CN105473186A - 用于刺激皮肤的表皮层和真皮层的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供局部组合物，所述局部组合物包含维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜，所述组合物刺激皮肤的表皮层和真皮层以处理皮肤老化。

Description

用于刺激皮肤的表皮层和真皮层的局部组合物
发明领域
本发明涉及局部组合物，其包含维生素A和胰岛素样生长因子(“IGF”)，更具体地，本发明涉及一种局部组合物，其包含维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳提取物)，包含或不含鸟类(avian)卵壳膜，该局部组合物刺激皮肤的表皮层和真皮层并处理皮肤老化。更具体地，本发明涉及这样的制剂：其包含皮肤学上可接受的载体中的维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳的肽提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜，其可用于改善表面斑点、褐斑、发红区域、皱纹的出现和皮肤纹理。提供用于制备这些组合物的方法。
发明背景
维生素A在身体中具有多种功能，例如视力、基因转录、免疫功能、胚胎发育和生殖、骨代谢、造血作用、皮肤和细胞健康，以及抗氧化剂活性。维生素A是一种脂溶性维生素，在局部施用后，其能够容易地进入皮肤。维生素A的三种主要形式为：视黄醇、视黄醛(retinaldehyde)(也称为维生素A醛(retinal))，以及视黄酸。最常用的形式是醇——视黄醇。维生素A及其类似物是细胞分化、细胞增殖和凋亡的高效调节剂。由于具有这些活性，维生素A和相关的化合物在胚胎发育和细胞增殖过程，以及相关于皮肤结构和皮肤健康的方面中已具有最为广泛的研究。近期，在增进对于类维生素A在其它代谢过程(例如能量代谢)的发展中可能所起的作用的方面，集中了相当多的新研究兴趣。视黄醇对于皮肤的主要作用涉及表皮增殖、糖胺多糖形成和结缔组织保持。此外，维生素A，如视黄醇，是一种众所周知的抗氧化剂。
人类皮肤持续直接暴露至空气、太阳辐射、环境污染物或其它机械与化学损伤，这能够诱导我们自身代谢的活性氧物质(ROS)以及自由基的生成。如下几种因素会导致发展外在的皮肤损伤：电离辐射、严重的身体和心理压力、酒精摄入、营养不良、过度饱食、环境污染，以及暴露至紫外辐射(UVR)。在所有这些环境因素中，估计UVR的作用高达80％。紫外诱导的皮肤中ROS的生成发展出氧化压力，此时，它们的形成超过了目标细胞的抗氧化防御能力。UVR启动人类皮肤中分子响应的主要机理是：通过ROS的光化学生成，主要形成超氧阴离子(O(2)(-)(·))、过氧化氢(H(2)O(2))、羟基自由基(OH(·))，和单态氧((1)O(2))。对于我们皮肤的仅有的保护是其内源性保护(黑色素和酶促抗氧化剂)和我们由食物消耗获得的抗氧化剂(维生素A、C、E等)。降低日光UVR损伤的最重要的策略是避免日光暴露和使用防晒剂。下一步是通过经口或局部施用的外源性抗氧化剂的应用，以及阻止氧化压力和增强DNA修复的介入的应用。在紫外光的存在下，视黄醇是非常有效的抗氧化剂；事实上，据信其对于抵抗紫外辐射的皮肤防御机制的正常运转而言是必需的。
维生素A在皮肤中被代谢成视黄醛，以及维生素A的生物活性形式，视黄酸。这些化合物通称为类维生素A。类维生素A是具有多效性功能，并且对于某些皮肤结构具有相对选择性靶向的化合物。它们属于维生素，因为视黄醇(维生素A)不在体内合成而是必须源自饮食，但也属于具有内分泌活性的激素，因为视黄醇会被转换成与核受体结合的分子，显示活性，然后失活。类维生素A通过结合并活化核类维生素A受体来对目标细胞发挥其作用。类维生素A受体与其二聚体形式的配体结合。两种不同的类维生素A受体分子之间，以及，类维生素AX受体和维生素D受体以及三碘甲状腺氨酸受体之间，均能形成异二聚体。这指示了类维生素A和其它激素信号转导分子之间的复杂相互作用。被其它信号转导机制(例如AP-1)激活的类维生素A受体与转录因子的相互作用可能会使类维生素A的作用离解。类维生素A能显示激动活性，但也可以是中性拮抗剂和反向激动剂。局部和经口的视黄醇、维甲酸、异维甲酸和贝沙罗汀(bexarotene)，局部的阿利维A酸、视黄醛、毛替垂尼、阿达帕林、他扎罗汀，和系统素阿曲汀(acitretin)由一系列发布的类维生素A构成。
牛皮癣和相关疾病、角质化的先天性疾病、痤疮、光老化和维生素缺乏症A，是标准公认的类维生素A治疗的适应症；皮肤T细胞淋巴瘤、AIDS相关的卡波济氏肉瘤、急性早幼粒细胞性白血病和光化性小痣在近期被增加确认为类维生素A治疗的适应症。类维生素A已被成功用于若干其它皮肤病，例如，上皮前癌和肿瘤、皮脂溢、红斑痤疮和痤疮样皮肤病、扁平苔藓、嗜酸性脓疱性毛囊炎、尖圭湿疣、萎缩性硬化性苔藓和萎缩症(atrophicus)。
用于皮肤时，类维生素A是高度有效的抗老化美容化合物。其能够逆转由UVA范围(315～400nm)内的紫外光所致的真皮损伤。类维生素A的主要美容应用之一是用于造成老化的皮肤的薄表皮的受控增殖。众所周知，维生素A对于皮肤健康的控制而言是必需的，其中它在包含过度增殖和加速表皮增殖的延迟和减少方面均起作用。已显示对皮肤施加某些浓度的视黄醇会造成过度增殖。此外，在表皮和真皮的代谢之间存在相互关系，其中类维生素A(例如视黄醇)能够诱导胶原合成和修复，并且促进再生。视黄醇施用的主要作用是增加糖胺聚糖，具体是增加透明质酸。
维生素A控制表皮增殖，增加胶原弹性蛋白和糖胺聚糖的量，起到抗氧化剂的作用，协助防止由UVA所致的损伤，使皮肤更加弹韧柔软，并且协助控制区段性色素沉积。因为其对皮肤具有多种益处，希望制出包含维生素A的改善的组合物，以用于处理老化和日光损伤的皮肤。
胰岛素样生长因子(IGF)
