CN105473549B - 制造氢化腈的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(II)的特定有机化合物的制造及其作为香味和香料中的芳香成分的用途，其中n为1或2，且其中R1是线性的C1‑4烷基或支化的C3‑4烷基，其中R2是氢或线性的C1‑4烷基或支化的C3‑4烷基。此外，本发明涉及新的特定有机化合物及其合成，以及包含至少一种所述特定有机化合物的香味和香料配制物。
Description
本发明涉及制造式(II)的化合物的方法，
所述方法通过在含镍催化剂的存在下，利用氢还原式I的化合物，
其中存在添加剂，且
其中n为1或2，优选地其中n＝1；
其中R1是线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，
优选地其中R1是甲基或乙基，且
其中R2是氢或线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，
优选地其中R2是氢或甲基，且
更优选地其中R1是甲基或R2是氢。
线性的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基，而支化的C3-4烷基包括异丙基、异丁基和叔丁基。
用氢对式(I)的化合物的还原(氢化)在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行或者不使用任何溶剂进行。
本发明的一个实施方式是式(I)的化合物的无溶剂氢化。“无溶剂”表示不含平常量的这种溶剂。它表示不向起始材料式(I)的化合物中加入溶剂。但式(I)的化合物可以包含微量溶剂，所述溶剂可能源自式(I)的化合物的生产。但这种溶剂的杂质量很少，少于10重量％且通常少于2重量％。
溶剂
如果氢化在有机溶剂中进行，则有机溶剂优选地选自由如下组成的组：
◇脂族烃(优选的：具有5-10个碳原子的线性、支化或环状的脂族烃；更优选的：具有5-10个碳原子的线性脂族烃，即，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷和正癸烷；甚至更优选的：具有6-8个碳原子的线性脂族烃，即，正己烷、正庚烷、正辛烷；最优选的是正庚烷)，
◇芳族烃(优选的：具有5-10个碳原子的芳族烃；更优选的是甲苯)，
◇酯(优选的：线性C2-5羧酸的C1-5-烷基酯；更优选的：线性C2-3羧酸的C2-3-烷基酯；最优选的：乙酸乙酯)，
◇醚(优选的：线性、支化或环状的C4-10醚；更优选的：四氢呋喃)和
◇醇(优选的：线性或支化的C2-5烷醇；更优选的：2-丙醇)，及其任意混合物；
更优选地，有机溶剂选自由具有上文所给出优选项的脂族烃、醇及其任意混合物组成的组。
优选地，使用在正常条件下为液体、允许易于操作的溶剂，例如正庚烷或2-丙醇或其任意混合物，其中2-丙醇是特别优选的。
溶剂的量优选地被选择为使得溶剂形成待被氢化的总溶液的20-98重量％，更优选地其中溶剂的量被选择为使得溶剂形成待被氢化的总溶液的50-95重量％，甚至更优选地其中溶剂的量被选择为使得溶剂形成待被氢化的总溶液的70-90重量％。
氢
利用氢的还原(氢化)通常通过使用H2气体进行。可以(且优选)使用纯H2气体，但亦可以使用包含H2的气体混合物。
因此，本发明涉及如上所述的方法，其中通过使用(纯)H2气体进行氢化。
反应条件
氢化通常在压力下进行，优选地在1-20bar范围内的绝对氢压、更优选地在2-11bar范围内的绝对氢压、甚至更优选地在4-9bar范围内的氢压、最优选地在约6bar绝对氢压下进行。
氢化通常在适合耐受压力的容器中进行。
氢化优选地在10-100℃，更优选地20-80℃，甚至更优选地40-60℃，最优选地45-55℃范围内的温度下进行。
含镍催化剂
氢化在含镍催化剂的存在下进行。
根据本发明的方法中使用的含镍催化剂是非均相催化剂。
优选的催化剂是镍合金型催化剂。这种催化剂又名“骨架催化剂”或“海绵-金属催化剂”。
这种催化剂可例如从BASF以商品名(即，Actimet M)商购或者从Evonik以商品名B 111W、BLM 112W、B 113W、B 113Z商购或者从Johnson Matthey Catalysts以商品名JM A4000、JM A40A9、JM A2000商购或者从CatAlloy以商品名(即，1000、1100、1200、1600)商购。
优选地，催化剂包含75-95重量％量的镍和0-15重量％量的铝，其余由其它金属组成，从而总重量共计100％。这些其它金属为例如铁、铬和/或钼。
在本发明的进一步优选实施方式中，利用铁或铬或二者促进催化剂，基于催化剂的总重量，铁或铬或二者的量优选地为0-10重量％。
催化剂可被重复利用多次以用于进一步的氢化反应(参见表18和实施例8，其中验证了重复利用4次)且催化剂也可以被容易地回收。催化剂通常无需进一步处理即可使用。因此，可以分批或连续地运行氢化。
优选地，基于式(I)的化合物的量，催化剂的量在1-100重量％的范围内，更优选地催化剂的量在10-80重量％的范围内，甚至更优选地催化剂的量在30-60重量％的范围内。
添加剂
合适的添加剂选自含氮或硫原子的添加剂的组，优选地选自含硫原子的添加剂的组。
优选地，基于催化剂的量，添加剂的量在0.01-100重量％的范围内，更优选地添加剂的量在0.1-10重量％的范围内，甚至更优选地添加剂的量在0.2-2重量％的范围内。
含硫原子的添加剂
合适的含硫原子的添加剂是芳族二硫化物、脂族二硫化物、芳族硫化物、杂芳族硫化物、脂族硫化物、芳族硫醇、杂芳族硫醇、脂族硫醇，其中每种分别含有总数2-15个碳原子和总数1或2个硫原子。
优选的含硫原子的添加剂是脂族对称二硫化物、芳族对称二硫化物例如二苯基二硫化物，脂族对称硫化物、芳族对称硫化物例如二苯基硫化物，和杂芳基硫化物例如噻吩。
脂族对称二硫化物的实例是二硫化物R-S-S-R，其中R是直链的C2-6烷基。脂族对称硫化物的实例是硫化物R-S-R，其中R是直链的C2-6烷基，即R是乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。
最优选的含硫原子的添加剂是二乙基二硫化物(H3C-CH2-S-S-CH2-CH3)、二苯基二硫化物、二乙基硫化物、二苯基硫化物、二亚乙基二硫化物、噻吩和2，2’-(亚乙基二硫)二乙醇(HO-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-OH)，其中二乙基二硫化物、二乙基硫化物、二苯基硫化物、噻吩和2，2’-(亚乙基二硫)二乙醇是特别优选的。该列表中最优选的添加剂是噻吩和2，2’-(亚乙基二硫)二乙醇。
含氮原子的添加剂
合适的含氮原子的添加剂是芳族伯胺、芳族仲胺、芳族叔胺；杂芳族伯胺、杂芳族仲胺、杂芳族叔胺；脂族伯胺、脂族仲胺、脂族叔胺；脒和胍；其中每种含有总数3-10个碳原子和总数1-3个氮原子。
脒R-C(＝NR3)-NR1R2的实例是这样的，其中R是C1-6烷基且R1、R2和R3彼此独立地为氢或直链的C1-6烷基。此外，烷基基团可连在一起形成环。
胍R1R2N(C＝NR)NR3R4的实例是这样的，其中R-R4彼此独立地为氢或直链的C1-4烷基，优选地其中R-R4彼此独立地为氢、甲基或乙基，附带条件是R-R4中至少一个不是氢；更优选地其中R-R4全部是甲基。
优选地，含氮原子的添加剂选自含1-2个氮原子的C4-C10芳族杂环和含1-2个氮原子的C4-C10脂族杂环、C6-C10二环脂族脒、C2-C8脂族胺和C2-C6脂族二胺的组。
含1-2个氮原子的C4-C10芳族杂环的实例是吡咯、吡啶和喹啉。含1-2个氮原子的C4-C10脂族杂环的实例是哌啶、吡咯烷和奎宁环。C6-C10二环脂族脒的实例是1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一-7-烯(＝“DBU”)。
最优选的含氮原子的添加剂是吡啶、喹啉、奎宁环、1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一-7-烯(＝“DBU”)、亚乙基二胺、1，4-二氨基丁烷和三乙胺，其中1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一-7-烯、亚乙基二胺和1，4-二氨基丁烷是特别优选的。
