CN105451780B - 放射性标记材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含聚合物、放射性同位素和固定剂的放射性标记材料，其中所述固定剂能够将所述放射性同位素固定于所述聚合物上或聚合物内，并且其中所述固定剂为包含供电子基团的大分子。本发明还涉及制备放射性标记材料的方法，放射性标记材料在制备用于治疗癌症和/或用于辐射成像的药剂中的用途，以及放射性标记材料在癌症的治疗中的用途。还描述了固定剂在将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内的用途。

Description

放射性标记材料
通过交叉引用并入
本申请要求于2013年7月1日提交的美国专利申请第61/841,921号的优先权，将所述美国专利申请的全部内容以交叉引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及诸如用于医学应用的放射性标记聚合物的放射性标记材料的制备。具体而言，本发明涉及放射性标记材料在局部和靶向放射疗法以及在放射性成像中的用途。
发明背景
可以将局部施用放射性材料用于治疗癌症，特别是不能手术治疗的癌症。放射性材料被掺入直接植入癌症的装置中，如微粒、籽和线。
选择性体内放射疗法(SIRT)是放射疗法的一种形式，其包括向供养肿瘤的动脉注射放射性材料的微球。
例如，基于树脂的(是Sirtex SIR-Spheres PtyLtd的注册商标)微球携带90Y同位素，并且用于SIRT。90Y非常适用于β放射疗法，因为肿瘤细胞在1-2mm的半径内被杀死。然而，β辐射成像很差。轫致辐射成像(其利用β衰变过程中产生的颗粒被组织中的其它带电颗粒偏转时，由减速和随后动能的丧失产生的光子)不是很精确，因为其未真正表示同位素的实际位置，并且给出分辨率较差的图像。因此，难以确定辐射是否已经被成功地递送至靶器官以及递送程度。
为了解决成像较差的问题，在施用任何治疗性微球之前，可以作为研究程序向患者施用“模拟”微粒。模拟微球具有与治疗性微球相似的中位粒径，但是由不同于治疗性微球的材料组成，并且可以用适用于γ成像技术的Tc-99m进行标记。例如，在施用任何治疗性微球之前，可以作为研究程序向肝癌患者施用Tc-99m标记的热聚合的白蛋白(MAA)(Tc99m-MAA)。从可以预测治疗性微球的可能分布的位置获得来自肝动脉的模拟颗粒的分布图像。如果发现可评估水平的Tc99m-MAA离开肝脏而非停留于肿瘤附近，则周围的健康器官暴露于辐射的风险太大，则不施用治疗性微球或者患者接受剂量降低的治疗性微球。
然而，模拟颗粒并不总能精确地预测治疗性颗粒的分布，这可以导致过高估计了被认为不适合治疗性微球的患者的数量。
现有的治疗还存在下述问题。
放射性元素通常具有短的半衰期，并且制造放射性材料与向患者施用之间经过的时间可能导致活性显著丧失。这继而导致对医院和患者而言，与制造和运输放射性材料相关的高成本。
放射性核素在装置上的不完整滞留可以导致放射性核素在到达靶器官之前浸入健康的非癌组织。因此，尽可能对辐射剂量采取最大控制是可取的，以优先于健康组织将辐射递送至靶器官。
放射性材料通常仅可以容纳一种特定的放射性元素，而非两种或更多种放射性元素，这可能会限制治疗方案的多功能化。
因此，本发明的一个目标是为治疗癌症提供克服了上述问题的放射性标记材料。具体而言，开发可以更精确地预测治疗性微球随后的器官分布的方法是可取的。此外，如果施用治疗性微球，可取的是，采用用于确定患者体内辐射照射的精确位置的可靠方法，以确定治疗的有效性和未来治疗的必要性。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了放射性标记材料，其包含：
(i)聚合物；
(ii)放射性同位素；和
(iii)固定剂；
其中所述固定剂能够将所述放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内，并且其中所述固定剂为包含供电子基团的大分子。
在一个实施方案中，供电子基团包括O、N、S和P中的至少一种。在一个实施方案中，所述供电子基团为-OH。在一个实施方案中，固定剂为酚或多酚化合物。在一个实施方案中，所述固定剂选自：单宁、单宁酸和茶黄素-3-没食子酸盐。在一个实施方案中，所述聚合物为合成的聚合物。在一个实施方案中，所述合成的聚合物为阳离子交换树脂，其包括硫酸根(sulfate)、磺酸根(sulfonate)、羧酸根(carboxylate)和磷酸根(phosphate)基团中的至少一种。在一个实施方案中，所述聚合物为聚苯乙烯磺酸盐。
在一个实施方案中，聚合物为具有2至200微米之间的中位直径的颗粒微球的形式。在一个实施方案中，所述颗粒微球具有10至50微米的中位直径。在一个实施方案中，所述颗粒微球具有至多35微米的中位直径。在一个实施方案中，所述颗粒微球具有25至35微米的中位直径。在一个实施方案中，放射性同位素能够成像和/或治疗。在一个实施方案中，成像包括SPECT成像和/或PET成像。在一个实施方案中，放射性同位素选自：Ac-225、At-211、Au-198、Bi-212、Bi-213、Co-57、Cr-51、Cu-64、Cu-67、Dy-165、Er-169、F-18、Fe-59、Ga-67、Ga-68、Gd-153、Ho-166、I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、ln-111、Ir-192、Lu-177、Pd-103、Rb-81、Rb-86、Re-186、Re-188、Ru-103、Sc-47、Sm-153、Sn-117m、Sr-89、Tb-161、Tc-99m、Tl-201、Y-90、Yb-169以及Zr-89。在一个实施方案中，放射性同位素选自周期表的第XIII族。在一个实施方案中，放射性同位素为Ga-67、In-111、Lu-177、Tl-201或Y-90。