胰岛素样生长因子(IGF)是与胰岛素具有高度序列相似性的一组蛋白质。IGF是细胞通常与其生理环境交流的复杂系统的一部分。该复杂系统(通常称作IGF"轴")由以下部分构成：两种细胞表面受体(IGF1R和IGF2R)、两种配体(IGF-1和IGF-2)、六种高亲和性IGF结合性蛋白质(IGFBP-1～IGFBP-6)的家族，以及相关的IGFBP降解酶，统称为蛋白酶。胰岛素样生长因子1(IGF-1)主要由肝脏经生长激素(GH)刺激后分泌。IGF-1对于常规生理学的调节以及多种病理学状态(包括癌症)而言均具重要性。已显示，IGF轴在细胞增殖的促进和细胞死亡(凋亡)的抑制中具有作用。认为胰岛素样生长因子2(IGF-2)是早期发育所需的主要生长因子，而IGF-1表达是实现最大生长所需的。已知造成循环中GH和IGF-1水平变化的因素包括：个体的遗传构成、一天中的时间、其年龄、性别、锻炼状态、压力水平、遗传学、营养水平和身体质量指数(BMI)、疾病状态、种族、雌激素状态和外源性摄入。IGF-I涉及神经发育的调节，包括神经发生、髓鞘形成、突触发生，和树突分枝，以及神经元损伤后的神经元保护。儿童中IGF-I血清水平的升高与较高的IQ相关联。IGF确实是多能且重要的生物学物质。
胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)是一种多功能受体，其介导用于细胞增殖、分化和存活的信号。遗传学实验显示，皮肤中IGF-1R的失活导致表皮破坏。已观察到，真皮成纤维细胞产生IGF-I，表皮基底角化细胞呈IGF-I阴性但呈IGF-I受体阳性，并且颗粒层的角化细胞产生IGF-I。这些观察结果指示，基底角化细胞的有丝分裂受真皮和颗粒层中表达的IGF-I的调节，或者真皮成纤维细胞负责对基底角化细胞隔离IGF-I，并且颗粒层源性的IGF-I可以是表皮分化的自分泌调节剂。IGF-I及其受体在毛囊中的分布指示，IGF-I在那些位点处可能是成形素而非有丝分裂原，因为其增殖细胞而非其分化细胞呈IGF-I受体阴性。此外，真皮乳头的IGF-I受体表达似乎在从毛发生长初期到毛发生长中期的转变过程中关闭，这暗示了IGF-I在毛发生长周期中的调节作用。
胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体对于体外表皮角化细胞增殖而言是至关重要的，并且其在正常和牛皮癣表皮中的表达表明，其可能体内调节角化细胞增殖。在正常皮肤中，IGF-1受体由基底表皮角化细胞以及类基底或未分化的有发育力的与毛囊外根鞘、皮脂腺和毛母质相关联的表皮细胞表达。经历由干癣、慢性皮肤损伤和蕈样真菌病的"再生"分化(角蛋白16+、Ki67+上基底角化细胞)的增生性表皮持续显示IGF-1受体的表达的增加。在这些情况中，扩大的IGF-1受体表达的区域界定了角化细胞增殖的表皮区域。这表明，细胞表面IGF-1受体由具有增殖潜力的表皮细胞广泛表达，该受体表达可由不同的表皮生长状态来调节，并且这些受体在高度分化的表皮细胞中被大幅下调。
人角化细胞对于紫外线B(UVB)的正确响应取决于胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体的活化状态。在其中IGF-1受体非正确失活的条件下生长的角化细胞在UVB-诱导的DNA损伤的存在下复制。在人类皮肤中，表皮角化细胞不表达IGF-1，从而角化细胞上的IGF-1受体由真皮成纤维细胞分泌的IGF-1活化。现在已知，由人类成纤维细胞产生的IGF-1是角化细胞的正确UVB响应所必需的。在体外的衰老的成纤维细胞中，IGF-1的表达被沉默。利用定量反转录酶-PCR和免疫组织化学，已显示体内的衰老真皮中，IGF-1表达也被沉默。衰老的皮肤中IGF-1表达的减少与衰老的志愿者中的非正确UVB响应相关联。最后，正确的UVB响应在用外源性IGF-1预处理的体内的衰老的皮肤中恢复。这些研究为IGF-1受体(IGF-1R)在抑制UVB-诱导的癌发生中的作用提供了进一步的证据，表明成纤维细胞在维持角化细胞IGF-1R的正确活化中具有重要作用，并且暗示IGF-1在衰老的皮肤中的表达减少可能是老化相关的非黑素瘤皮肤癌发展的重要部分。由除角化细胞以外的皮肤细胞局部产生的IGF-1，与其受体(主要在基底角化细胞中表达)相互作用，以维持组织稳态。
IGF调节表皮的增殖；协助皮肤修复，是对UVB紫外光的保护性响应所必需的，有效于恢复老化皮肤中对UVB的保护性响应，并防止凋亡。
卵壳膜
鸟类卵壳膜(ESM)是在外部硬壳下形成的双层结构。该膜可以与所述壳机械分离，并且发现所提取的成分制成的粉末能够有效于创伤愈合，并且有效于治疗炎性疾病，例如风湿症和骨关节炎。近年来，创伤愈合与抗炎剂的原理已经受到了研究预防和改善老化皮肤的皮肤学家广泛的关注。
鸡的卵壳膜基本是结缔组织型结构，并因此由纤维状蛋白质(例如胶原型I)、糖胺聚糖类(例如硫酸皮肤素和硫酸软骨素)，以及硫酸化的糖蛋白(包括己糖胺，例如，葡糖胺)组成。此外，卵壳膜中鉴定出的其它组分有：透明质酸、唾液酸、锁链素和异锁链素、卵铁传递蛋白、赖氨酰氧化酶、溶菌酶，和β-N-乙酰葡糖胺糖苷酶。还有多种其它肽伴随这些复杂化合物存在。对于卵壳膜是合并的胶原、葡糖胺、软骨素和透明质酸的天然来源的发现已经提示了该材料可作为关节炎性疾病的潜在治疗的价值，但卵壳膜在创伤和其它皮肤疾病的治疗中的应用可以追溯到400年前。
为获得卵壳膜，首先将坚硬外壳与该卵壳膜分离，以制成基本不含壳的膜。这可通过化学或机械的多种方法完成，但优选的方法是通过离心。分离的膜进行温和水解，然后经透析和纯化，之后干燥，以产生高蛋白质含量和中等量的葡糖胺(硫酸软骨素)、透明质酸(最高达2％)，和胶原，伴随其它小分子(包括肽)。
传统上，卵壳膜被作为烧伤敷料的创伤遮盖物使用，因为其具有减轻疼痛、创伤保护和促进愈合的性质。天然卵壳膜具有抗细菌和抗微生物活性，以抵抗细菌侵入，由此保护发育。在日本，相扑摔角选手采用ESM作为外伤的天然药物。