附图说明
图1阐释了式(I)的化合物朝向根据本发明的式(II)的化合物的反应，其将C＝C双键异构体显示为具体化合物Ia、Ib和Ic；
图2阐释了香叶基腈异构体(式I-1的化合物)的混合物(即，(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈(化合物A)、7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈(化合物B)和(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈(化合物C)的混合物)朝向香茅基腈(式II-1的化合物)的氢化；
图3阐释了甲基柠檬腈(式I-2的化合物)(即，3，7-二甲基-2，6-壬二烯腈(化合物A)、7-甲基-3-亚甲基-6-壬烯腈(化合物B)和3，7-二甲基-3，6-壬二烯腈(化合物C)的混合物)朝向(E/Z)-3，7-二甲基-6-壬烯腈(式II-2的化合物)的氢化。
除了式I-1的香叶基腈异构体混合物之外，也可以根据本发明的方法氢化香叶基腈((E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈)和橙花基腈((Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈)的任何其它混合物或者单一化合物以获得香茅基腈。因为香叶基腈有毒，所以用不具备香叶基腈的毒理学缺点的另一种香料例如式(II)的化合物代替香叶基腈的需求日益增长。
新化合物
因为式(II)的化合物-附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1或2，则R2不是氢-是新的，所以本发明还涉及式(II)的化合物。因此，本发明的另一实施方式是式(II)的化合物
其中n为1或2，优选地其中n＝1；
其中R1是线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，
优选地其中R1是甲基或乙基，且
其中R2是氢或线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，
优选地其中R2是氢或甲基，
附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1或2，则R2不是氢。
新用途
此外，本发明还涉及式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物作为芳香成分的用途。
在香味和香料行业中，一直需要并需求具有如下特征的化合物，该化合物会增强、修饰、改善或者以其他方式对气味特征(odor note)产生正面影响，因此会赋予香料商或其他人创造用于香水、古龙水、个人护理产品、家用产品或任何其他产品(其包含芳香成分，即具有特征香气的明确物质)的新香料的能力。香味和香料是由一些芳香成分组成的组合物。
出乎意料地，已发现：式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物在香味和香料组合物中非常有用。因此，本发明涉及式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物在香味和/或香料应用中的用途。式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物可原样使用或者与式(II)的其它化合物或被称为芳香成分的其它化合物组合使用。
所述被称为芳香成分的其它化合物包括所有已知的带气味的分子，所述带气味的分子选自范围广泛的天然产物和目前能够获得的合成分子，例如精油、醇、醛和酮、醚和缩醛、酯和内酯、大环化合物和杂环化合物，和/或与通常与香味或香料芳香配制物中带气味的物质结合使用的一种或多种成分或赋形剂(例如载体材料)和本领域中常用的其他辅助剂混合。
本发明的芳香成分，即式II的化合物，用在香味或香料配制物中。该种香味和香料配制物包含其他成分。根据本发明的香味和香料配制物可以是任意形式。通常，其是固体、胶状或液体(或者它们的组合)形式。其也可以是被包囊的形式(即被合适的基质材料包囊的液体配制物)。
因此，本发明还涉及香味和香料配制物，其包含
(i)至少一种式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物。
当式(II)的化合物被用在香味和香料配制物中时，则其用量相对于香味和香料配制物的总重量在0.0001-10wt％(重量％)的范围内。优选地，基于香味和香料配制物的总重量，式(II)的化合物的量在0.01-5重量％的范围内。
因此，本发明涉及液态的香味和香料配制物，其包含
(i)相对于香味和香料配制物的总重量，0.0001-10重量％(优选地，0.01-5重量％)的至少一种式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物。
根据本发明的香味和香料配制物可包含其它成分(＝辅助化合物)，例如任何其它香味化合物、溶剂、佐剂、增稠剂、表面活性剂、色素、增量剂、流变改性剂、染料、抗氧化剂、填料等。
许多香味和香料配制物是液体形式(例如香水、古龙水等)。因此，对于该种液体配制物来说，存在(稀释)溶剂。该种常见的稀释剂是例如二亚丙基二醇、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯和醇(例如己醇)。
精细香料(fine perfumery)的其他实例是Eau de perfume、Eau de Toilette、Eau de Cologne和Splash Cologne。精细香料产品通常基于作为稀释剂的醇溶液。然而，使用油或蜡作为稀释剂的精细香料产品也被包含在本发明的含义之内。根据具体的应用和其他带气味的成分的性质和数量，可以采用各种不同量的化合物。
当在(精细)香料中使用时，基于(精细)香料的总重量，式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物用量通常为0.01-10重量％。然而，该些值和范围仅仅是举例，因为有经验的香料商也可以根据更低或更高的浓度来实现效果或者可以创造新的效果。
此外，本发明涉及液态的香味和香料配制物，其包含
(i)至少一种式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物，和
(ii)至少一种选自由二亚丙基二醇、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯和醇(例如乙醇)组成的组的稀释剂，以及任选地
(iii)至少一种辅助化合物，该辅助化合物选自由香味化合物、溶剂、佐剂、增稠剂、表面活性剂、色素、增量剂、流变改性剂、染料、抗氧化剂和填料组成的组。
此外，本发明涉及固态的香味和香料配制物，其包含
(i)至少一种式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物，和
(ii)至少一种辅助化合物，该辅助化合物选自由香味化合物、溶剂、佐剂、增稠剂、表面活性剂、色素、增量剂、流变改性剂、染料、抗氧化剂和填料组成的组。
式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物可用于大范围香味和香料配制物中，例如在精细和功能香料的任何领域中，例如香水、空气护理产品、家用产品、洗衣用品、身体护理产品和化妆品。
如上所述的化合物可以通过如下简单地应用于香味和香料配制物中：将至少一种式(II)的化合物、其混合物、或香料组合物与终产品中使用的其他成分直接混合；或者它们可以在较早的步骤中被包封在包封材料(例如聚合物、胶囊、微胶囊和纳米胶囊、脂质体、成膜剂、吸收剂诸如碳或沸石、环状低聚糖及其混合物)中；或者其可以与基材进行化学成键，然后与终产品中使用的其他成分混合，该基材适用于在施加外部刺激(例如光、酶等等)后释放芳香分子。