在一个实施方案中，根据第一方面所述的放射性标记材料包含至少两种放射性同位素的组合以能够成像和/或治疗。在一个实施方案中，放射性同位素的组合选自Ga-68和Lu-177；Ga-67和Y-90；Ga-68和Y-90；In-111和Y-90；Tl-201和Y-90；Lu-177和Y-90以及Ga-67和Tb-161。在一个实施方案中，聚合物和/或固定剂被放射性标记以能够成像和/或治疗。在一个实施方案中，成像包括SPECT成像和/或PET成像。在一个实施方案中，放射性标记为I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18和/或At-211。在一个实施方案中，放射性标记为I-131。在一个实施方案中，聚合物和/或固定剂用I-123进行放射性标记以用于成像，并且放射性同位素为Y-90以用于治疗。在一个实施方案中，放射性同位素为Y-90，并且聚合物和/或固定剂用I-123、I-131或F-18进行放射性标记；放射性同位素为Lu-177，并且聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记；或者放射性同位素为Tb-161，并且聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记。
在一个实施方案中，根据上述第一方面所述的放射性标记材料还包含至少一种非放射性载体金属。在一个实施方案中，非放射性载体金属选自：Bi、Fe、Ga和Y。在一个实施方案中，非放射性载体金属能够进行MRI成像和/或X-射线衬度成像。在一个实施方案中，非放射性载体金属为Fe，以能够进行MRI成像，和/或非放射性载体金属为Bi，以能够进行X-射线衬度成像。在一个实施方案中，放射性同位素发出γ、β和/或正电子辐射。
在本发明的第二方面，提供了用于制备上述第一方面所述的放射性标记材料的方法，所述方法包括：
(i)将上述第一方面所述的聚合物与上述第一方面所述的放射性同位素混合；
(ii)任选地洗涤产生的混合物；
(iii)进一步添加上述第一方面所述的固定剂；和
(iv)任选地洗涤产生的混合物。
在本发明的第三方面，提供了固定剂在将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内的用途，其中所述固定剂、所述放射性同位素以及所述聚合物符合本发明的第一方面。
在本发明的第四方面，提供了本发明的第一方面所述的放射性标记材料在制备用于癌症治疗和/或辐射成像的药剂中的用途。
在本发明的第五方面，提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：向需要的患者施用有效量的本发明的第一方面所述的放射性标记材料。
在一个实施方案中，癌症为原发性或继发性肝癌或者原发性肾癌(kidneycancer)(肾癌(renal carcinoma))。
在本发明的第六方面，提供了包含本发明的第一方面所述的放射性标记材料的医疗装置。
在本发明的第七方面，提供了本发明的第六方面所述的医疗装置，其为微球、籽、支架、导管、线或薄片。
在本发明的第八方面，提供了上述第一方面所述的放射性标记材料，其用于治疗。
在本发明的第九方面，提供了上述第一方面所述的放射性标记材料，其用于治疗癌症。
在本发明的第十方面，提供了上述第一方面所述的放射性标记材料，其用于辐射成像。
附图简要描述
图1显示了在室温，向3mM单宁酸溶液(5mL；Sigma-Aldrich)中添加1.0M金属氯化物盐(全部来自Sigma-Aldrich)溶液(15μL，溶于1.0M HCl)的结果，其中金属为铋(Bi)、镓(Ga)、钆(Gd)、铁(Fe)、镥(Lu)以及钇(Y)。铋离子立即形成鲜奶油状沉淀物；铁离子立即形成深蓝黑色胶体，以及钇离子起初无可见的变化，但是在3分钟内形成了灰色的浑浊胶体。镓、钆和镥离子即使在长期放置后也未显示出变化。
图2显示了在肝脏的肝动脉导管灌注Ga-67标记的微球(25mg；150MBq Ga-67)之后，整个兔子的γ相机图像的直接比较，所述微球由作为载体金属的非放射性的镓制成，并添加有氯化铁(FeCl3,3μg/mg树脂；右侧)以及未添加FeCl3(左侧)。应当注意，与添加FeCl3制成的聚合物微球上的放射性同位素标记的显著滞留相比，在体内存在来自未添加FeCl3而制成的聚合物微球的放射性同位素标记的轻微的浸出。当使用的聚合物微球的制备未添加FeCl3时，其它解剖特征(例如脊柱)变为微弱可见。
定义
本申请中使用的单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”以及“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确指明。例如，短语“放射性同位素”也包括多种放射性同位素。