创伤愈合是一个四步骤连续事件，其包括止血、炎症、增殖和重塑过程。基本损伤的组织必须被修复；胶原和弹性蛋白分子以及皮肤的其它组分必须通过真皮成纤维细胞制造。研究指示，细胞膜组分与成纤维细胞相互作用，产生这些新的结构蛋白。
卵壳膜可包含几乎所有的胞外基质组分，以及在鸟类中进化保守的胞外基质-调节基因产物。卵壳膜具有纤维状网络，所述纤维状网络主要由I、V和X型胶原、葡糖胺、锁链素、透明质酸组成。在低浓度溶液中，由卵壳膜制备中的温和水解过程产生的亲水小分子可能会以如下方式装配：大量的水环绕这些组分，模拟较年轻皮肤。
卵壳膜还可包含胰岛素样生长因子(IGF)。
初乳
初乳是由哺乳动物(包括人类)的乳腺在孕晚期产生的乳汁形式。大多数物种会在分娩之前产生初乳。初乳包含抗体以保护新生儿抵抗疾病，并且相较于普通乳汁而言，脂肪含量较低且蛋白质含量较高。已知初乳包含免疫细胞(如淋巴细胞)和许多抗体，例如IgA、IgG和IgM。这些是适应性免疫系统的主要组分。此外，IgA通过肠上皮吸收，通过血液传输，并分泌到其它1型粘膜表面上。初乳的其它免疫组分包括先天免疫系统的主要组分，例如乳铁蛋白、溶菌酶、乳过氧化物酶、补体和富含脯氨酸的多肽、控制免疫系统功能的小信使肽。示例包括白介素、肿瘤坏死因子、趋化因子等。初乳还包含多种生长因子，例如胰岛素样生长因子I和II、转化生长因子αβ1和β2、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、粒细胞-巨噬细胞-刺激性生长因子、血小板源性生长因子、脉管内皮生长因子，和集落刺激性因子-1。发现初乳中具有显著量的IGF。
由此可见，希望提供包含皮肤学上可接受的载体中的维生素A和卵壳膜和/或初乳中至少一种组分的局部组合物，以用于施用至老化的皮肤。更具体地，希望获得包含皮肤学上可接受的载体中的维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳的肽提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜的局部组合物，用于施用至皮肤。进一步希望提供通过向老化的或日光损伤的皮肤施加包含维生素A和卵壳膜和/或初乳中的至少一种组分的皮肤组合物，来处理老化的或日光损伤的皮肤的方法。
发明概述
本发明提供局部组合物，所述局部组合物包含皮肤学上可接受的载体中的有效量的维生素A以及卵壳膜和/或初乳中的一种或多种组分，以处理皮肤老化以及老化和日光损伤的皮肤的状况。
更具体地，本发明提供局部组合物，所述局部组合物包含维生素A、鸟类卵壳膜(或提取自鸟类卵壳膜的IGF)和/或初乳(或提取自初乳的IGF)。
此外，本发明提供局部组合物，所述局部组合物包含维生素A和胰岛素样生长因子(“IGF”)，并且更具体地，局部乳膏剂组合物。
用于改善老化和日光损伤的皮肤的状况和处理老化和日光损伤的皮肤的方法包括：向皮肤施加组合物，所述组合物包含皮肤学上可接受的载体中的有效量的维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳肽提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜。
更具体地，本发明提供局部组合物和施加所述组合物的方法，所述组合物包含皮肤学上可接受的载体中的约0.1％的维生素A和约0.3％～0.8％的初乳和/或卵壳膜中的一种或多种组分(特定地包含IGF)，以处理老化和日光损伤的皮肤，并解决表面斑点、褐斑、发红区域、皱纹和纹理问题，老化和日光损伤的皮肤的所有可见状况。
此外，本发明提供一种制备局部组合物的方法，所述局部组合物包含水相、油相、水性DMAE混合物、维生素A、卵壳膜和/或初乳中的一种或多种组分(特定地包含初乳的富含IGF的肽提取物)，以及防腐剂。所述组合物通过如下方式制备：使所述水相与所述油相混合；冷却至约58℃；添加防腐剂；冷却至约30℃，然后添加维生素A；冷却至约28℃，然后添加卵壳膜和/或初乳中的一种或多种组分；均质化；添加DMAE混合物至所得混合物；和氮覆盖。
附图简要说明
图1A是通过对用组合物处理的皮肤上的面部表面斑点进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1B是通过对用组合物处理的皮肤上的面部UVB斑点进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1C是通过对用组合物处理的皮肤上的面部褐斑进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1D是通过对用组合物处理的皮肤上的面部红润度进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1E是通过对用组合物处理的皮肤上的面部细纹和皱纹进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1F是通过VISIA分析对用组合物处理的面部皮肤的皮肤纹理评分的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1G是通过对用组合物处理的面部皮肤上的毛孔进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图1H是通过对用组合物处理的面部皮肤上的痤疮丙酸杆菌(p.acnes)的卟啉-特征计数进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图2A是通过Ballistrometry法检测的锤击组合物处理的面部皮肤的皮肤时的弹跳数量的评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图2B是通过Ballistrometry检测法评估的用组合物处理的面部皮肤的振幅的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图2C是通过Ballistrometry检