CN105456256A - 一种含有银杏内酯b和维生素k拮抗剂的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含银杏内酯B的药物组合物，它含有银杏内酯B和维生素K拮抗剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。通过实验证明银杏内酯B能显著促进华法林的抗血小板聚集功能，亦能消除/降低患者因单用华法林产生的天然耐药性，增强患者肝脏受体与华法林的亲和力，两者具有协同增效的作用。本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐受性，可实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含银杏内酯B的药物组合物。
背景技术
华法林是间接作用的香豆素类口服抗凝药，为双香豆素衍生物，化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而"假凝血因子"亦即"维生素K拮抗药诱导蛋白质"增多，达到抗凝效应。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓(化栓)的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制(纤溶)作用的结果。本药的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。
然而，华法林长期使用会导致患者对其产生耐受，疗效变差。如何克服单用华法林抑制血小板聚集聚集效果较差的问题亟待解决。
发明内容
本发明的目的在于克服香豆素类口服抗凝药华法林单用于抗血小板聚集时产生的耐药性，使患者保持良好的依从性而研制出的一种具有协同作用的新的药物组合物。
本发明提供了一种含银杏内酯B的药物组合物，它含有银杏内酯B和维生素K拮抗剂。
其中，所述的维生素K拮抗剂为华法林。
其中，银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B1-20份和华法林0.2-40份。优选地，二者的重量配比为：银杏内酯B5-15份和华法林0.5-20份。进一步优选地，二者的重量配比为：银杏内酯B7-13份和华法林1-10份。更进一步优选地，二者的重量配比为：银杏内酯B8-12份和华法林2.5-7.5份。再进一步优选地，二者的重量配比为：银杏内酯B10份和华法林5份。
本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
S1：按组份及重量比称取原料银杏内酯B和维生素K拮抗剂；
S2：将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
其中，维生素K拮抗剂为华法林。
其中，所述的药学上可接受的辅料包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊精、环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸镁、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纤维植物油、苯甲酸钠、水杨酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸纳、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、明胶、卵磷脂、维生素C中的一种或是几种。
其中，所述的药物制剂包括：片剂、胶囊剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴剂、喷雾剂、霜剂、混悬剂、酊剂、乳剂、水针剂、粉针剂、靶向制剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明提供了前述药物组合物在制备抗血小板聚集药物中的用途。
本发明提供了银杏内酯B与维生素K拮抗剂在制备抗血小板聚集联合用药中的应用。
其中，所述的维生素K拮抗剂为华法林。
其中，所述原料的重量配比为：银杏内酯B1-20份和华法林0.2-40份。
优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B5-15份和华法林0.5-20份。进一步优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B7-13份和华法林1-10份。更进一步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内酯B8-12份和华法林2.5-7.5份。再进一步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内酯B10份和华法林5份。
本发明提供的药物组合物，因其中含有银杏内酯B和华法林活性成分，可以通过不同的作用机制抗血小板聚集，银杏内酯B能显著促进华法林的抗血小板聚集功能，亦能消除/降低因单用华法林产生的天然耐药性和出血风险，使患者保持良好的依从性，增强患者肝脏受体与华法林的亲和力，两者具有协同增效的作用，为临床研究提供了更好的选择。
本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐受性，可实现工业化大生产。
本发明将银杏内酯B与华法林联合使用，二者可以发挥协同增效作用，抑制血小板聚集的效果优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所述的银杏内酯B单体化合物，可以通过购买市售产品得到，或通过将银杏内酯在现有方法上进行分离纯化制得；华法林化合物亦可通过购买市售产品得到，亦或通过现有方法合成而得。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在95％以上。
实施例1
银杏内酯B10份
华法林5份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成片剂。
实施例2
银杏内酯B8份
华法林7.5份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成胶囊剂或软胶囊剂。
实施例3
银杏内酯B12份
华法林2.5份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成丸剂。
实施例4
银杏内酯B7份
华法林10份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成口服液。
实施例5
银杏内酯B13份
华法林1份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成滴丸剂。
实施例6
银杏内酯B5份
华法林20份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成喷雾剂。
实施例7
银杏内酯B15份
华法林0.5份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成水针剂或粉针剂。