因此，本发明还提供制造香味和香料配制物的方法，所述方法包括掺入式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)，尤其是式II-2的化合物作为香料成分，这通过将该化合物与终产品中使用的其他成分直接混合，或者通过使包含式(I)的化合物的香料组合物混合，然后可以将该组合物与终产品中使用的其他成分混合，上述混合采用常规的技术和方法。
通过添加嗅觉可接受量的上文所述的本发明的化合物或其混合物，消费品基料的气味特征将得到改善、增强或修饰。
因此，本发明还提供改善、增强或修饰香味和香料配制物以及消费品(＝终产品)基料的方法，其通过向其中添加嗅觉可接受量的式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物，或其混合物的方式。
在本发明的上下文中，“嗅觉有效量”应被理解为香味和香料配制物中将有助于其特定嗅觉特征的式(II)的化合物(附带条件是：如果R1＝甲基且n＝1，则R2不是氢)、尤其是式II-2的化合物的量，但香味和香料配制物的嗅觉效果将是每一种香水或香料成分的效果的总和。因此，本发明的化合物可用于改变香味和香料配制物的芳香特征，或者通过修饰组合物中其他成分所贡献的嗅觉反应。该量可以因许多因素而异，包括其他成分、它们的相对量以及所期望的效果。
当在本文中使用时，消费品(＝终产品)”是指用作满足特定作用(例如清洁、软化和护理等)的消费品的组合物。该种产品的实例包括精细香料，例如香水和淡香水(eau detoilette)；织物护理，家用产品和个人护理产品诸如洗衣护理洗涤剂、漂洗调理剂，个人清洗组合物，洗碗机用的洗涤剂、表面清洁剂；洗衣产品，例如柔软剂，漂白剂，洗涤剂；身体护理产品，例如洗发剂，沐浴露；空气护理产品和化妆品，例如除臭剂、雪花膏。该产品列表仅仅用于说明，而不应认为是以任何方式的限制。
本发明还涉及制造香叶基腈异构体混合物(即，(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈(化合物A)、7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈(化合物B)和(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈(化合物C)的混合物)的方法。
根据本发明的这种方法包括以下步骤：使6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH)与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，如图4中所示，其中反应以及除去水和二氧化碳在碱和辅助碱1的存在下在有机溶剂中进行。
香叶基腈((E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈)和橙花基腈((Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈)是公知的芳香成分，即加工食品和饮料中或者消费品(例如香水、厕所用品、化妆品、洗涤剂和家庭清洁用品中使用的具有特征香气的明确物质。香叶基腈和橙花基腈被用在香味和香料中，所述香味和香料是由一些芳香成分组成的组合物。此外，它们是其它芳香成分的中间物。
仍然需要以高效、经济的方式在工业规模上制造作为香茅基腈的起始材料的香叶基腈异构体A、B和C方法。
详细说明
本发明满足了这种需要，本发明涉及制造(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使6-甲基-5-庚烯-2-酮与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，其中反应以及除去水和二氧化碳在碱和辅助碱1的存在下在有机溶剂中进行，其中所述碱优选地是吡啶，且
其中所述有机溶剂是与水形成异共沸物(heteroazeotrop)的溶剂；
b)通过蒸馏除去执行步骤a)后得到的反应混合物中的溶剂和碱(优选地是吡啶)，以获得(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物。
本发明的方法可包括异构化步骤c)，其中可在步骤c)之前或之后执行步骤b)。
该额外步骤是：
c)在辅助碱2的存在下，通过将执行步骤a)或步骤b)后得到的混合物加热至80-160℃范围内的温度、优选地90-150℃范围内的温度、更优选地100-140℃范围内的温度来使这种混合物异构化，以获得异构化的反应混合物。
因此，如果异构化步骤c)在步骤b)之后执行，则方法是如下方法：
制造(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使6-甲基-5-庚烯-2-酮与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，其中反应以及除去水和二氧化碳在碱和辅助碱1的存在下在有机溶剂中进行，其中所述碱优选地是吡啶，且
其中所述有机溶剂是与水形成异共沸物的溶剂；
b)通过蒸馏除去执行步骤a)后得到的反应混合物中的溶剂和碱(优选地是吡啶)，以获得(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物；
c)在辅助碱2的存在下，通过将执行步骤b)后得到的混合物加热至80-160℃范围内的温度、优选地90-150℃范围内的温度、更优选地100-140℃范围内的温度来使这种混合物异构化，以获得异构化的反应混合物。
因此，如果步骤b)在异构化步骤c)之后执行，则方法是如下方法：
制造(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使6-甲基-5-庚烯-2-酮与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，其中反应以及除去水和二氧化碳在碱和辅助碱1的存在下在有机溶剂中进行，其中所述碱优选地是吡啶，且
其中所述有机溶剂是与水形成异共沸物的溶剂；
c)在辅助碱2的存在下，通过将执行步骤a)后得到的混合物加热至80-160℃范围内的温度、优选地90-150℃范围内的温度、更优选地100-140℃范围内的温度来使这种混合物异构化，以获得异构化的反应混合物；
b)通过蒸馏除去执行步骤c)后得到的异构化的反应混合物中的溶剂和碱(优选地是吡啶)，以获得(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物。
步骤c)中使用的辅助碱2可以是仍存在于从步骤a)得到的反应混合物中的辅助碱1。
起始材料：
使用氰基乙酸(2)和6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)作为起始材料。氰基乙酸相对于MH的摩尔比通常为(0.8-1.5mol)：1mol的范围内，优选地为(0.9-1.3mol)：1mol的范围内，更优选地为(1.00-1.25mol)：1mol的范围内，最优选地为(1.00-1.15mol)：1mol的范围内。
碱
优选地，使用吡啶作为碱；合适的其它碱是2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、2，3-卢剔啶(2，3-二甲基吡啶)、2，4-卢剔啶(2，4-二甲基吡啶)、2，5-卢剔啶(2，5-二甲基吡啶)、2，6-卢剔啶(2，6-二甲基吡啶)、2，3，4-可力丁(2，3，4-三甲基吡啶)、2，3，5-可力丁(2，3，5-三甲基吡啶)、2，3，6-可力丁(2，3，6-三甲基吡啶)、2，4，6-可力丁(2，4，6-三甲基吡啶)、和哌啶，及其任意混合物。
优选地，使用一种碱。优选的碱是吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和哌啶。更优选的实例是吡啶、2-甲基吡啶和哌啶。最优选的碱是吡啶。
优选地，碱的量为0.4-1.5mol/mol MH的范围内；更优选地，碱的量为0.5-1.25mol/mol MH的范围内。当使用吡啶作为碱时，这些量尤其同样使用。
