临床征候群。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的糖代谢异常包括糖尿病或糖代谢调节受损。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的药物是预防或/和治疗肥胖型2型糖尿病的药物。

6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或/和治疗肥胖的药物。

7.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或/和治疗血脂异常的药物。

8.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或/和治疗高血压的药物。

9.一种预防或/和治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于：它是由有效量的如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物为活性成分，加上药学上可以接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的药剂可以是口服制剂或注射制剂。