实施例8
银杏内酯B1份
华法林40份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成缓释制剂或控释制剂。
实施例9
银杏内酯B20份
华法林0.2份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成靶向制剂。
实施例10
银杏内酯B8份
华法林2.5份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成颗粒剂或混悬剂。
下面通过实验例的方式进一步说明本发明的有益效果：
实验例1银杏内酯B与维生素K拮抗剂组合物抑制家兔血小板聚集作用实验研究
1材料与方法
1.1实验动物
日本大耳白兔128只，体重(2.0±0.2)kg，雌雄各半，由重庆医科大学实验动物中心提供[动物合格证号：XCXK(渝)20020001]。
1.2实验药物
下述的配比均为重量比。
银杏内酯B(自制)、华法林(自制)、组合物1(银杏内酯B：华法林＝1：0.2)、组合物2(银杏内酯B:华法林＝1:40)、组合物3(银杏内酯B:华法林＝20:0.2)、组合物4(银杏内酯B:华法林＝20:40)、组合物5(银杏内酯B:华法林＝5:0.5)、组合物6(银杏内酯B:华法林＝5:20)、组合物7(银杏内酯B:华法林＝15:0.5)、组合物8(银杏内酯B:华法林＝15:20)、组合物9(银杏内酯B：华法林＝7:1)、组合物10(银杏内酯B:华法林＝7:10)、组合物11(银杏内酯B:华法林＝13:1)、组合物12(银杏内酯B:华法林＝13:10)、组合物13(银杏内酯B：华法林＝8:2.5)、组合物14(银杏内酯B：华法林＝8:7.5)、组合物15(银杏内酯B:华法林＝12:2.5)、组合物16(银杏内酯B：华法林＝8:5)、组合物17(银杏内酯B：华法林＝2:1)，组合物1～17组的药物制备：取银杏内酯B和华法林，混合，即可。
1.3试剂和仪器
血小板活化因子(PAF)(cayman，批号：011219)溶解在PH为7.6的含0.25％小牛血清蛋白的Tris－NaCl溶液中，终浓度为3.6nmoL/L；枸橼酸钠(北京中杉金桥生物技术公司，批号：20130117)蒸馏水配成3.8％的浓度；兔β-血小板球蛋白(β-TG)ELISA试剂盒(FOCUS，批号：20130224)，兔血小板因子4(PF-4)ELISA试剂盒(FOCUS，批号：20130301)。TYXN－96多功能智能血液凝聚仪(上海通用技术研究所研制)；扫描电子显微镜S-3000N(日本日立公司)；ELX-800酶标仪(美国宝特公司)。
1.4分组及给药方法
日本大耳白兔160只，随机分为20组，每组8只：(1)生理盐水组，(2)银杏内酯B组，(3)华法林组，(4)组合物1组，(5)组合物2组，(6)组合物3组，(7)组合物4组，(8)组合物5组，(9)组合物6组，(10)组合物7组，(11)组合物8组，(12)组合物9组，(13)组合物10组，(14)组合物11组，(15)组合物12组，(16)组合物13组，(17)组合物14组，(18)组合物15组，(19)组合物16组，(20)组合物17组。各组均按临床使用途径、给药次数给药，连用7天。各组给药量如下表：
| 组别 | 给药剂量 | 每日给药次数 |
| 生理盐水 | 2ml | 1 |
| 银杏内酯B | 5.0mg/kg | 1 |
| 华法林 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物1组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物2组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物3组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物4组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物5组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物6组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物7组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物8组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物9组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物10组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物11组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物12组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物13组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物14组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物15组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物16组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物17组 | 5.0mg/kg | 1 |
1.5检测血小板聚集率
给药7d后，每只动物心脏取血10.5mL，分出1.5mL血浆取血清，其余9mL血浆用3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，800r/min离心10min，取上清得富血小板血浆(PRP)，分出100μLPRP用于电镜检查，其余PRP用于血小板聚集率的检测；剩余部分3000r/min速度离心15min，取贫血小板血浆(PPP)。用PPP调节PRP，使PRP血小板数目在360×109/L。测定并记录在10μLPAF诱导剂诱导下1min、5min及最大血小板聚集率。
1.6血小板电镜观察
将分离出的100μLPRP置于硅化EP管中，加入1μL的PAF诱导血小板的聚集，作用15min后，将PRP置于铺有Formar膜的铜网样品托上，37℃孵育10min，超纯水冲洗，3％戊二醛固定5min，再用超纯水冲洗干净，待铜网上的标本自然干燥后，在其表面镀一层20nm的金膜，电子显微镜S-3000N扫描观察细胞形态，观察100个血小板，计算各型血小板所占比例。电镜下血小板分型包括：(1)圆形：呈圆形或椭圆形。体积小，中央致密，核心大，周边透明带低窄。(2)树形：从中央致密区发出单个或多个足突，细长或片状，有时有分枝。(3)展平形：中央有致密核心，外围透明带较宽，周边光滑或有小的突起。(4)聚集形：常由数个至几十个血小板组成，聚集体大小不等，其中可见血小板相互连接，有的完整融合成一体，外周部血小板足突明显。
1.7血清中PF-4和β-TG含量水平的测定