测法评估的用组合物处理的面部皮肤的皮肤硬度(stiffness)的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图3A-3C显示对于用组合物处理的光老化的皮肤的分光荧光检测(分别在295、340、375nm)，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4A是用组合物处理的大鼠尾部的Verhoeff氏弹性蛋白染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4B显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的苏木精和曙红染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4C显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的Verhoeff氏染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4D显示在用组合物处理之前和处理后两个月，面部皮肤的苏木精和曙红染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4E显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的Verhoeff氏染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4F显示在用组合物处理之前和处理后两个月，面部皮肤的苏木精和曙红染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4G显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的Verhoeff氏染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4H显示在用组合物处理之前和处理后两个月，面部皮肤的苏木精和曙红染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4I显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的Verhoeff氏染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4J显示在用组合物处理之前和处理后两个月，面部皮肤的苏木精和曙红染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图4K显示在用组合物处理之前和处理后两个月的面部皮肤的Verhoeff氏染色，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物。
图5A是通过对用组合物处理的皮肤上的面部表面斑点进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5B是通过对用组合物处理的皮肤上的面部UVB斑点进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5C是通过对用组合物处理的皮肤上的面部褐斑进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5D是通过对用组合物处理的皮肤上的面部红润度进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5E是通过对用组合物处理的皮肤上的面部细纹和皱纹进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5F是通过对用组合物处理的面部皮肤的皮肤纹理进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5G是通过对用组合物处理的面部皮肤的毛孔进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图5H是通过对用组合物处理的面部皮肤上的痤疮丙酸杆菌(p.acnes)的卟啉特征计数进行VISIA分析评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图6A是通过Ballistrometry法检测的锤击组合物处理的面部皮肤的皮肤时的弹跳数量的评估的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图6B是通过Ballistrometry检测法评估的用组合物处理的面部皮肤的皮肤硬度的图示，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
图7A-7C显示对于用组合物处理的光老化的皮肤的分光荧光检测(分别在295、340、375nm)，所述组合物包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜。
发明详述
本发明的组合物包含皮肤学上可接受的载体中的维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜。施加至皮肤时，本发明的组合物显示对表面斑点、褐斑、发红区域、皱纹和纹理的改善。
根据本发明，术语“表面斑点”指的是褐斑或红斑，其包括雀斑、痤疮印记或疤痕、色素沉着过度和血管病变。术语“褐斑”指的是由皮肤上和皮肤中的过量黑色素引起的那些，这些病变包括雀斑，黑斑病、色素沉着过度和痣。术语“发红区域”指多种皮肤状况，例如痤疮、红斑痤疮、炎症和蜘蛛状血管病，所述皮肤状况因乳突真皮中所含的血管和血红蛋白而具有明显的发红结构。术语“皱纹”指的是细纹、褶皱、皱褶和日光暴露后直接导致的皮肤中的皱痕。皱纹与皮肤弹性减小相关联。术语“纹理”指的是经分析以度量光滑度的皮肤的颜色和紧张度以及表面峰谷的分级。