本文使用的术语“包含(comprising)”意为“包含(including)”。单词“包含(comprising)”的变形，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”具有相应的不同含义。因此，例如，“包含”聚合物、放射性同位素和固定剂的放射性标记材料可以仅由所述聚合物、放射性同位素和固定剂组成，或者可以包含一种或多种其它组分(例如载体金属)。
应当理解，本文使用的术语“之间”，当指数值范围时，其包含范围各个端点处的数值。例如，中位直径为2至200微米之间的微球包括中位直径为2微米的微球和中位直径为200微米的微球。
本文对现有技术文件的任何描述或本文中来源于或基于那些文件的陈述并未承认文件或来源的陈述是相关领域公知常识的一部分。
为了描述的目的，本文提及的所有文件在此以引用的方式整体并入本文，除非另外说明。
详细描述
下述详细描述充分详细地传达了本发明的示例性实施方案，以使本领域普通技术人员能够实施本发明。描述的不同实施方案的特征或限制不一定限制本发明的其它实施方案或整体上限制本发明。因此，下述详细描述不限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。
本发明提供了放射性标记材料，其包含：
(i)聚合物；
(ii)放射性同位素；和
(iii)固定剂；
其中所述固定剂能够将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内，并且其中所述固定剂为包含供电子基团的大分子。
固定剂
固定剂是能够将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内的化合物。优选地，所述固定剂为包含供电子基团的大分子，所述供电子基团为如包含杂原子O、N、S和P的基团。优选地，所述供电子基团为-OH。
优选地，所述固定剂为芳香族多元醇、酚或多酚化合物。更优选地，所述固定剂为酚或多酚化合物。
术语“多酚”被理解为意为以存在大量的(即多个)酚结构单元为特征的天然的、合成的或半合成的有机化合物。
具体而言，多酚被理解为意为这样的化合物：其分子量为500-4000Da，包含多于12个酚羟基，并且每1000Da包含5至7个芳香族基团。
本发明的合适的多酚固定剂包括单宁、单宁酸和茶黄素-3-没食子酸盐。
单宁酸无毒且具有高的生物耐受性，并且是本发明的优选固定剂。
单光子发射计算机断层扫描(SPECT)是利用γ射线的核医学断层成像技术，并且能够提供真实的3D信息。信息通常以整个患者的横截面切片呈现。由于同位素发出γ射线，因此观察到放射性标记材料在患者体内的聚集位置是可能的。此种真实的3D呈现可有助于肿瘤成像。
正电子发射计算机断层扫描(PET)是一种产生3D图像并且比传统的SPECT成像具有更高灵敏度的核医学成像技术。系统检测到了由被引入体内的正电子发射放射性核素(示踪物)间接发出的成对的γ射线。然后通过计算机分析来构建体内示踪物浓度的3D图像，并且通常在相同的机器上，在相同的时期内在对患者实施的CT X射线扫描的帮助下完成3D成像。也可以将正电子发射同位素与CT结合以提供标记的医疗装置的解剖学分布的3D成像。
本发明的固定剂能够将一种或多种放射性元素固定于聚合物上，每种放射性元素产生不同水平的和不同类型的辐射(如γ和β辐射)，并且具有不同的半衰期。因此，本发明的放射性标记材料可以包含放射性同位素以能够成像(如通过SPECT或PET)和/或包含放射性同位素以能够治疗。因此，可以将相同的聚合物颗粒用于研究成像程序(即作为“模拟”颗粒)和治疗性程序中。以此种方式，模拟颗粒能够精确地预测治疗性颗粒的器官分布，从而给出被认为适合治疗性颗粒的患者的数量的精确估计。
此外，本发明的固定剂能够将适用于成像和治疗的一种或多种放射性同位素同时固定于聚合物上。可以采用成像技术，其可以确定治疗性辐射暴露在患者体内的准确位置，并因此能够确定治疗的有效性和未来治疗的必要性。
固定剂大幅降低了放射性同位素从聚合物的浸出。因此，可以在用于成像和治疗的聚合物微球上获得足够的特异性活性(每单位质量的放射性)，从而将微球的数量最小化。这避免了使用过多数量的微球以达到成像或治疗性剂量，否则可能会通过在血管中产生微球的局部聚集或成团而降低成像的分辨率和治疗有效性。此外，治疗性同位素从微球中的浸出的减少降低了非靶器官的不期望的组织损伤。
例如，本发明的固定剂能够将镓、Ga-67(对于SPECT成像)和Ga-68(对于PET成像)中重要的和临床可用的同位素与聚合物结合。随着Ga-67的衰变，其产生γ辐射。因此，可以利用SPECT或由光子发射产生的闪烁图像确认辐射的位置，其利用γ相机来检测来自放射性同位素的γ辐射。随着Ga-68的衰变，其产生正电子发射。正电子发射计算机断层扫描(PET)是较近期的核医学成像方法，其向SPECT提供优异的成像分辨率并且也逐渐变的更为常用。
Ga-67显示的半衰期为3.26天。这相对较长的半衰期是有利的，因为在放射性元素的活性显著丧失之前，在制造放射性标记材料和向患者施用之间有更多的时间，因此导致了更低的相关成本。
具体而言，固定剂能够与一种材料中的最佳成像同位素(如用于SPECT和/或PET)和最佳治疗性同位素(如软或硬β源)结合。优选地，固定剂能够与至少两种具有相当半衰期的同位素结合。这是有利的，因为随着运送和分布至使用点所需的时间段，放射性标记材料的成像特性和治疗特性随后被类似地保留。例如，Ga-67的半衰期为3.26天，其与治疗性同位素Y-90的半衰期(2.67天)相当。