向1.5mL血浆中加入1μL的PAF，诱导PF-4和β-TG的释放，血浆于4℃静置4h，取200μL血清，进行检测。具体操作按照试剂盒说明书进行，酶标仪读取结果数据。
1.8统计学处理
实验结果用均数±标准差表示，用SPSS18.0软件进行统计分析，采用两样本均数比较的t检验对各组血小板聚集率、血小板形态百分数及PF-4和β-TG含量进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1血小板聚集实验结果
在PAF诱导下，银杏内酯B组、华法林组、银杏内酯B+华法林各组的最大血小板聚集率与生理盐水组相比，均发生显著性性差异(p<0.01，p＜0.05＝，各组血小板聚集抑制率均显著提高；银杏内酯B+华法林各组的聚集抑制率均比单独用华法林的聚集抑制率高，说明银杏内酯B与华法林联合使用产生了协同作用。
表一PAF诱导的血小板聚集作用
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
2.2血小板电镜检测结果
在2000倍的扫描电镜下主要观察到四种血小板形态：圆形、树形、展平形和聚集形。在PAF诱导下，银杏内酯B、华法林、银杏内酯B+华法林各组血小板大小较一致，表面光滑，聚集型血小板较少见。生理盐水组血小板发生强烈激活，血小板粘附力增强，可见到红细胞粘附在血小板上；血小板形态不规律、体积增大、伸出呈芽孢状突出的伪足、聚集形血小板数量增多。华法林组血小板大小不一，表面有伪足，聚集性血小板较多。说明银杏内酯B对华法林联合使用产生了协同作用。
表二加入PAF后各组血小板形态比较
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
2.3血小板PF-4和β-TG检测结果
与生理盐水组相比，银杏内酯B、银杏内酯B+华法林各组PF-4和β-TG水平均显著降低(p<0.01，p<0.05)，而华法林组并没有显著降低，说明银杏内酯B对华法林具有协同作用。PF-4和β-TG水平降低，说明血小板释放功能受到抑制。
表三血小板PF-4和β-TG检测结果
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
实验结果说明，将银杏内酯B与华法林联用，可以有效降低血小板聚集率、减少聚集型血小板数量、下调PF-4和β-TG水平，说明二者联用可以抑制血小板聚集，可以制备成为抗血小板聚集药物，效果优良，明显优于银杏内酯B和华法林单用，说明二者联合使用发挥了协同增效作用。
综上，本发明将银杏内酯B与华法林联合使用，二者可以发挥协同增效作用，抑制血小板聚集的效果优良，本发明银杏内酯B与华法林组成的药物组合物，可以有效抑制血小板聚集，效果优良，临床应用前景优良。
Claims (10)
1.一种含银杏内酯B的药物组合物，其特征在于：它含有银杏内酯B和维生素K拮抗剂华法林。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B1-20份和华法林0.2-40份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B5-15份和华法林0.5-20份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B7-13份和华法林1-10份；
优选地，银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B8-12份和华法林2.5-7.5份；
进一步优选地，银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B10份和华法林5份。
5.一种制备权利要求1～4任意一项所述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
S1：按组份及重量比称取原料银杏内酯B和维生素K拮抗剂华法林；
S2：将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
6.权利要求1～4任意一项所述的药物组合物在制备抗血小板聚集药物中的用途。
7.银杏内酯B与维生素K拮抗剂华法林在制备抗血小板聚集的联合用药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B1-20份和华法林0.2-40份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B5-15份和华法林0.5-20份。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B7-13份和华法林1-10份；
优选地，银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B8-12份和华法林2.5-7.5份；
进一步优选地，银杏内酯B与华法林的重量配比为：银杏内酯B10份和华法林5份。
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| CN111443202A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-07-24 | 北京维德维康生物技术有限公司 | 一种检测抗凝血杀鼠剂的酶联免疫试剂盒及其制备和应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 610000 Wenjiang, Sichuan Province, Chengdu Strait science and Technology Development Zone Development Zone Applicant after: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 610000, Sichuan Wenjiang District, Chengdu Province, Chengdu Strait science and technology production area development zone Applicant before: Chengdu Baiyu Technology Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The invention relates to a pharmaceutical composition containing Ginkgolide B and vitamin K antagonist and a preparation method and application thereof Effective date of registration: 20220316 Granted publication date: 20190315 Pledgee: Bank of Guiyang Limited by Share Ltd. Chengdu branch Pledgor: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980002594 |