根据本发明，术语“皮肤”指的是皮肤的表皮和真皮层。本文中所用的术语"皮肤"以其广泛含义表示面部、身体和颈部的皮肤。
本发明的局部组合物包含约0.01％～0.5％重量的维生素A，更优选约0.05％～约0.15％，最优选约0.1％重量的维生素A。优选的实施方式中，采用由BASF公司以视黄醇50P(Retinol50P)为商品名供应的维生素A醇。视黄醇50P是视黄醇(维生素A)在聚山梨酯20中的50％的稳定化的制剂。产品用丁羟基甲苯(BHT)和丁羟基茴醚(BHA)稳定化。
除维生素A(优选视黄醇)以外，本发明的组合物包含初乳或IGF和/或卵壳膜中的至少一种组分，该至少一种组分以约0.05％～约2.0％的重量存在，更优选占约0.1％～约1.0％的重量，最优选占约0.30％～约0.8％的重量。
初乳可以冻干粉末的形式获自市场来源，并且是本发明优选实施方式的组分。本领域技术人员已知，初乳包含IGF以及多种其它有益的免疫细胞和抗体。本发明中，初乳的优选形式是其中富含IGF的初乳的肽提取物。
在其它实施方式中，本发明中可采用其它形式的IGF来替代初乳或其中富含IGF的初乳的肽提取物，包括在大肠杆菌或NSO细胞中表达的重组人IGF-1、在大肠杆菌中表达的重组小鼠IGF-1，以及其它来源。
但优选地，所述局部组合物任选地还包含鸟类卵壳膜。在典型的制备中，所述卵壳膜是经水解的卵壳膜粉末。
本发明的组合物还可包含其它佐剂成分，通常占组合物重量的约0.05～约10％。佐剂成分包括但不限于如下一种或多种：β胡萝卜素、维生素D3、硫辛酸；α-羟酸，例如乙醇酸或乳酸；抗坏血酸及其衍生物，尤其是抗坏血酸的脂肪酸酯；或生育三烯酚和生育三烯酚衍生物以及富含生育三烯酚或生育三烯酚衍生物的维生素E组合物。优选的佐剂是：β胡萝卜素、生育三烯酚，和赛比克公司(Seppic)的SeppitonicTMM3，其包含天冬氨酸镁、葡萄糖酸锌和葡萄糖酸铜。
通过采用不同的组分比例和/或通过纳入增稠剂(例如胶状物或其它形式的亲水性胶体)，可将本发明的组合物和方法配制成洗剂、乳膏剂、凝胶或喷雾。优选实施方式是乳膏剂或洗剂。另一个可能的实施方式是能够以细雾喷洒至皮肤之上的溶液。本文所述的洗剂、乳膏剂、凝胶和溶液指的是真皮或皮肤学上可接受的载体，并且采用本领域普通技术人员已知的传统技术配制。
本发明的局部组合物还可包含皮肤处理组合物和化妆品中常见的其它组分，例如，着色剂、润肤级、皮肤调节剂、乳化剂、致湿剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、螯合剂等，限制条件是，它们与所述组合物的其它组分物理且化学相容。
防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸C1-C3烷基酯、山梨酸和苯氧乙醇，通常以占总体组合物重量的约0.1％～约2.0％的量存在。优选的防腐剂是ISP的OptiphenTMPlus，一种液体防腐剂制剂，其特征是具有苯氧乙醇、山梨酸和润肤剂基质的掺混物。
润肤剂，通常以占总体组合物的约0.01％～5％的量存在，其包括但不限于：烃类、脂肪酯、脂肪醇、矿物油、聚醚硅氧烷共聚物，及其混合物。优选的润肤剂是角鲨烷，雪伊(shae)黄油和棕榈酸异丙酯(IPP)。
致湿剂，通常以占总体组合物重量的约0.1％～约5％的量存在，其包括但不限于，多元醇，例如甘油、聚亚烷基二醇(例如，丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇)及其衍生物、亚烷基多元醇及其衍生物、山梨醇、羟基山梨醇、己二醇、1,3-二丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油，及其混合物。
乳化剂，通常以占所述组合物重量的约0.5％～约15％的量存在，其包括但不限于，硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂醇、十八烷基聚醚2、十八烷基聚醚20、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、硅酮、二甲基乙醇胺(DMAE)、磷脂酰胆碱(PPC)及其混合物。优选的乳化剂有：透明质酸钠、(爱美高公司(AmercholCorp.)出售的75％十八十六醇和25％乙氧基化的十八十六醇的混合物)、Arlacel165(克罗达公司(CrodaInc.)出售的甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯)、硅酮(陶氏康宁200液，350CST)、DMAE和Phosphlipon90G(磷脂股份有限公司(PhospholipidGmbH)出售的含10％脂肪酸的磷脂酰胆碱)。
螯合剂，通常以约0.01％～约2％重量百分比的量存在，其包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和盐、二羟乙基甘氨酸、酒石酸，及其混合物。优选的螯合剂是EDTA-Na2。
补充的抗氧化剂，通常以占所述组合物重量的约0.02％～约5％的量存在，其包括但不限于，丁基化的羟基甲苯(BHT)；维生素C和/或维生素C衍生物，例如抗坏血酸的脂肪酸酯，尤其是抗坏血酸棕榈酸酯；丁基化的羟基茴香醚(BHA)；苯基-α-萘胺；氢醌；五倍子酸丙酯；去甲二氢四酸；维生素E和/或维生素E的衍生物，包括生育三烯酚和/或生育三烯酚衍生物；泛酸钙；绿茶提取物；混合的多酚；和这些物质的任何混合物。优选的补充的抗氧化剂是：BHT、BHA和生育三烯酚。
在许多组合物中采用缓冲剂。本发明的组合物优选处于酸性介质。优选地，缓冲剂的量使组合物的pH在约2.5～约6.0的范围内，更优选约3.0～约5.5，最优选约3.8～约5.0。典型的缓冲剂是化妆品中常见的化学和物理稳定的试剂，并且可包括同时作为佐剂成分的化合物，例如柠檬酸、苹果酸和乙醇酸缓冲剂。优选的缓冲剂是乙醇酸。