本发明的优选组合包括Ga-67(SPECT成像)和Lu-177(β疗法)；Ga-67(SPECT成像)和Y-90(β疗法)；以及Ga-68(PET成像)和Y-90(β疗法)。最优选的实例为Ga-67和Y-90。
固定不同的放射性同位素的能力也实现了更通用的癌症治疗程序。可以调整固定剂以适应待固定的放射性同位素，并且可以方便地选择同位素或同位素组合以适应癌症类型和体内肿瘤的位置。
可以用例如碘取代将固定剂卤化，以使放射性标记材料为X射线不透过。例如，如果固定剂为单宁酸，则其可以以每单宁酸分子11个碘原子的速率被容易地碘化(GardnerWM and Hodgson MA,J.Chem.Soc.,Trans.1909；95:1819-1827)。使用此类放射显影剂有助于在施用期间将器官中固定剂的位置可视化，并且在包括计算机断层扫描(CT)或放射线照相术(通常被称为X射线成像)在内的X射线成像技术中，可被用于增强内部身体结构(如肿瘤)的可见性。
也可以用其它临床可用的非金属同位素对固定剂进行放射性标记，如通过卤化，从而提供成像和/或治疗。优选地，可对固定剂进行放射性标记以提供SPECT和/或PET成像。可以利用同位素，如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18和At-211对固定剂进行放射性标记。优选地，可以利用I-131对固定剂进行放射性标记。
放射性标记的固定剂可以提供成像能力和放射疗法。具体而言，可以用提供放射疗法(I-131和I-132；I-131可被用于β疗法)和/或SPECT成像(I-123和I-131)的碘的同位素将固定剂(如单宁酸)碘化。
本发明的放射性标记材料可以包含放射性金属同位素(例如，Y-90，其用于治疗)和放射性标记的固定剂(例如，用I-123碘化的单宁酸，其用于成像)的组合。
固定剂在酸性pH发挥功能，因此放射性同位素不被聚合物阴离子基团所取代。此外，在暴露于血液之后，固定剂使得放射性同位素在4-7的pH范围内能够被滞留于聚合物上以及体内。
医学上经常使用高压灭菌器，通过使仪器和供料经历121℃的高压饱和蒸汽，持续约15-20分钟而进行灭菌。有利的是，在由治疗用品管理局(TGA，澳大利亚的治疗用品监管机构)指定的高压灭菌条件下，固定剂的存在使来自本发明的聚合物的放射性同位素的损失最小化，并因此提供了可靠且安全的灭菌方法。
聚合物
本发明的聚合物可以是具有与血液有生物相容性(即不通过所谓的内源性途径促进凝血，或者通过促进血小板粘附而促进血栓形成)的表面的任何聚合物。
本发明的聚合物可以是合成的聚合物。优选地，合成的聚合物为包含诸如硫酸根、磺酸根、羧酸根和磷酸根基团的阴离子取代基团的阳离子交换树脂，以与阳离子放射性金属同位素结合。
例如，合成的聚合物可以是任何本领域已知的与血液具有生物相容性的聚合物，包括但不限于：聚苯乙烯、聚苯乙烯磺酸盐、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(EPTFE)、聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、特氟龙、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(对苯二甲酸丁二酯)(PBT)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(乳酸-共-乙交酯)(PLGA)、聚(ε-己内酯)、聚二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、聚酸酐以及聚[双(对羧苯氧基)丙烷：癸二酸。优选地，合成的聚合物为聚苯乙烯磺酸盐。
具体而言，可将聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(EPTFE)、聚氨酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚苯乙烯以及特氟龙用作本发明的聚合物。
可用于血管移植物的合成的聚合物包括聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨酯以及聚四氟乙烯。
合成的聚合物可粘附于或者为下述形式：导管、纤维、棒或丝线、线、膜、薄片、网丝、纱布、多孔海绵、管、支架、珠、胶囊、微粒、微球、纳米颗粒和脂质体。优选地，合成的聚合物为下述形式：微球、珠、支架、导管、线或薄片。可将支架与放射性同位素共同用于血管内近距离放射疗法，以防止在短的手术后阶段再闭塞，其中所述支架包含放射性同位素以抑制平滑肌细胞的增殖。
聚合物微球应尺寸适当，以在限制直径的器官毛细血管网络中提供沉积。优选地，微球的中位直径为2至200微米之间，10至50微米之间，至多35微米或者25至35微米之间。美国申请第11/192,299号中描述了含有放射性核素的微球的实例。
选择性体内放射疗法(SIRT)涉及通过导管将聚合物微球施用于靶器官的血液供给，并因此直接向肿瘤递送靶向的、内部辐射治疗。优选地，微球停留于肿瘤的脉管系统。这提供了下述优势：辐射优选以缓慢且连续的方式递送至靶器官。也可能利用合适的药物控制血液供给，从而增强至靶器官的辐射水平(而非周围的健康组织)。如之前所提及的，本发明的固定剂大幅地防止了浸出，因此一旦微球到达靶器官，则适当的辐射被递送至肿瘤。