辅助碱1和2
辅助碱1和2优选地彼此独立地选自由1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、哌啶、吗啉、亚乙基二胺、二亚乙基三胺、氯化铵和乙酸铵及其任意混合物组成的组。
优选地，使用一种辅助碱1和一种辅助碱2。
更优选地，辅助碱1和辅助碱2彼此独立地选自1，4-二氨基丁烷或乙酸铵。
最优选地，使用1，4-二氨基丁烷(“DAB”)作为辅助碱1和辅助碱2。DAB是由DSM和其它供应商生产的中间物。
优选地，步骤a)中的辅助碱1的量为0.005-0.15mol/mol MH的范围内；更优选地，辅助碱1的量为0.01-0.1mol/mol MH的范围内；最优选地，辅助碱1的量为0.01-0.05mol/mol MH的范围内。
优选地，步骤c)中的辅助碱2的量为0.005-0.15mol/mol MH的范围内；更优选地，辅助碱2的量为0.01-0.1mol/mol MH的范围内；最优选地，辅助碱2的量为0.01-0.05mol/mol MH的范围内。
辅助碱1和2分别可以使用原样使用(即其物质本身)，或者作为溶液(例如水溶液)使用。由于1，4-二氨基丁烷在大气压下的熔点为27-28℃(即在室温下为固体)，而DAB溶液更易于定量，因此这一点对1，4-二氨基丁烷是特别有利的。这种溶液的浓度并不关键。这同样适用于也可作为溶液使用的乙酸铵。
溶剂
与水形成异共沸物的意思是溶剂和水以互不混溶或仅仅部分混溶的方式形成共沸物。
这种溶剂的优选实例是甲氧基戊烷、2-甲基四氢呋喃、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、己烷、环己烷、正庚烷、甲苯及其任意混合物。更优选地，只使用该组中的一种溶剂，而非两种或多种溶剂的混合物。甚至更优选地，使用正庚烷或甲苯作为溶剂。最优选地，使用正庚烷作为溶剂。
优选地，溶剂的量被选择为每升溶剂中MH的量为0.5-8mol；更优选地，每升溶剂中MH的量为1.0-6.0mol；甚至更优选地，每升溶剂中MH的量为2.0-4.5mol；最优选地，每升溶剂中MH的量为3.0-4.0mol。如果使用正庚烷或甲苯作为溶剂，则这些优选的量也尤其适用。
不利用溶剂(参见实施例36和37)
因为吡啶碱也与水形成共沸物，所以也可以不利用额外的有机溶剂来进行将MH和氰基乙酸缩合为香叶基腈异构体的混合物。然后，在步骤b)中仅除去碱(优选地是吡啶)。
因此，本发明还涉及制造(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使6-甲基-5-庚烯-2-酮与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，其中反应以及除去水和二氧化碳在碱和辅助碱1的存在下进行，其中所述碱优选地是吡啶，和
b)通过蒸馏除去执行步骤a)后得到的反应混合物中的碱，以获得(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物。
此外，在这种情况下，如上文所限定的额外异构化步骤可在步骤a)后或在步骤b)后执行。
反应条件
香叶基腈异构体混合物的制造方法可被分成若个步骤，下面分别对其进行更详细的描述。
这些步骤是：
a)在碱和辅助碱1存在下，使氰基乙酸和MH反应；
b)通过蒸馏除去溶剂(如果存在的话)和碱；
如果不存在溶剂：则通过蒸馏除去碱；
c)任选地，通过将在步骤b)中得到的反应混合物(其中辅助碱1仍然存在或加入了辅助碱2)加热至80-160℃范围内的温度，来使反应混合物异构化至期望的异构体比例；
d)任选地利用溶剂稀释在步骤b)中得到的混合物或者步骤c)中的异构化混合物；利用稀酸萃取混合物，从而形成了有机相和水相；将含香叶基腈异构体混合物的有机相与水相分开；利用去离子水，且任选地还利用水性碱，洗涤有机相一次或多次；从有机相中除去溶剂(如果存在的话)，从而产生了经纯化的香叶基腈异构体混合物；
e)蒸馏混合物；
f)将未反应的6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH)完全或部分返回至反应步骤a)(只有已进行了步骤e)，才能进行步骤f))。
步骤c)至f)彼此独立地任选。优选地，进行步骤d)和e)。
还可以在步骤b)之前进行步骤c)，即，以如下的步骤顺序进行方法：a)、c)、b)。在这种情况下，执行步骤b)将还产生(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈和(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈的“异构化”混合物。
取决于这些步骤中哪些被执行，可得到品质不同的4a、4b、5a、5b和6的混合物。
在本发明最优选的实施方式中，满足了a)至f)中每个步骤的所有优选条件；使用以上所给优选量的吡啶作为碱，使用以上所给优选量的1，4-二氨基丁烷作为辅助碱，使用以上所给优选量的正庚烷作为溶剂，同时使用以上所给优选量的氰基乙酸和MH。
优选地，在惰性条件下实施a)至f)的所有步骤。本发明的另一个优势在于可以以一锅法实施步骤a)至c)。
步骤a)缩合
在0.3-1.5bar(绝对压强)下，优选地在0.5-1.2bar(绝对压强)下，更优选地在0.7-1.0bar(绝对压强)下进行缩合。使MH和氰基乙酸反应和除去H2O及CO2的温度是由反应混合物回流的温度确定的。
如果使用正庚烷作为溶剂，则温度优选地为105-112℃；如果使用甲苯作为溶剂，则温度优选地为100-112℃(见表3)。
有利地，缩合在氩流或氮流中、优选地在15-40升/小时的氩流或氮流中、更优选地在15-40升/小时的氩流中进行。
步骤b)通过蒸馏除去溶剂和碱
在100-180℃、优选地120-160℃、更优选地130-150℃范围内的终点温度下实施该步骤。
如果溶剂为正庚烷且碱为吡啶，则最优选地在100-110℃范围内的终点温度下实施该步骤。蒸馏出的溶剂混合物(溶剂和碱；尤其是正庚烷和吡啶)可被用于香叶基腈异构体生产的进一步反应批次中，即其可被回收返回至步骤a)。
优选地在0.05-1bar(绝对压强)下，优选地在0.1-1bar(绝对压强)下执行该步骤。
推荐除去几乎所有的溶剂和碱，并且将它们回收返回至步骤a)。
步骤c)使在步骤a)或步骤b)中得到的反应混合物异构化
在80-160℃，优选地90-150℃，更优选地100-140℃的温度下实施该步骤。执行异构化时的压强并不重要，但从实际情况出发选择0.1-2bar(绝对压强)。最方便的是在大气压强下执行该步骤。
虽然在步骤b)中溶剂和碱已被除去，但辅助碱1可仍然存在。如果辅助碱1不存在，则可加入与辅助碱1相同或不同的辅助碱2。因此，辅助碱1和/或辅助碱2不仅是异构化反应的催化剂，而且还是用于如图4和5中所示的5种立体异构体的形成(4a、4b、5a、5b、6)的催化剂。
步骤d)纯化反应混合物
如果在步骤b)之后执行步骤c)，为了从在步骤c)中获得的粗产物中萃取化合物A、B和C的混合物；或者，如果在步骤c)之后执行步骤b)或者根本不执行步骤c)，为了从在步骤b)中获得的粗产物中萃取化合物A、B和C的混合物，优选地使用强酸的水溶液作为萃取介质，在此之前优选地利用有机溶剂(优选地利用选自上述组的有机溶剂，更优选地利用正庚烷)稀释混合物。
这种萃取介质的实例是硫酸、盐酸和甲磺酸的水溶液，其中优选的是硫酸的水溶液。更优选的是具有下述浓度的萃取介质：
稀硫酸水溶液：1-10重量-％，更优选的为4-8重量-％；
稀盐酸水溶液：1-10重量-％，更优选的为4-8重量-％；
稀甲磺酸水溶液：5-20重量-％，更优选的为8-15重量-％，其中最优选的是具有上述浓度的稀硫酸水溶液。
当向在步骤c)/b)得到的粗产物中加入萃取介质(任选地用有机溶剂稀释)时，形成了两相：有机相和水相。
优选地在5-25℃，更优选地5-20℃，最优选地5-15℃的温度下用萃取介质处理在步骤c)/b)得到的粗产物。
将含有异构体4a、4b、5a、5b和6的混合物的有机相与水相分离，并用去离子水洗涤有机相。可以用去离子水洗涤若干次。