也可采用公开于如下我方美国专利号的其它成分和方法：美国专利号5,376,361；5,409,693；5,545,398；5,554,647；5,574,063；5,643,586；5,709,868；5,879,690；6,051,244；6,191,121；6,296,861；6,437,004；6,979,459；7,037,512；7,226,608；7,438,896；8,414,869；8,580,742；8,609,604；和8,609,618，其通过引用纳入本文。
此外，见于纳入维生素A可能会导致降解和变色，添加各种着色剂和/或将本发明组合物包装在金属、塑料或层合管中可能是有利的。
一般而言，在本发明方法的实践中，将在皮肤学上可接受的载体中包含维生素A、初乳(或具有高IGF含量的初乳提取物)，包含或不含鸟类卵壳膜的局部组合物局部施加至皮肤区域，例如，身体和面部的皮肤区域，所述施加以预定的间隔进行，随着每次连续施用，通常会注意到皮肤外观和状况中的逐步改善。在优选实施方式中，按需将本发明的组合物施加至避开眼部区域的整个面部。在本发明的具体有益方法中，用温和清洁剂(例如温和皮肤清洁剂)清洁皮肤，然后施用本发明的组合物。在优选实施方式中，所述组合物施用30～60天。
由皱纹体现的皮肤老化的主要原因是弹性和胶原结构的改变，这形成缺乏弹性和僵硬的皮肤。采用Ballistometer法检测本发明组合物和方法的效果的粘弹性研究的结果显示：从回弹锤回弹的数量的显著增大，这指示弹性增加。就皮肤硬度检测的参数显示在1和2个月时的显著减少。硬度由称为交联的胶原变化过程所致。
通过采用SkinSkan仪(一种非侵入性体内检测技术)来对皮肤进行分光荧光扫描来分析皮肤化学，以进一步评估真皮变化。通过色氨酸(一种氨基酸)含量进行的表皮评价显示在1个月和2个月时的显著增加。随着皮肤老化而常规增加的胃蛋白酶可消化的胶原交联显著减少。这些胶原酶可消化的胶原交联在1个月和2个月时显著减少。这三个发现结果指示该产品对于表皮和真皮具有快速恢复作用。
经切片并用H&E(苏木精和曙红)染色的活检组织样品显示表皮厚度和增殖层(称为颗粒层)的显著增加。基底层中所见的较高清晰度指示不仅在胶原结构中有变化，在真皮胶原的量上也有显著增加。弹性蛋白的特定染色显示真皮的弹性蛋白含量增加，并且胶原结构也有变化，其中弹性纤维(成群，非功能性)恢复至正常的形貌。
这些成分的组合刺激皮肤的表皮层和真皮层，导致表面斑点、褐斑、发红区域、皱纹和皮肤纹理的改善。
下文实施例进一步描述和证明本发明范围内的实施方式。这些实施例仅以说明为目的，并且不意在构成对于本发明的限制，因为也可应用其多种变化形式而不偏离本发明的精神和范围。
实施例
实施例1
通过传统混合技术，将如下成分合并来制备水包油乳液。
制备：溶解第1相成分并加热至60℃。分散并加热第2相成分至58℃。采用闪电(lightening)混合仪在缓慢搅拌下向第2相添加第1相。冷却至58℃并添加第3相；冷却至30℃并添加第4相；冷却至28℃并添加第5相。均质化上述浆料并开始掠式搅拌。添加第6相并另混合5分钟，然后进行氮覆盖并覆盖过夜。第二天早上再次混合并包装。
实施例2：通过弹震测量法(Ballistometry)、VISIA摄影术、分光荧光测定法(SpectrofluOrometRY)，和通用(GLOBAL)临床评价法测定包含0.1％的视黄醇(维生素A)的夜间处理的功效
该临床研究的目的是：采用弹震测量法、摄影术、分光荧光测定法和通用临床评价法来测定产品功效，所述产品包含0.1％的视黄醇和0.35％的具有高IGF含量的初乳提取物(HNC157-660.1％Vit-A乳膏剂)。
对未患全身性和皮肤病学疾病的15位健康女性随访两个月。所述女性年龄在35–60岁，并且显示中度面部细纹。在该研究过程中，她们在其面部不使用除了化妆品单品以外的任何活性局部剂。将已经采用过任何形式的维生素A，包括视黄醛、视黄醇和视黄酸，或α-羟酸和β-羟酸产品的对象从参与者中排除。在研究开始和结束时对五(5)位参与者进行活检。所有对象按指定使用0.1％Vit-A乳膏剂。在该研究中不含安慰剂处理。
向对象提供温和皮肤清洁剂以在清洁面部时使用，以及补水乳膏剂以按需使用。每天向面部施加0.1％Vit-A乳膏剂。该产品被施加至整个面部，但指示对象避开眼部区域。向测试产品应用的对象提供一张说明书。
有三个预定测试时期：第一个是在第1天(基线)，在第1个月(30天)和第2个月(60天)。此外，请所有研究参与者在第7天(第1周)回到实验室，以检查产品使用方案，这有助于确保研究依从性。对面部的老化特征进行整体评价，包括细纹和皱纹、皮肤松弛度、变色、皮肤纹理和色素沉着变化。
采用VISIA摄影系统(坎菲尔德成像公司(CanfieldImaging，Inc.))对面部拍照，其采用照相评估系统来记录数码图像。这些数码摄影图像采用全正脸和侧面观摄制。
捕获可见、紫外、红斑(发红)、卟啉(痤疮丙酸杆菌)和褐斑的照片。在相片上对感兴趣区域进行广泛分析。感兴趣的区域包括：眼部、前额、脸颊、口周纵纹、鼻唇和唇颏皱纹，和色素沉积斑点(色素减退、色素沉着过度和老年斑)。
进行弹震测量法检测来测定皮肤的粘弹性性质的变化。所用的弹震测量系统与Maes等的论文中所述相似，不过所用的软件程序更加高级。将数据分析收集的信息转换成皮肤的弹性、硬度、保湿度和柔韧度。
采用SkinSkan分光荧光计进行皮肤的荧光扫描。进行扫描以检测色氨酸(激发：260-340，发射：340)、胃蛋白酶可消化胶原交联(激发：260-380，发射：400)和胶原酶可消化胶原交联(激发：260-420，发射：440)。
选择五名对象，并在基线和60天(2个月)后进行2mm穿刺活检。选择外眼角(眼部外侧)作为活检区域。皮肤用1.0％的利多卡因浸润，然后进行穿刺活检。
结果