用于本发明的聚合物微球包括那些用于制备(是Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd的注册商标)的微球，其为由聚苯乙烯磺酸盐组成的基于树脂的微球。
可以用例如碘取代将聚合物卤化，从而使放射性标记材料为X射线不透过的。使用此类放射显影剂有助于在施用期间使聚合物在器官中的位置可视化，并且可被用于在包括计算机断层扫描(CT)或放射线照相术(通常被称为X射线成像)在内的X射线成像技术中，增强内部身体结构(如肿瘤)的可见性。
也可以用其它临床可用的非金属同位素对聚合物进行放射性标记，如通过卤化，以提供成像和/或治疗。优选地，可对聚合物进行放射性标记以提供SPECT和/或PET成像。例如，可以利用同位素，如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18以及At-211对聚合物进行放射性标记。优选地，可以利用I-131对聚合物进行放射性标记。
放射性标记的聚合物可以提供成像能力和放射疗法。具体而言，可以用提供放射疗法(I-131和I-132；I-131可被用于β疗法)和/或SPECT成像(I-123和I-131)的碘的同位素将聚合物碘化。
本发明的放射性标记材料可以包含放射性金属同位素(例如，Y-90，其用于治疗)与放射性标记的聚合物和/或固定剂(例如，用I-123碘化的单宁酸，其用于成像)的组合。
也可以以与固定剂相似的方式将聚合物进行衍生，如通过卤化，以使放射性标记材料为X射线不透过的。使用此类X射线显影剂有助于在施用期间将固定剂在器官中的位置可视化，并且可被用于在包括计算机断层扫描(CT)或放射线照相术(通常被称为X射线成像)在内的X射线成像技术中增强内部身体结构(如肿瘤)的可见性。
放射性同位素
本发明的放射性同位素能够成像和/或治疗。优选地，成像包括SPECT成像和/或PET成像。
本发明的放射性同位素可以包括放射性金属或半金属同位素。优选地，放射性同位素为可溶于水的金属阳离子。
本发明的合适的放射性金属同位素的实例包括Ac-225、At-211、Au-198、Bi-212、Bi-213、Co-57、Cr-51、Cu-64、Cu-67、Dy-165、Er-169、F-18、Fe-59、Ga-67、Ga-68、Gd-153、Ho-166、I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、ln-111、Ir-192、Lu-177、Pd-103、Rb-81、Rb-86、Re-186、Re-188、Ru-103、Sc-47、Sm-153、Sn-117m、Sr-89、Tb-161、Tc-99m、Tl-201、Y-90、Yb-169以及Zr-89。
具体而言，本发明的放射性同位素包括周期表的第XIII族(硼族)中的那些元素，其包括Ga(参见表1和2)、In(参见表5)和Tl(参见表6)。
具体而言，优选的放射性同位素包括Ga-67、Ga-68、Y-90、In-111以及Tl-201。最优选地，放射性同位素为Ga-67(参见表1和2)和In-111(参见表5)。
本发明的放射性同位素还包括过渡金属，如Lu-177(参见表4)、Y-90(参见表3)、Cu-64、Cu-67和Tb-161。优选地，放射性同位素为Lu-177或Y-90。
本发明的同位素应当被理解为也包括母体同位素。
本发明的放射性标记材料可以包含至少两种放射性同位素的组合以能够成像和/或治疗。放射性同位素的组合可以选自：Ga-68和Lu-177；Ga-67和Y-90；Ga-68和Y-90；In-111和Y-90；Tl-201和Y-90；Lu-177和Y-90以及Ga-67和Tb-161。
优选地，本发明的放射性同位素为Y-90，并且聚合物和/或固定剂用I-123、I-131或F-18进行放射性标记；放射性同位素为Lu-177，并且聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记；或者放射性同位素为Tb-161，并且聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记。
本发明还可以包括使用至少一种非放射性的、无毒的载体金属。这些载体金属有助于大幅地减少来自聚合物的放射性同位素的浸出。例如，载体金属可以选自Bi、Fe、Ga和Y(参见，例如图1)，例如载体金属可以是Bi，或者可以是Fe，或者可以是Ga，或者可以是Y。优选的实例为非放射性的镓(Ga-69与Ga-71的天然混合物)，其可以与Ga-67放射性同位素组合使用，或者与诸如Lu-177、Y-90、In-111或Tl-201的其它放射性同位素组合使用。
具体而言，非放射性载体金属能够进行MRI成像(例如Fe)或X-射线衬度成像(例如Bi)。
载体金属的其它实例包括三价的铋，其还在微球中提供了X射线对比，以使其可以成像于CT中。
载体金属还可以进一步增强在高压灭菌以及在使用前数天(例如，在使用前至少3天内)的储存期间的稳定性。优选的实例为重过渡金属，如铁，其在聚合物微球上与单宁酸形成非常稳定的不可溶的络合物。不可溶的铁络合物有利地帮助将金属同位素和固定剂保留于聚合物微球内(参见图2)，并且还能够进行MRI成像。载体金属的另一实例为钇，其与单宁酸形成非常稳定的不可溶络合物(参见图1)。
根据本发明的放射性标记材料可以发出γ、β和/或正电子辐射。
本发明还提供了制备如上文所述的放射性标记材料的方法，其包括：