任选地，还可以用碱水溶液洗涤有机相。这种碱水溶液的实例是碳酸氢钠水溶液和碳酸钠水溶液。优选地，这种碱水溶液的浓度为1mol/l。
除去溶剂、尤其是正庚烷可通过精馏或蒸馏实现，并且可分批或连续进行。在除去溶剂、尤其是正庚烷期间，也除去了少量的水和有机碱。
还可以用溶剂(尤其是正庚烷)反萃取水相(即有机相被分离出后得到的水相和合并的去离子洗涤水)，由此可得到含有少量水的另一种有机相。反萃取增加异构体4a、4b、5a、5b和6的混合物的产率，但其缺点在于：必须除去较大量的溶剂。因此，优选地不进行反萃取。但是，如果进行反萃取，则有利地将如此除去的正庚烷回收返回至该步骤并再次用于进一步的反萃取。
步骤e)
因为步骤c)-步骤d)彼此独立地是任选的，所以对如下反应混合物进行蒸馏：
在步骤b)中得到的反应混合物(如果不进行步骤c)或者如果步骤c)在步骤b)之前进行)或者
在步骤c)中得到的异构化反应混合物(如果步骤c)在步骤b)之后进行)或者
经纯化的反应混合物(如果不进行步骤c)，但进行步骤d))或者
经纯化的异构化反应混合物(如果进行步骤c)和步骤d))，
以优选地获得异构体4a、4b、5a、5b和6的无色液体混合物。
如果步骤b)在步骤c)之后进行，则同样获得了异构化的反应混合物，然后可将其蒸馏。
此外，还可以分离起始材料，即未反应的MH。
步骤f)回收未反应的6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH)
优选地，在溶剂(优选的是正庚烷)、碱(吡啶)和辅助碱(优选DAB)存在下，将在步骤e)中获得的未反应的MH连同氰基乙酸完全(优选的)或部分返回至反应(步骤a))中，以部分代替“新鲜的”MH。为避免副产物积累，不时地净化部分这种再循环液流可能是有利的。
产物
反应混合物由5种异构体(化合物A、B和C)组成，其中3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈(化合物A)实际上是如图5所示的2种立体异构体：(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈和(Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈的混合物。
3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈(化合物C)也是2种立体异构体(参见图5)：(E)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和(Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈的混合物。
附图说明
图4展示了香叶基腈异构体混合物(＝化合物P，其实际上由化合物A、B、C或者4a、4b、5a、5b和6组成)的制造(步骤a)。
图5展示了香叶基腈异构体(分别为化合物A和C或者4a、4b、5a和5b)。
“A”表示“化合物A”，“B”表示“化合物B”，“C”表示“化合物C”且“P”表示“化合物P”。
本发明最优选的实施方式
本发明最优选的实施方式是制造(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)使6-甲基-5-庚烯-2-酮与氰基乙酸反应并除去水和二氧化碳，其中反应以及除去水和二氧化碳在吡啶作为碱和1，4-二氨基丁烷或乙酸铵作为辅助碱的存在下在作为有机溶剂的正庚烷或甲苯中进行；
ii)通过蒸馏除去有机溶剂和吡啶以得到反应混合物；
iii)利用有机溶剂稀释在步骤ii)中得到的混合物；利用稀酸萃取混合物，从而形成了有机相和水相；将含香叶基腈异构体混合物的有机相与水相分开；利用去离子水洗涤有机相一次或多次，并利用碱水溶液洗涤有机相一次或多次；从有机相中除去有机溶剂，从而产生了经纯化的香叶基腈异构体混合物；
iv)蒸馏在步骤iii)中得到的有机相，以获得香叶基腈异构体和任选地未反应MH的混合物；
v)任选地，将在步骤iv)中得到的MH回收返回至步骤i)。
如上文关于步骤a)、b)、d)、e)和f)所述并利用所给的优选条件进行步骤i)-v)。
步骤v)
优选地执行该步骤，即将如此除去的未被转化的MH完全(优选的)或部分回收返回至步骤a)。
现在通过下述非限制性实施例进一步阐释本发明。
实施例
6-甲基-5-庚烯-2-酮(Aldrich M48805，99％)、氰基乙酸(Fluka 28400，＞99.0％)、吡啶(Fluka 360570，≥99.0％、1，4-二氨基丁烷(Merck，≥98.0％)、正庚烷(Fluka 51750，≥99.0％)、甲苯(Fluka 89681，≥99.7％)、乙酸铵(Fluka09690，≥98.0％)可商购且无需进一步纯化即可使用。
I.缩合实施例1-58
转化率基于6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)的量。
产率是基于6-甲基-5-庚烯-2-酮的摩尔量的异构体4+5+6的摩尔量。
选择性是基于经转化的6-甲基-5-庚烯-2-酮的摩尔量的异构体4+5+6的摩尔量。
缩合实施例1-5：改变溶剂
实施例1：在甲苯中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，
6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
将6.4g(50mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)、4.5g(52.5mmol)氰基乙酸(2)、5ml(62.5mmol)吡啶、10ml甲苯和51μl(0.5mmol)1，4-二氨基丁烷填充到带有回流冷凝器、deanstark分水器和搅拌器的50ml(双夹套)玻璃反应器中。在450rpm(每分钟转数)下搅拌混合物并加热至112℃(内部温度)。保持混合物在氩流中并回流8小时，包括除去水和二氧化碳。将产生的混合物冷却至室温(20℃)并在减压(20mbar，40℃)下蒸发溶剂和碱。获得了棕色液体(6.9g)(通过GC ISTD分析，含量：88.0％的异构体4、5和6的混合物)。基于1的产率(4、5和6)为80.8％(选择性为85.7％；基于1的转化率为94.3％)。
通过气相色谱法(GC)分析的产物P的组成
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4b)+7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)：12.8％GC
(Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5b)：33.1％GC
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4a)：38.1％GC
(E)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5a)：34.0％GC
实施例2：在正庚烷中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-
3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
将6.4g(50mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)、4.5g(52.5mmol)氰基乙酸(2)、5ml(62.5mmol)吡啶、10ml正庚烷和51μl(0.5mmol)1，4-二氨基丁烷填充到带有回流冷凝器、dean stark分水器和搅拌器的50ml(双夹套)玻璃反应器中。在450rpm(每分钟转数)下搅拌混合物并加热至112℃(回流温度)。保持混合物在氩流中并回流8小时，包括除去水和二氧化碳。冷却(至20℃)之后，在减压(20mbar，40℃)下蒸发反应混合物。获得了7.5g棕色液体(通过GC ISTD分析，含量：86.0％的异构体4、5和6的混合物)。基于1的产率为86.2％且选择性为85.7％(基于1的转化率为98.6％)。