对于VISIA摄影的评价示于图1A-1H。如图1A-1C所示，对于表面斑点、紫外斑点和褐斑的评价显示分数提高。预期这是因为细胞增殖，色素沉着的变色被带至表面，并在此处脱落。如图1D反映，皮肤发红状况保持恒定。测试产品对皮肤无刺激。如图1E所示，在第2个月时，细纹和皱纹减轻了23％。如图1F所示，皮肤纹理得到改善。如图1G所示，毛孔大小稍有减小。如图1H所示，在第2个月时，卟啉的量减少了20％。
弹震测量法检测的评价示于图2A-2C。弹跳数量是皮肤弹性的较好评估手段。如图2A所示，回弹效应上升了20％。
皮肤吸收系数或CAC是定义为弹震臂(ballisticarm)振幅的指数变化的动态时间常数。冲击和回弹能量可由CAC值计算。CAC在下方等式中表示为k。CAC随年龄增大。
Y＝Y0e-kt
其中Y0是锤的初始振幅，由杆的初始位置确定。恢复系数或COR定义为弹震臂冲击速度与回弹速度之比。皮肤硬度(stiffness)以皮肤“坚硬程度(hardness)”定义，并且与皮肤在冲击下的形变具有函数关系。图2B中所示的相对振幅是弹性的度量，因为其与皮肤的回弹能量有关。
如图2C所示，在第1个月时，硬度增高，这可能归因于产品的保湿特性和皮肤的水合作用。在第1个月和第2个月的稳态提高归因于真皮组织的变化，这指示更结实的皮肤。
关于分光荧光检测，在光老化的皮肤中，色氨酸和两种不同的胶原谱带合并成一个更宽的谱带，以355nm为中心。还出现了两个新谱带(270nm和350nm)。在自然老化的皮肤中，色氨酸信号降低，而胃蛋白酶可消化胶原增加。胶原酶-可消化的胶原谱带保持不变。真皮中的增殖和新胶原的产生显示胃蛋白酶可消化的胶原交联标志物的强度下降。如图3A-3C所示，在第1个月时观察到细胞增殖增加。表皮中的老化变化表现在295nm处的增加，而真皮中的老化变化表现在340nm和360nm处。时间顺序的老化造成色氨酸和pdc交联的荧光强度的变化，但几乎不改变胶原酶可消化的交联。随着老化，295条带减少，且340条带增加。长期暴露于UVB会诱导额外的荧光激发谱带。
切片的组织学检测示于图4A-4K。检测显示，组织样品具有更均一的表皮。在后一月观察到细胞性增加。该组织似乎更致密。五位参与者中有三位具有显著增加的弹性蛋白。
实施例4：通过弹震测量法、VisIa摄影术、分光荧光法、活检和通用临床评价法确定包含0.1％的视黄醇(维生素A)的夜间处理功效
该临床研究的目的在于，通过弹震测量法、摄影术、分光荧光法和通用临床评价法确定包含0.1％的视黄醇和0.70％的具有高IGF含量的初乳提取物/卵壳膜的产品(HNC159-31乳膏剂A)的功效。
对未患全身性和皮肤病学疾病的5位健康女性随访两个月。所述女性年龄在45–60岁，并且显示中度面部细纹。在该研究过程中，她们在其面部不使用除了化妆品单品以外的任何活性局部剂。将已经采用过任何形式的维生素A，包括视黄醛、视黄醇和视黄酸，或α-羟酸和β-羟酸产品的对象从参与者中排除。在研究开始和结束时对参与者进行活检。所有对象按指定使用乳膏剂A。在该研究中不含安慰剂处理。
向对象提供温和皮肤清洁剂以在清洁面部时使用，以及补水乳膏剂以按需使用。每天向面部施加乳膏剂A。该产品被施加至整个面部，但指示对象避开眼部区域。向测试产品应用的对象提供一张说明书。
测试时间按上述实施例3进行。通过VISIA摄影术、弹震测量法检测、荧光扫描和组织学评价，以与实施例3中所述相同的方式，进行评估。
结果
图5A-5H显示VISIA摄影术的评价。如图5A所示，显示表面斑点减少。该产品导致细胞增殖，这使色素沉着变色被带至表面并在此处脱落。如图5B-5C所示，紫外斑点和褐斑没有显著变化。如图5D所示，皮肤发红显著减少超过20％。该测试产物对皮肤无刺激。如图5E所示，在第2个月时细纹和皱纹减少。如图5F所示，在第2个月时皮肤纹理改善25％。如图5G所示，在第2个月时毛孔大小缩小。如图5H所示，在第1个月和第2个月时，卟啉的量减少了30％。该结果具有统计学显著性。
对于弹震测量法检测结果的评估示于图6A和6B。如图6A-6B所示，回弹效应增加了20％。在第1个月时的硬度下降可能归因于产品的保湿特性，以及皮肤的水合作用。在第1个月和第2个月的稳态下降归因于真皮组织的变化，这指示更年轻的皮肤。存在回弹效应的增加，这表示皮肤更加有弹性，指示皮肤的胞外基质的改善。振幅或峰高的检测没有观察到显著结果。
分光荧光法评估示于图7A-7C。如图7A-7C所示，在295nm处的色氨酸谱带所见的表皮变化，和在340nm和360nm处的真皮变化，皮肤的老化迹象似乎逆转。
实施例5
将本发明的组合物与采用0-0.05％维甲酸()的已公开的研究作比较。回顾了描述维甲酸以三种浓度用于面部皮肤时的组织学作用的七篇出版物。这七个研究的研究群体涉及533名对象，其中80％是女性。来自所有短期研究(即，24个月)的结果相同。在开始时(第1天)和24周时进行活检。活检侧随机而定，但两份活检物均取自同侧面部的邻近位置。结果归纳如下。
1.剂量效果：a)0.001％的剂量具有相同组织学特性，为无活性基底材料；b)0.01％和0.05％显示，随着维甲酸浓度升高，响应增加。
2.特定组织学结果：a)所有研究显示表皮厚度增加，这归因于表皮增生；b)所有研究显示颗粒层厚度增加(1层至2-3层)；c)所有研究显示角质层致密；d)所有研究显示黑色素细胞减少。
3.真皮结果：a)在24周时，真皮中未见积极结果；b)仅在处理48周时注意到真皮变化，并且所述变化有限；c)持续使用长达4年，显示弹性蛋白减少和血管周炎症。在该研究中，作者总结，临床所见的改善归因于所述产品的炎性作用。(参见参考文献7)
4.临床结果：a)所述研究中平均约80％的对象出现红斑、剥落和脱皮，以及报告的刺痛感。
相比之下，本发明的组合物显示无刺激、不发红、无剥落或脱皮，且无刺痛感。8周时，真皮中具有积极效应，显示胶原和弹性蛋白以及糖胺聚糖的增加。弹性组织变性减少，这指示本发明组合物和方法具有使皮肤恢复至其正常年轻结构的能力。总而言之，本发明组合物和方法优于维甲酸0.5％。
实施例6：包含0.1％视黄醇(维生素A)的皮肤处理产品的消费者认可度研究
