CN105456271A - 吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的用途。本发明通过实验手段考查了吗啉胍对心血管系统的调节作用，创新性的发现了吗啉胍可降低血液粘度、降低血清肌酸激酶活性、降低血浆中TXA2水平，同时可以上调血浆中PGI2水平并提高血清SOD活性，从而调节血管张力、促进血液流动性。正是基于吗啉胍的以上新性质，将其作为心肌梗死治疗药物可以实现对心肌缺血再灌注损伤的保护作用、降低梗死灶体积，进而实现对心肌梗死的治疗。本发明药物疗效显著、起效快且无副作用，临床实验发现具有较高的治愈率，极具推广前景。

Description

吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用

技术领域

本发明涉及心血管疾病治疗技术领域，进一步涉及吗啉胍新的医药用途，具体涉及吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用。

背景技术

急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。心肌梗死的危害不仅在于此病症本身，还常常伴随致命性并发症，例如心肌梗死灶失去弹性，坏死、中性粒细胞和单核细胞释放水解酶所致的酶性溶解作用，导致心壁破裂；还可能导致室性心动过速、心室颤动、心力衰竭和心源性休克等，严重威胁生命。

现有技术中对心肌梗死的治疗主要是尽快恢复灌注，从而缩小梗死体积，实现方法主要为直接冠状动脉介入(PCI)和溶栓治疗。前者是在患者到达医院90分钟内能完成第一次球囊扩张的情况下，对所有发病12小时以内的急性ST段抬高型心肌梗死患者均应进行直接PCI治疗，球囊扩张使冠状动脉再通，必要时置入支架。而后者是对发病12小时内的患者利用尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等，静脉注射给药，起到溶栓作用。在此基础上，治疗过程中可给予维拉帕米、地尔硫卓以及他汀类药物起到辅助治疗效果。综合来看，现有技术的治疗方式对时间要求苛刻，若无法第一时间实施治疗则往往导致不可逆性损伤甚至危及生命；此外，现有技术的相关治疗药物疗效较为有限，难以实现对急性心肌梗死患者生命的抢救，在后期治疗中其药效也不明显。

吗啉胍为广谱抗病毒药，对流感病毒等多种病毒增殖期的各个环节都有作用。临床主要用于呼吸道感染、流感、流行性腮腺炎、水痘、疱疹及扁平疣等治疗。对DNA病毒(腺病毒和疱疹病毒)和RNA病毒(埃可病毒和甲型流感病毒)均有抑制作用，现有技术中未发现其对急性心肌梗死病症、心血管系统具有治疗或调节作用。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用，以解决现有技术中心肌梗死治疗药物疗效不佳的技术问题。

本发明解决的另一技术问题是吗啉胍的医药用途范围较为有限。

为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：

吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用。

优选地，所述药物是以降低血液粘度为药理作用的药物。

优选地，所述药物是以降低血清肌酸激酶活性为药理作用的药物。

优选地，所述药物是以降低血浆中TXA2水平为药理作用的药物。

优选地，所述药物是以提升血浆中PGI2水平为药理作用的药物。

优选地，所述药物是口服剂。

本发明通过实验手段考查了吗啉胍对心血管系统的调节作用，创新性的发现了吗啉胍可降低血液粘度、降低血清肌酸激酶活性、降低血浆中TXA2水平，同时可以上调血浆中PGI2水平并提高血清SOD活性，从而调节血管张力、促进血液流动性。正是基于吗啉胍的以上新性质，将其作为心肌梗死治疗药物可以实现对心肌缺血再灌注损伤的保护作用、降低梗死灶体积，进而实现对心肌梗死的治疗。本发明药物疗效显著、起效快且无副作用，临床实验发现具有较高的治愈率，极具推广前景。

具体实施方式

以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。

以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。

除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。

1、吗啉胍对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血性心电图的影响

1.1方法：经心电筛选合格的Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重190～220g，随机分为5组，即：对照组、吗啉胍低剂量(100mg/kg)组及吗啉胍高剂量(200mg/kg)组，每组10只。各药物组均灌胃给药，每日1次，连续7日，对照组灌胃蒸馏水，给药体积均为5ml/kg。末次药后50min，各组均自舌下静脉注射垂体后叶素(上海禾丰制药有限公司产品，试验时以生理盐水稀释)lu/kg，于10秒内注射完毕，描记20min的心电图，测量给垂体后叶素30秒内ST段及T波变化。