(i)将如上文所述的标题为“聚合物”部分中的聚合物与如上文所述的标题为“放射性同位素”部分中的放射性同位素混合；
(ii)任选地洗涤产生的混合物；
(iii)进一步添加如上文所述的标题为“固定剂”部分中的固定剂；和
(iv)任选地洗涤产生的混合物。
本发明还提供了固定剂在将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内中的用途，其中固定剂、放射性同位素和聚合物如上文所述。
本发明还提供了根据本发明和如上文所述的放射性标记材料在制造用于癌症治疗和/或用于辐射成像的药剂中的用途。
本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的患者施用有效量的根据本发明以及如上文所述的放射性标记材料。
癌症可以是原发性或继发性肝癌或原发性肾癌。
本发明还提供了包含根据本发明以及如上文所述的放射性标记材料的医疗装置。
医疗装置可以是微球、籽、支架、导管、线或薄片。
本领域普通技术人员应当理解，在不脱离广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可对如具体实施方案中所公开的本发明作出多种改变和/或修改。因此，在各方面，本实施方案应被认为是说明性的且是非限制性的。
实施例
现在参考具体实施例来描述本发明，所述实施例不应被解释为以任何方式进行限制。
实施例1：单宁酸与金属离子反应
虽然存在作为黑色墨水形式的单宁酸铁和作为药物的单宁酸铋的历史数据，但是现在在现代医学中被用作放射性同位素的单宁酸与金属阳离子的反应还鲜为人知。
图1显示了在室温，向3mM单宁酸溶液(5mL；Sigma-Aldrich)中添加1.0M相应的金属氯化物(全部来自Sigma-Aldrich)溶液(15μL，溶于1.0M HCl)的结果。铋离子立即形成鲜奶油状沉淀物；铁离子立即形成深蓝黑色胶体，以及钇离子起初无可见变化，但是在3分钟内形成灰色的浑浊胶体。镓、钆和镥离子即使在长期放置后也未显示出变化(参见图1)。用铜离子进行的相同实验也未显示出可见变化，但是铜离子与单宁酸的络合在文献中是已知的(Kraal,P.et al.Chemosphere 2006；65:2193-2198)。因此，一些金属阳离子迅速与单宁酸络合，并甚至形成可见的沉淀物，而其它的金属阳离子根据条件形成仍为可溶的络合物(McDonald,M.et al.J Agric Food Chem 1996；44:599-606)。
实施例2：制备放射性标记的微球的方法
·步骤1：在纯水中预洗涤聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg)，利用低速离心并在水的3次漂洗中重悬(每次5mL)。最后在1mL水中重悬。
·步骤2：向洗涤的微球中添加Ga-67、In-111、Lu-177、Tl-201或Y-90同位素(例如10-10,000MBq)，作为相应氯化物盐在0.1mL 0.1M HCl溶液中的溶液。然后添加1M的非放射性载体金属(例如Bi、Fe、Ga或Y)的氯化物盐溶液至终浓度为3mM。在室温轻轻混合1小时。
·步骤3：利用低速离心和重悬，在水的3次漂洗中洗涤(每次5mL)。最后在1mL水中重悬。测量结合的放射性。
·步骤4：添加4mL新鲜配制的单宁酸溶液(4mM)，并在室温轻轻混合1小时。
·步骤5：利用低速离心和重悬，在水的3次漂洗中洗涤(每次5mL)。最后在3mL水中重悬。测量结合的放射性。
·步骤6：在120℃的标准灭菌条件下进行高压灭菌，持续20分钟。
实施例3：放射化学级Ga-67放射性标记的微球
下文的表1显示了利用放射化学级Ga-67氯化物溶液(Nordion)作为同位素源，用Ga-67对微球进行标记。如实施例2中所述，利用非放射性的三氯化镓(Sigma-Aldrich)作为载体和单宁酸(Sigma-Aldrich)作为固定剂，将Ga-67固定于聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg；Sirtex)之上。表1显示了在实施例2所提及的步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。
表1：用单宁酸固定的镓-67与微球的结合
*由于不完全转移被低估
实施例4：临床级Ga-67放射性标记的微球
对于利用Ga-67进行的临床制备，需要使用GMP临床级同位素源。其作为更多稀释的Ga-67溶液被商供，并含有氯化钠和柠檬酸钠缓冲液。柠檬酸盐的存在改变了Ga-67源的pH和缓冲液特性。因此，利用包含柠檬酸盐缓冲液的稀释的GMP临床溶液对微球进行的Ga-67放射性标记的程序如下：
根据实施例2中的步骤1洗涤聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg；Sirtex)之后，在步骤2添加Ga-67溶液(3.5mL)之前，用1.0M HCl(1.0mL)将微球酸化。在这些制备物中未使用载体。室温轻轻混合1小时之后，以实施例2中的步骤3继续该过程。
下文的表2显示了利用作为包含氯化钠和柠檬酸钠(Lantheus)的稀释的可注射溶液供应的临床级(GMP)Ga-67，用Ga-67对微球进行放射性标记。表2显示了在实施例2提及的步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。也显示了步骤6之后7天，对微球制备物进行的浸出测试的结果。在该测试中，将高压灭菌的微球旋转沉淀(spun down)，在0.15M氯化钠(5mL)中重悬，并在离心和测量上清中的活性之前，室温孵育30分钟。将上清中的活性显示为总活性的百分比。