该研究的目的在于评价消费者在使用本发明的包含磷脂酰胆碱型载体中的0.1％重量的视黄醇和0.7％重量的初乳和IGF的皮肤处理产品4周和8周之后，对于该产品的各种属性的认可度，本研究基于一组40位年龄为35～65岁的女性志愿者，其均具有中度皮肤老化(中度细纹、皱纹、日光损伤等)。
在研究第一天，对象向临床部报到。给予对象皮肤处理产品(167-35)和日志，并对其面部拍摄数码相片。指导其在每天早晨取任意量柔和推开至清洁面部皮肤(避免直接接触眼部区域)上来使用该皮肤处理产品。在8周测试期间，指示对象不要使用任何其它皮肤乳膏剂/处理品，但可采用其常规保湿品、清洁剂和防晒霜。还指示对象在使用4周后返回临床部，以回复问卷调查，并对其产品称重以确定使用速率；并再次于8周时返回以回复问卷调查，对其面部拍摄数码相片，并对其产品称重，以确定使用速率。
大多数对象(59％-98％)在使用4周后对产品的大致全部属性给出积极回复。总计98％的对象认同或强烈认同在每次施用后即刻，其皮肤更为平滑和柔软。此外，总计95％的对象认同或强烈认同他们观察到的结果没有出现发红或刺激。大多数对象(64％-100％)在使用8周之后积极响应该产品的约所有属性。所有对象认同或强烈认同在每次施用后即刻，其皮肤更为平滑和柔软。此外，总计95％的对象认同或强烈认同其所见结果没有剥落或脱皮。
对象们注意到本发明的该实施方式(乳膏剂制剂)的益处在于，它快速干燥，具有希望的丝滑或平滑纹理，并且在施加至皮肤时无油腻感。对象们还夸赞该组合物的快速吸收进入皮肤的能力，以及化妆品在该组合物上附着良好的能力。
迄今为止，基于目前临床研究的测定结果，未见本发明组合物和方法具有负面副作用。本发明组合物和方法能够在30～60天或更短时间内，使皮肤的多个老化参数恢复至正常。所述组合物和方法不具有视黄酸产品中常见的任何相关的刺激，例如发红、皮肤剥落和增多的表皮水分损失。皮肤中观察到的总体生理学变化比采用视黄酸的那些更为广泛。本发明的益处在于，本发明组合物不需处方即可在柜台销售。
上述描述出于教导本领域普通技术人员如何实践本发明的目的，并且其并非意在穷举其全部明显修改和变化形式，这在技术人员阅读本说明书之后是显见的。然而，意在将所有此类修改和变化形式归入本发明的范围内，其由所附权利要求限定。除非另有说明，所附权利要求意在一有效于达到意图目的的任何次序覆盖请求保护的部分和步骤。

Claims (18)

1.一种局部组合物，其包含：
有效量的维生素A；
有效量的选自下组的至少一种化合物：胰岛素样生长因子(“IGF”)、初乳、提取自初乳的IGF、富含IGF的初乳的肽提取物，和鸟类卵壳膜；和
皮肤病学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，所述维生素A占所述组合物重量的约0.01％～约0.5％。
3.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，所述维生素A占所述组合物重量的约0.05％～约0.15％。
4.如权利要求3所述的局部组合物，其特征在于，所述维生素A占所述组合物重量的约0.1％。
5.如权利要求1、2、3或4所述的局部组合物，其特征在于，所述维生素A是视黄醇。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的局部组合物，其特征在于，所述至少一种化合物占所述组合物重量的约0.05％～约2.0％。
7.如权利要求6所述的局部组合物，其特征在于，所述至少一种化合物占所述组合物重量的约0.1％～约1.0％。
8.如权利要求7所述的局部组合物，其特征在于，所述至少一种化合物占所述组合物重量的约0.30％～约0.8％。
9.如权利要求7所述的局部组合物，其特征在于，所述至少一种化合物包括卵壳膜或卵壳膜的至少一种成分，其用量占所述组合物重量的约0.35％。
10.如权利要求7或8所述的局部组合物，其特征在于，所述至少一种化合物包括初乳或富含IGF的初乳的提取物，其用量占所述组合物重量的约0.35％。
11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的局部组合物，其特征在于，所述皮肤学上可接受的载体包括选自下组的一种或多种试剂：透明质酸钠、磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、十六十八醇、甘油单硬脂酸酯和二甲基乙醇胺。
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物的pH在约2.5～约6.0范围内。
13.如权利要求12所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物的pH在约3.0～约5.5的范围内。
14.如权利要求13所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物的pH在约3.8～约5.0范围内。
15.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物是乳膏剂。
16.一种处理老化皮肤的方法，所述方法包括给予所述皮肤如权利要求1～15中任一项所述的组合物。
17.一种刺激皮肤的表皮层和真皮层的方法，所述方法包括给予所述皮肤如权利要求1～15中任一项所述的组合物。
18.一种制备局部组合物的方法，所述局部组合物具有水相、油相、水性DMAE混合物、维生素A、卵壳膜和初乳或其提取物中的一种或多种，以及防腐剂，所述方法包括如下步骤：
向所述油相添加所述水相；
将所述水相与所述油相混合；
冷却至约58℃；
添加所述防腐剂；
冷却至约30℃；
添加所述维生素A；
冷却至约28℃；
另添加卵壳膜和初乳中的一种或多种成分；
均质化；
添加所述DMAE混合物；和
用氮气覆盖所得混合物。
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