1.2结果：对照组舌下静脉注射(iv)垂体后叶素后，可见大鼠ST段及T波均明显抬高，表明垂体后叶素能诱发大鼠急性心肌缺血性心电图改变。与对照组比较，吗啉胍低、高剂量组对iv垂体后叶素诱发的大鼠急性心肌缺血性心电图变化均有明显的改善作用(p＜0.01或p＜0.001)，提示其可缓解冠脉痉挛所致的心肌缺血，见表1。

表1吗啉胍对垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血心电图的影响

2、吗啉胍对大鼠急性心肌梗死的保护作用

2.1方法：

Wistar大鼠90只，雌雄兼用，体重260～280g，随机分为6组，即：假手术组、梗死模型组、吗啉胍低剂量(100mg/kg)组及吗啉胍高剂量(200mg/kg)组，每组15只。各药物组均灌胃给药，每日1次，连续7日，对照组灌胃蒸馏水，给药体积均为5ml/kg。末次药后30min，给大鼠测定正常心电图后，按文献方法制作心肌梗死模型。在乙醚麻醉下，将大鼠仰位，固定于手术台上，自左侧3～4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找出冠脉左前降支，用0号线立即结扎之，将心脏送回胸腔，并挤出胸腔内血液和气体，迅速关闭胸腔，整个开胸时间不超过30秒。假手术组不结扎而只置手术线。待结扎冠脉24小时后，用戊巴比妥钠30mg/kgi.p麻醉，测定大鼠II导联心电图。然后，腹主动脉插管取血，测血清磷酸肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活性。用LDZ5-2离心机3500转/秒离心血液，取血浆，测定血浆粘度，并测全血低切、中切、高切粘度。迅速取出大鼠心脏，用生理盐水洗去心腔内血液，去除心房和脂肪组织，称重。将心室横切4～5片，置氯化硝基四氮唑蓝(NB-T)磷酸缓冲液中，于37℃恒温水浴染色完全后取出。正常组织染色，缺血组织不染色。切下缺血组织称重，以缺血心肌与心室湿重的百分比计算心肌梗死范围(MIS)。

2.2结果

2.2.1吗啉胍对急性心肌梗死大鼠心电图的影响

结扎前各组II导联心电图T波及ST段均无明显差异。急性心肌梗死后24小时，梗死模型组II导联心电图T波及ST段均明显抬高，与假手术组比较差异显著，提示大鼠急性心肌梗死时伴有明显的缺血性心电图变化。与梗死模型组比较吗啉胍低、高剂量组对上述心电图T波及ST段抬高均有明显改善作用，见表2。

表2吗啉胍对急性心肌梗死大鼠II导联心电图的影响

2.2.2吗啉胍对急性心肌梗死大鼠MIS、CK及LDH的影响

与假手术组比较，梗死模型组MIS及血清CK、LDH活性均明显增加，提示大鼠急性心肌梗死模型建立成功。与梗死模型组相比，吗啉胍低、高剂量组均能明显缩小MIS，降低血清CK及LDH活性，见表3。

表3吗啉胍对急性心肌梗死大鼠MIS及血清CK、LDH活性的影响

2.2.3吗啉胍对急性心肌梗死大鼠全血及血浆粘度的影响

与假手术组比较，梗死模型组全血低切、中切、高切及血浆粘度均明显增加，提示大鼠急性心肌梗死时伴有血液粘度的增高。与梗死模型组相比，吗啉胍低、高剂量组均能明显降低全血低切、中切、高切及血浆粘度，见表4。

表4吗啉胍对急性心肌梗死大鼠全血及血浆粘度的影响

3、吗啉胍对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的保护作用

3.1方法：Wistar大鼠120只，雌雄兼用，体重250～280g，随机分为6组，即：假手术组、梗死模型组、吗啉胍低剂量(100mg/kg)组及吗啉胍高剂量(200mg/kg)组，每组20只。各药物组均灌胃给药，每日1次，连续7日，对照组灌胃等量蒸馏水，给药体积均为5ml/kg。末次药后30min，给大鼠测定正常心电图后，在乙醚麻醉下仰位固定于手术台，自左侧3～4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找出冠脉左前降支，除假手术组仅穿线不结扎外，其余各组均以0号线立即结扎冠脉，结扎时用一细小乳胶管垫于血管与结扎线之间，将心脏送回胸腔，并挤出胸腔内血液和气体，迅速关闭胸腔，开胸时间不超过30秒。各组动物在结扎30min时松解结扎线进行再灌注。再灌注120min后，以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉插管取血，用COBAS-FARA自动生化分析仪测血清CK及LDH活性；按试剂盒方法测血清丙二醛(MDA)含量，超氧物歧化酶(SOD)活性；另取血抗凝分离血浆，用放免法测血浆PGI2和TXA2的代谢产物6-酮前列腺素F1α和血栓素B2水平。取血后剖取大鼠心脏，用生理盐水洗净心腔内积血，去掉心房组织及脂肪，称重，将左心室心肌横切4～5片，然后浸入NB-T磷酸缓冲液中，置37℃恒温水浴，待染色完全后取出，正常组织染色，缺血组织不染色。切下缺血心肌称重，用缺血心肌与左心室湿重的百分比计算梗死范围MIS。