通过气象色谱法(GC)分析的产物P的组成
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4b)+7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)：18.9％GC
(Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5b)：0.4％GC
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4a)：41.9％GC
(E)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5a)：24.7％GC
实施例3：在环己烷中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-
3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
以类似于实施例1和2的方式，进行实施例3，其中使用10ml环己烷代替甲苯或正庚烷作为溶剂。内部温度为92℃。基于1的转化率为92.7％，产率(4+5+6，基于1)为78.7％且4+5+6的选择性为84.9％。
对比例4-5
对比例4：在甲基叔丁基醚中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-
二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
以类似于实施例1-3的方式，进行对比例4，其中使用10ml甲基叔丁基醚作为溶剂。内部温度为74℃。基于1的转化率为66.1％，产率(4+5+6，基于1)为21.0％且4+5+6的选择性为31.7％。
对比例5：在二异丙醚中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲
基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
以类似于实施例1-3的方式，进行对比例5，其中使用10ml二异丙醚作为溶剂。内部温度为83℃。基于1的转化率为87.1％，产率(4+5+6，基于1)为39.3％且4+5+6的选择性为45.1％。
缩合实施例6-10：改变辅助碱1
实施例6：使用乙酸铵作为辅助碱1，在正庚烷中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二
烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
将6.4g(50mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)、4.5g(52.5mmol)氰基乙酸(2)、5ml(62.5mmol)吡啶、10ml正庚烷和393mg(5mmol)乙酸铵填充到带有回流冷凝器、dean stark分水器和搅拌器的50ml(双夹套)玻璃反应器中。在600rpm下搅拌混合物并加热至回流温度(112-116℃)。保持混合物在氩流中并回流8小时，包括除去水和二氧化碳。冷却(至21℃)之后，在减压(20mbar，40℃)下浓缩反应混合物并在20ml正庚烷中稀释棕色残渣。经10分钟逐滴加入10ml冰冷的6重量/重量％硫酸。在20℃下搅拌混合物30分钟，随后用正庚烷萃取。用1M碳酸氢钠水溶液(3×10ml)洗涤正庚烷层并用水(3×10ml)进一步洗涤。通过4g硫酸钠干燥有机溶液，随后除去溶剂(20mbar，50℃)，从而产生了7.4g异构体4、5和6的混合物(通过GC分析的纯度为88.8％，基于1的产率为87.7％，4+5+6的选择性为89.9％)。
通过GC分析的粗产物的组成：
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4b)+7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)：13.0％GC
(Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5b)：6.6％GC
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4a)：35.0％GC
(E)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5a)：34.2％GC
实施例7：使用乙酸铵作为辅助碱1，在正庚烷中制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二
烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合物
重复实施例6，但使用仅0.5mmol(基于1的摩尔量为0.01当量)乙酸铵。结果如下：基于1的转化率为92.2％，产率(4+5+6，基于1)为80.1％且4+5+6的选择性为86.8％。
对比例8-10
对比例8：使用4-(二甲氨基)吡啶作为辅助碱1，在正庚烷中制备(E/Z)-3，7-二甲
基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-辛烯腈的混合
物
重复实施例6，但使用5mmol(基于1的摩尔量为0.1当量)4-(二甲氨基)吡啶作为辅助碱1。结果如下：基于1的转化率为20.0％，产率(4+5+6，基于1)为11.2％且4+5+6的选择性为56.0％。
对比例9：使用1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷作为辅助碱1，在正庚烷中制备(E/
Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚甲基-6-
辛烯腈的混合物
重复实施例6，但使用5mmol(基于1的摩尔量为0.1当量)1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷作为辅助碱1。结果如下：基于1的转化率为19.8％，产率(4+5+6，基于1)为10.2％且4+5+6的选择性为51.5％。
对比例10：使用1，8-二氮杂-二环[5.4.0]
十一碳烯-7作为辅助碱1，在正庚烷中
制备(E/Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈、(E/Z)-3，7-二甲基-3，6-辛二烯腈和7-甲基-3-亚
甲基-6-辛烯腈的混合物
重复实施例6，但使用5mmol(基于1的摩尔量为0.1当量)1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳烯-7作为辅助碱1。结果如下：基于1的转化率为25.1％，产率(4+5+6，基于1)为16.4％且4+5+6的选择性为65.3％。
缩合实施例11-16：改变碱的量
表1中总结了结果。如实施例2中所述进行实施例，其中使用如表1中所给出的吡啶量。
表1
已发现：将吡啶量增加至超过1.25当量不会提高产率(实施例16)。0.5-1.25当量之间的吡啶量显示为最佳。
缩合实施例17-20：改变辅助碱1的量
下表2中总结了结果。如实施例2中所述进行实施例，其中使用如表2中所给出的辅助碱1，4-二氨基丁烷的量，且其中在氮流中进行实验。
表2
当在不存在辅助碱1，4-二氨基丁烷(DAB)的条件下进行反应时，产率显著降低。辅助碱的最佳量被证明是1，4-二氨基丁烷的0.01当量。在这种反应条件下，以82.2％的产率形成了异构体4+5+6的混合物(实施例18)。
当DAB的量超过0.01当量时，没有观察到优势。
缩合实施例21-27：当使用甲苯作为溶剂时，改变温度
在进一步的实验中，研究反应温度对产量和选择性的影响。
如实施例1中所述并利用以下共同反应条件进行实施例：
规模：50mmol
反应时间：10小时
氰基乙酸：1.0当量
碱：吡啶，1.25当量
辅助碱1：1，4-二氨基丁烷，0.01当量