表2：用单宁酸固定的临床镓-67与微球的结合
实施例5：Y-90放射性标记的微球
下文的表3显示了利用放射化学级Y-90氯化物溶液(Perkin-Elmer)作为同位素源，用医学上重要的Y-90同位素对微球进行放射性标记。如实施例2中所述，将Y-90固定于聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg；Sirtex)上，利用单宁酸(Sigma Aldrich)作为固定剂。表3显示了在实施例2所提及的步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。也显示了在步骤6之后7天，对微球制备物进行的浸出测试的结果。在该测试中，将高压灭菌的微球旋转沉淀，在0.15M氯化钠(5mL)中重悬，并在离心和测量上清中的活性之前，室温孵育30分钟。上清中的活性显示为总活性的百分比。
表3：用单宁酸固定的钇-90与微球的结合
该结果确立了可以用临床上用于内部放射疗法和肿瘤切除的医学上重要的Y-90将聚苯乙烯磺酸盐微球稳定地标记。
实施例6：Lu-177放射性标记的微球
表4显示了用Lu-177对微球进行标记。如实施例2中所述，将同位素固定于聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg)上，利用非放射性的三氯化镓作为载体，以及单宁酸作为固定剂。表4显示了在整个过程的每一步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。
表4：用单宁酸固定的镥-177与微球的结合
*由于不完全转移被低估
实施例7：In-111放射性标记的微球
表5显示了用In-111对微球进行标记。如实施例2中所述，将同位素固定于聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg)上，利用非放射性的三氯化镓作为载体，以及单宁酸作为固定剂。表5显示了在整个过程的每一步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。
表5：用单宁酸固定的铟-111与微球的结合
*由于不完全转移被低估
实施例8：Tl-201放射性标记的微球
表6显示了用Tl-201对微球进行标记。如实施例2中所述，将同位素固定于聚苯乙烯磺酸盐微球(50mg)上，利用非放射性的三氯化镓作为载体，以及单宁酸作为固定剂。表6显示了在整个过程的每一步骤中固定于微球上的初始同位素负载的百分比。
表6：用单宁酸固定的铊-201与微球的结合
*由于不完全转移被低估
表1至6中获得的结果显示，放射性同位素Ga-67(放射性同位素级和临床级)、In-111和Tl-201(所谓的硼族的三个成员)，以及过渡金属同位素-Y-90和Lu-177都是实施例2的方法中使用的用于放射性标记聚合物微球的合适的同位素。除Y-90之外的所有这些同位素都适合于SPECT成像，并且Lu-177具有下述的额外优势：其可被用作治疗性β辐射的来源。Y-90特别适用于用β辐射进行的肿瘤治疗。
比较例9：在无固定剂的情况下Ga-67在聚苯乙烯磺酸盐微球上的结合
添加含镓-67氯化物的0.1M HCL溶液(15-90μL；Nordion Inc)，以在水中(3mL)洗涤聚苯乙烯磺酸盐微球(8mg；Sirtex Pty Ltd)。在室温，将混合物在旋转式混合器(rotarymixer)上平衡1h。然后通过离心分离微球，抽吸上清并在Capintec电离室内测量γ放射性。然后将微球在0.15M NaCl(3mL)中重悬，并在120℃高压灭菌20分钟。再次分离之后，抽吸上清并测量放射性。然后将微球在第二等分的0.15M NaCl(3mL)中重悬，并二次高压灭菌。分离之后，抽吸上清并测量放射性。结果显示于表7中。
表7：无固定的情况下镓与微球的结合
表7中的结果显示，尽管在低pH下聚苯乙烯磺酸盐微球能够有效地结合金属阳离子，但是在增加的电解质浓度和较高温度下，金属离子结合不稳定且仍是可交换的。这不允许它们通过高压灭菌来进行灭菌或者在体内用作稳定的局部辐射源。
该实验显示了下述的必要性：利用固定剂与结合于磺化的微球表面的放射性同位素络合，并将其稳定地固定。

Claims (34)

1.放射性标记材料，其包含：
(i)聚合物，所述聚合物为包括硫酸根、磺酸根、羧酸根以及磷酸根基团中的至少一种的阳离子交换树脂；
(ii)放射性同位素，所述放射性同位素为放射性金属或半金属同位素；和
(iii)固定剂，所述固定剂为单宁；
其中所述固定剂能够将所述放射性同位素固定于所述聚合物上和/或所述聚合物内。
2.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述固定剂为单宁酸。
3.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述聚合物为聚苯乙烯磺酸盐。
4.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述聚合物为具有2至200微米之间的中位直径的颗粒微球的形式。