3.2结果：3.2.1吗啉胍对MIRI大鼠MIS及血清CK、LDH活性的影响

与假手术组相比，再灌模型组MIS及血清CK及LDH活性均明显增加。吗啉胍低、高剂量组均能明显缩小心肌缺血再灌注损伤大鼠的MIS，降低血清CK及LDH活性，与再灌模型组比较差异显著，见表5。

表5吗啉胍对MIRI大鼠MIS及CK、LDH活性的影响

3.2.2吗啉胍对MIRI大鼠血清LPO及SOD的影响

与假手术组相比，再灌模型组血清LPO含量明显增加，而SOD活性明显降低，表明大鼠心肌缺血再灌注损伤时伴有体内自由基的堆积和抗氧化酶活性的降低。吗啉胍低、高剂量组均能均可显著降低血清LPO含量，提高血清SOD活性，与再灌模型组比较差异显著，见表6。

表6吗啉胍对MIRI大鼠血清LPO及SOD的影响

3.2.3吗啉胍对MIRI大鼠血浆PGI2及TXA2的影响

与假手术组相比，再灌模型组血浆TXA2明显升高，PGI2及PGI2/TXA2比值明显降低。吗啉胍低、高剂量组均能均可明显降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及PGI2/XA2比值，与再灌模型组比较差异显著，见表7。

表7吗啉胍对MIRI大鼠血浆PGI2及TXA2的影响

结论：在垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血模型，对照组舌下静脉注射(iv)垂体后叶素后，可见大鼠ST段及T波均明显抬高，表明垂体后叶素能诱发大鼠急性心肌缺血性心电图改变。与对照组比较，吗啉胍低、高剂量组对iv垂体后叶素诱发的大鼠急性心肌缺血性心电图变化均有明显的改善作用，提示其可缓解冠脉痉挛所致的心肌缺血。

在大鼠急性心肌梗死模型，结扎前各组II导联心电图T波及ST段均无明显差异。急性心肌梗死后24小时，梗死对照组II导联心电图T波及ST段均明显抬高，与假手术组比较差异显著。与梗死模型组比较，吗啉胍低、高剂量组对上述心电图T波及ST段抬高均有明显改善作用；与假手术组比较，梗死模型组MIS及血清CK、LDH活性均明显增加。与梗死模型组相比，吗啉胍低、高剂量组均能明显缩小MIS，降低血清CK及LDH活性；与假手术组比较，梗死模型组全血低切、中切、高切及血浆粘度均明显增加。与梗死模型组相比，吗啉胍低、高剂量组均能明显降低全血低切、中切、高切及血浆粘度。

在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，与假手术组相比，再灌模型组MIS及血清CK及LDH活性均明显增加。吗啉胍低、高剂量组均能明显缩小心肌缺血再灌注损伤大鼠的MIS，降低血清CK及LDH活性，与再灌模型组比较差异显著；与假手术组相比，再灌模型组血清LPO含量明显增加，而SOD活性明显降低。吗啉胍低、高剂量组均能均可显著降低血清LPO含量，提高血清SOD活性，与再灌模型组比较差异显著，与假手术组相比，再灌模型组血浆TXA2明显升高，PGI2及PGI2/TXA2比值明显降低。吗啉胍低、高剂量组均可明显降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及G12/TXA2比值，与再灌模型组比较差异显著。

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.吗啉胍用于制备心肌梗死治疗药物的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是以降低血液粘度为药理作用的药物。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是以降低血清肌酸激酶活性为药理作用的药物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是以降低血浆中TXA2水平为药理作用的药物。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是以提升血浆中PGI2水平为药理作用的药物。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是口服剂。