溶剂：甲苯
反应混合物中1的浓度：3.4mMol/ml
连续除去水和二氧化碳
在Ar下进行反应。
下表3中总结了结果。
表3
在100-112℃的温度范围内得到了异构体4+5+6的混合物的最佳产率(实施例26和27)。降低反应温度不会提高选择性(实施例21-25)。
缩合实施例28-35：当使用甲苯或正庚烷作为溶剂时，改变反应时间
反应时间在2-10小时之间变化。8小时的反应时间看起来是最佳的(实施例32(甲苯)和实施例2(正庚烷))。在这些条件下，甲苯作为溶剂(产率为82.2％)不如正庚烷作为溶剂(产率为86.2％)合适。表4中总结了结果。
共同反应条件如下：
规模：50mmol
氰基乙酸：1.0当量
碱：吡啶，1.25当量
辅助碱1：1，4-二氨基丁烷，0.01当量
溶剂：实施例28-33：甲苯；实施例34-35和2：正庚烷
内部温度：在实施例28-33中为112℃；在实施例34-35和2中为108℃
反应混合物中1的浓度：3.4mmol/ml
连续除去水和二氧化碳
在氮气中进行反应。
表4
缩合实施例36-37：无溶剂缩合
将6.4g(50mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH，1)、4.5g(52.5mmol)氰基乙酸(2)、5ml(62.5mmol)吡啶和51μl(0.5mmol)1，4-二氨基丁烷填充到带有回流冷凝器、dean stark分水器和搅拌器的50ml(双夹套)玻璃反应器中。如实施例1中所述，保持反应在Ar中在112-116℃下持续表5中给出的小时数。
表5：
在这些条件下，以基于1为74-76％的产率合成了异构体4+5+6(选择性为96％)。在1被部分转化(78-79％)时，获得了96％的选择性。
缩合实施例38-44：改变氰基乙酸的量
下表6中总结了结果。如实施例2中所述进行实施例，其中使用如表6中所给出的氰基乙酸的量。
表6
基于1，氰基乙酸(2)的量在1.0-1.15摩尔当量之间变化。已发现：稍微过量的2(1.05摩尔当量)将提高异构体4+5+6的混合物的产率：产率为94.1％，转化率为99.1％(实施例38)。相较于实施例2，产率提高了8％。
重复该实验数次(实施例39-41)，结果显示了产率的变化(88.2％-94.1％)。当2的量超过1.05当量时，没有观察到优势。
缩合实施例45-48：改变6-甲基-5-庚烯-2-酮(MH)的加料时间
此外，在正庚烷中在回流温度(108℃)下在2-8小时范围内检验起始材料1的加料时间。以与实施例2相同的方式进行实施例45-48，但在实施例48中，反应时间为10小时而非8小时。下表7总结了结果。未观察到加料时间的显著影响。
表7
缩合实施例49-51：改变氰基乙酸的加料时间
此外，在正庚烷中在回流温度(108℃)下在3-8小时范围内检验2的加料时间。因此，在70℃下熔化2且加料时间从3小时至8小时不等。以与实施例2相同的方式进行实施例49-51，但在实施例51中，反应时间为10小时而非8小时。下表8总结了结果。延长向反应混合物的2的加料时间略微提高了产率。以85-86％的产率形成了异构体4+5+6的混合物。
表8
*通过气相色谱法(GC)分析的产物P的组成
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4b)+7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)：16.1％GC
(Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5b)：5.9％GC
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4a)：24.1％GC
(E)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5a)：34.2％GC
缩合实施例52-56：水和二氧化碳去除的影响
通过微弱的Ar或N2流进行改善水和二氧化碳去除的研究。将在反应期间形成的水收集在Dean-Stark装置中并利用惰性气流除去二氧化碳。在正庚烷中在回流温度(108℃)下使用1.05当量的氰基乙酸(2)以类似于实施例2的方式进行反应。通过气体鼓泡器或者流量控制器改变和监测氩流。表9总结了结果。
表9
已发现：少量的水和二氧化碳显著影响反应的产率。不进行水和二氧化碳除去的实验导致最低的产率(实施例52，产率为57.3％)。当应用强Ar流(20-40L/小时)时，获得了最高的产率。在这些条件下，以90-94％的产率获得了几乎定量的1朝向异构体4+5+6的混合物的转化(实施例54)。
实施例54的详细描述
在配备有Dean Stark分水器和回流冷凝器的50ml双夹套玻璃反应器中放入6.4g(50mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮(1)、4.5g(52.5mmol)氰基乙酸(2)、5ml(62.5mmol)吡啶、10ml正庚烷和51μl(0.5mmol)1，4-二氨基丁烷(3)。在600rpm下搅拌混合物并加热至回流温度(112℃)。保持混合物在强氩流(15-30L/小时通过加气机管)中并回流8小时，包括除去水和二氧化碳。冷却(至20℃)之后，在减压(20mbar，50℃)下蒸发反应混合物。获得了8.4g棕色液体(通过GC ISTD分析，含量：84.1％的香叶基腈异构体)。
基于1的分离产率为94.1％且选择性为94.9％。
产物的组成
(Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4b)+7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)：17.3％GC
(Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5b)：6.8％GC
(E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4a)：24.7％GC
(E)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5a)：35.3％GC
缩合实施例57-58：放大实施例
在制备规模(250mmol 1)下合成异构体4+5+6的混合物。应用优化的条件(溶剂：正庚烷；反应温度：110-116℃；反应时间：8小时；312.5mmol吡啶；2.5mmol DAB；1.05-1.10当量2；氩流为20L/h)。通过蒸馏纯化粗产物。通过GC分析经纯化的产物并通过1H NMR分析经选择的样品。产物(4+5+6的混合物)以84-85％的产率和96-98％的纯度被分离。表10和11中总结了结果。
表10
表11
放大过程的详细说明
在配备有Dean Stark分水器、回流冷凝器和搅拌器的200ml双夹套玻璃反应器中放入31.9g(250mmol)甲基庚烯酮(1)、22.6g(262.5mmol)氰基乙酸(2)、25.2ml(312.5mMol)吡啶、50ml正庚烷和256μl(2.5mMol)1，4-二氨基丁烷(3)。在500rpm下搅拌混合物并加热至回流温度(115℃)。保持混合物在氩流(20L/小时通过加气机管)中并回流8小时，包括除去水和二氧化碳(将双夹套的水分离器冷却至10℃)。将反应混合物冷却至40℃并在减压(20mbar，40℃)下蒸馏溶剂(正庚烷)和碱(吡啶)。在100ml正庚烷中稀释棕色液态残渣并将混合物冷却至10℃。经30分钟逐滴加入25ml冰冷的6重量/重量％硫酸。在10℃下搅拌混合物30分钟，随后用正庚烷萃取。用1M碳酸氢钠水溶液(3×25ml)洗涤正庚烷层并用水(3×25ml)进一步洗涤。通过20g硫酸钠干燥有机溶液，随后除去溶剂(20mbar，50℃)。然后，蒸馏粗产物。收集在70℃/0.07mbar下沸腾的香叶基腈异构体混合物。通过GC ISTD分析无色液态产物。