5.如权利要求4所述的放射性标记材料，其中所述颗粒微球具有10至50微米的中位直径。
6.如权利要求4所述的放射性标记材料，其中所述颗粒微球具有至多35微米的中位直径。
7.如权利要求4所述的放射性标记材料，其中所述颗粒微球具有25至35微米的中位直径。
8.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素能够进行成像和/或治疗。
9.如权利要求8所述的放射性标记材料，其中所述成像包括SPECT成像和/或PET成像。
10.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素选自：Ac-225、Au-198、Bi-212、Bi-213、Co-57、Cr-51、Cu-64、Cu-67、Dy-165、Er-169、Fe-59、Ga-67、Ga-68、Gd-153、Ho-166、In-111、Ir-192、Lu-177、Pd-103、Rb-81、Rb-86、Re-186、Re-188、Ru-103、Sc-47、Sm-153、Sn-117m、Sr-89、Tb-161、Tc-99m、Tl-201、Y-90、Yb-169以及Zr-89组成的组。
11.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素选自周期表的第13族硼族。
12.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素为Ga-67、In-111、Lu-177、Tl-201或Y-90。
13.如权利要求1所述的放射性标记材料，其包含至少两种放射性同位素的组合以能够进行成像和/或治疗。
14.如权利要求13所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素的组合选自：Ga-68和Lu-177；Ga-67和Y-90；Ga-68和Y-90；In-111和Y-90；Tl-201和Y-90；Lu-177和Y-90；以及Ga-67和Tb-161。
15.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述聚合物和/或固定剂被进行放射性标记以能够进行成像和/或治疗。
16.如权利要求15所述的放射性标记材料，其中所述成像包括SPECT成像和/或PET成像。
17.如权利要求15所述的放射性标记材料，其中所述放射性标记为I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18和/或At-211。
18.如权利要求15所述的放射性标记材料，其中所述放射性标记为I-131。
19.如权利要求15所述的放射性标记材料，其中所述聚合物和/或固定剂用I-123进行放射性标记以用于成像，并且所述放射性同位素为Y-90以用于治疗。
20.如权利要求15所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素为Y-90，并且所述聚合物和/或固定剂用I-123、I-131或F-18进行放射性标记；所述放射性同位素为Lu-177，并且所述聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记；或者所述放射性同位素为Tb-161，并且所述聚合物和/或固定剂用F-18进行放射性标记。
21.如权利要求1所述的放射性标记材料，其还包含至少一种非放射性载体金属。
22.如权利要求21所述的放射性标记材料，其中所述非放射性载体金属选自：Bi、Fe、Ga和Y。
23.如权利要求21所述的放射性标记材料，其中所述非放射性载体金属能够进行MRI成像和/或X-射线衬度成像。
24.如权利要求23所述的放射性标记材料，其中所述非放射性载体金属为Fe以能够进行MRI成像，和/或所述非放射性载体金属为Bi以能够进行X-射线衬度成像。
25.如权利要求1所述的放射性标记材料，其中所述放射性同位素发出γ、β和/或正电子辐射。
26.制备权利要求1所述的放射性标记材料的方法，其包括：
(i)将前述任一项权利要求中所述的聚合物与前述任一项权利要求中所述的放射性同位素相混合；
(ii)任选地洗涤所得到的混合物；
(iii)进一步添加前述任一项权利要求中所述的固定剂；以及
(iv)任选地洗涤所得到的混合物。
27.固定剂在将放射性同位素固定于聚合物上或聚合物内的用途，其中所述固定剂、所述放射性同位素和所述聚合物如权利要求1至25中任一项所述。
28.放射性标记材料在制备用于治疗癌症和/或用于辐射成像的药剂中的用途，其中所述放射性标记材料如权利要求1至25中任一项所述。
29.权利要求1至25中任一项所述的放射性标记材料在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述癌症为原发性或继发性肝癌、或者原发性肾癌。
31.医疗装置，其包含权利要求1至25中任一项所述的放射性标记材料，所述医疗装置为微球、籽、支架、导管、线或薄片。
32.如权利要求1至25中任一项所述的放射性标记材料，其用于治疗。
33.如权利要求1至25中任一项所述的放射性标记材料，其用于治疗癌症。
34.如权利要求1至25中任一项所述的放射性标记材料，其用于辐射成像。
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