粗产物分析的比较(表10)显示：在蒸馏期间发生了4朝向5和6的异构化。E/Z-3，7-二甲基辛-2，6-二烯腈(4)的含量减少了40％，7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈(6)和(E/Z)-3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈(5)的含量分别增加了24％和22％。
II.异构化实施例
在1，4-二氨基丁烷(0.01摩尔％)的存在下，在120℃下加热两次香叶基腈异构体装料20小时。通过1H-NMR波谱法测量E/Z-异构化。表12和13总结了结果。
异构体6(7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈)几乎完全被转化为4，而异构体5(3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈)被部分转化为4。
表12
在DAB的存在下，使香叶基腈异构体异构化
(4)
表13
不使用辅助碱，使香叶基腈异构体异构化
在DAB的存在下，使香叶基腈异构体异构化(4)
异构体5(3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈)几乎完全被转化为4的E/Z-混合物。结果还表明：辅助碱明显促进了7-甲基-3-亚甲基辛-6-烯腈和3，7-二甲基辛-3，6-二烯腈朝向香叶基腈/橙花基腈(4)的异构化。
这还证明了：可通过加入催化剂例如1，4-二氨基丁烷(4)来控制异构化。
氢化实施例
3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈购自Sigma Aldrich；纯度为97％，作为比例约为1∶1的2E-和2Z-异构体的混合物。
实施例1-5：(E，Z)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈的氢化
小规模实验
实施例1
将香叶基腈和橙花基腈、溶剂、催化剂和添加剂(如果需要的话)的混合物以表14中给出的量加入玻璃反应器中。封闭反应器并用氩气吹洗5次(通过增压至5bar，随后释放压力)并用氢气吹洗3次(增压至3bar，然后释放)。将反应混合物加热至期望的温度，增压至期望的氢压并在1000rpm下搅拌。在反应结束时，释放压力并用氩气吹洗反应器3次。过滤除去催化剂之后，通过GC分析反应混合物以测定转化率和选择性。
对比例A-D
以与实施例1相同的方式，利用以表14中给出的溶剂、催化剂、添加剂和反应条件进行这些实验。
较大规模的实验
实施例2
以类似于实施例1的方式进行该实验。表15中给出了关于溶剂、催化剂、添加剂和反应条件的细节。
实施例3-7
将香叶基腈和橙花基腈、溶剂、催化剂和添加剂的混合物以表15-17中给出的量加入500ml不锈钢反应器中。封闭反应器并用氮气吹洗3次(通过增压至5bar，随后释放压力)并用氢气吹洗3次(增压至5bar，然后释放)。将反应混合物加热至期望的温度，增压至期望的氢压并在1000rpm下搅拌。在反应结束时，释放压力并用氮气吹洗反应器1次。过滤除去催化剂之后，通过GC分析反应混合物以测定转化率和选择性。
表14、15、16和17中列出了对比例A-D和(根据本发明的)实施例1-7的结果(转化率和选择性)。
实施例8-催化剂重复利用实验
如实施例3-7中所述利用20g不饱和腈、200g 2-丙醇和9g镍催化剂进行第一次反应。在反应结束时，释放压力并用氩气吹洗反应器1次。通过装有金属熔块的汲取管从反应器中移除留在反应器和产物溶液中的催化剂。用150-200g 20丙醇洗涤催化剂。通过汲取管加入2-丙醇中的新鲜不饱和腈溶液。用氮气吹洗3次(通过增压至5bar，随后释放压力)并用氢气吹洗3次(增压至5bar，然后释放)。将反应混合物加热至期望的温度，增压至期望的氢压并在1000rpm下搅拌。实施例8的结果可在表18中找到。
Claims (18)
1.制造式II的化合物的方法，
所述方法通过在含镍催化剂的存在下，利用氢还原式I的化合物，
其中存在添加剂，且
其中n为1或2；
其中R1是线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，且
其中R2是氢或线性的C1-4烷基或支化的C3-4烷基，
其中所述添加剂选自亚乙基二胺、噻吩和2,2’-(亚乙基二硫)二乙醇组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，n为1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R2是氢或甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是甲基或R2是氢。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原在有机溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选自由脂族烃、芳族烃、酯、醚和醇、及其任意混合物组成的组。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述有机溶剂是正庚烷或2-丙醇或其任意混合物。
9.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中利用氢的还原在10-100℃范围内的温度下进行。
10.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中利用氢的还原在1-20bar范围内的绝对氢压下进行。
11.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述催化剂为镍合金型催化剂。
12.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含75-95重量％量的镍和0-15重量％量的铝，其余由其他金属组成，从而总重量共计100％。
13.根据权利要求11所述的方法，其中利用铁或铬或二者促进所述催化剂。
14.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中基于式(I)的化合物的量，所述催化剂的量在1-100重量％的范围内。
15.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中基于所述催化剂的量，所述添加剂的量在0.01-100重量％的范围内。
16.根据权利要求6或7所述的方法，其中选择所述溶剂的量，使得所述溶剂形成待被氢化的总溶液的20-98重量％。
17.根据前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中使用纯H2气体或者包含H2的气体混合物。
18.根据在前权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述催化剂被重复利用多次。
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089879A1 (ja) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Kuraray Co., Ltd. | ニトリル化合物の製造方法 |
| CN101151240A (zh) * | 2005-04-08 | 2008-03-26 | 巴斯福股份公司 | 生产饱和腈的方法 |
| CN101541939A (zh) * | 2006-11-22 | 2009-09-23 | 阿普尔顿纸张公司 | 含有益剂的递送颗粒 |
| CN102015631A (zh) * | 2007-10-29 | 2011-04-13 | 玛奈·菲尔萨公司 | 取代的辛烷(烯)腈、其合成方法及其在制香工艺中的用途 |
| CN102131769A (zh) * | 2008-10-13 | 2011-07-20 | 弗门尼舍有限公司 | 作为柠檬味增味剂的化学稳定成分 |
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