CN105434454A - 一种治疗hbv耐药株感染的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医药技术领域，涉及一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，具体涉及由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，本发明的药物组合物中，包括黄芩类化合物一种或几种，以及一种或多种核苷类似物；所述黄芩类化合物特异性抑制HBV病毒耐药株胞内复制所必须的肝核因子，所述黄芩类化合物可单独使用，用以特异性抑制宿主细胞肝核因子，控制乙肝病毒耐药突变株的复制，或与核苷类似物联合配伍使用，能有效增强乙肝病毒耐药突变株的治疗效果，减少核苷类药物的毒副作用。本发明的药物组合物适用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。
Description
技术领域
本发明属生物医药技术领域，涉及一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，具体涉及由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。
背景技术
根据国家卫生部2010年最新的统计数据表明，全国的乙肝表面抗原阳性率是7.18％，比之前的11％下降趋势明显，表明目前采用的防控手段有效。由于中国的人口基数庞大，目前仍约有9300万例乙肝病毒携带者，其中慢性乙肝患者约2000-3000万。而相关性的统计研究表明乙肝病毒感染引起的慢性肝炎与肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌密切相关；统计还显示肝癌患者中，90％以上是由乙肝病毒感染所引起，经相关管研究表明，乙肝病毒对肝脏损害通常首先表现为肝细胞炎症坏死，尔后发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，每年近30万人死于与乙肝相关的肝硬化和肝癌等，已成为我国目前最为突出的一个公共卫生问题。因此，乙型肝炎病毒感染防治仍是目前中国乃至全世界的相关人员研究的热点。
目前临床上的治疗HBV感染的药物主要是干扰素(包括IFN-α和PEG-IFN)和核苷(酸)类似物药物，如拉米夫定(Lamivudine，LMV)、阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil，ADV)、恩替卡韦(Entecavir，ETV)、替比夫定(Telbivudine，LdT)等，实践显示，上述药物均存在不足之处，使用中均有局限性；其中IFN-α对乙肝患者的HBeAg和HBV-DNA的转阴和肝功能的恢复有效率约为30％，但患者对其耐受性较差，副作用也较多；PEG-IFN的治疗效果虽略优于IFN-2α，但耐受性与副作用与IFN-α相似；核苷(酸)类似物药物因其强大的抑制HBV病毒复制的效果成为目前治疗HBV感染首选，但由于其不能清除HBVcccDNA，需长期服药，从而导致了耐药问题的产生，尤其是最早上市的核苷(酸)类似物药物拉米夫定耐药突变问题最为突出，严重影响治疗效果；恩替卡韦是较新型的核苷(酸)类似物药物，于2005年获得美国FDA批准上市，恩替卡韦为2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，是目前抗HBV作用最强的核苷(酸)类似物药物，对于初治患者，其疗效显著且耐药变异的发生率很低，5年耐药发生率只有1.2％，但当其用作已经产生拉米夫定耐药的患者的替代治疗药物时，耐药发生率则会明显提高，3年和5年的耐药发生率分别达15％和51％；另外，虽然恩替卡韦和其它核苷(酸)类似物药物一样，总体安全性和耐受性良好，但部分患者还是会发生中到重度的不良反应，常见的如头痛、疲劳、眩晕、恶心等。
由于目前的治疗手段存在的缺陷，人们一直在努力探索更多种类的安全有效的抗HBV药物和方法，除了开发更新型的化学药物，其它研究方向还包括细胞因子的使用(如IFN-λ、IL-7和IL-21)、治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、RNA干扰、HBV特异性T细胞恢复治疗等，从天然产物中发掘抗HBV活性成分也日益受到关注。
黄芩类化合物是从唇形科植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一种黄酮类化合物，其原植物主要产于东北、河北、山西、河南、陕西、内蒙古等地；日本、韩国等也发现有黄芩的产地。其中黄芩苷是黄芩的主要有效成分之一，也是黄芩及其制剂的主要质量控制指标成分，据药理学研究报道，黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、降压、镇静、利胆、保肝、抗氧化和解痉等功效。迄今，有关黄芩苷抗HBV的确切作用机制尚未见文献报道，也无证据显示黄芩苷为代表的黄芩类化合物有抑制乙肝病毒HBV耐药性突变株的感染的作用。
与本发明相关的现有技术有：
1.PapatheodoridisGV，DimouE，PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB：Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol，2002，97(7)：1618-1628.
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，具体涉及由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。
本发明的药物组合物中，包括黄芩类化合物一种或几种，以及一种或多种核苷类似物；所述黄芩类化合物特异性抑制HBV病毒耐药株胞内复制所必须的肝核因子，所述黄芩类化合物可单独使用，用以特异性抑制宿主细胞肝核因子，控制乙肝病毒耐药突变株的复制，或与核苷类似物联合配伍使用，能有效增强乙肝病毒耐药突变株的治疗效果，减少核苷类药物的毒副作用。
本发明中，所述的黄芩类化合物选自黄芩苷或黄芩素等多种结构类似物及其代谢前体和代谢产物；或以该黄芩类化合物为主要成分的中药有效部位粉碎物和提取物；
本发明中，所述的核苷类似物抑制HBV的复制，包括但不限定于拉米夫定3TC，恩替卡韦，替比夫定，替诺夫韦中的一种或多种。
本发明中，黄芩类化合物与核苷类药物分别以单独成药的方式组合制成药物组合物，或将黄芩类化合物与核苷类似物制成同一剂型，通过口服、注射、粘膜给药，注射液、气雾剂的给药途径或制剂使用。
本发明的药物组合物适应于HBV慢性感染未发生变异患者，或是发生耐药性HBV突变的患者，所述的突变耐药包括但不限于拉米夫定耐药株等常见的核苷类药物耐药现象。
本发明基于现有技术研究基础，如：肝细胞核因子(hepatocytenuclearfactors，HNF)是调节肝脏内基因特异性表达的一类转录因子，在肝脏丰富表达，并含有在进化上相当保守的DNA结合区，通过与各种靶基因调控区顺式作用元件的结合，调节下游多种基因的表达。HNF不仅在肝细胞成熟分化和代谢过程起重要作用，并且与HBV感染后病毒的复制密切相关，HNF可以与HBV启动子和增强子上的特定序列结合，调控转录活性，影响病毒的复制效率，等；进行如下体外试验：(1)在HepG22.2.15细胞模型中考察单独和药物组合对野生型HBV的抑制作用；(2)构建YMDD变异HBV的短暂表达细胞模型考察单独和药物组合对拉米夫定耐药突变HBV的抑制效果；结果显示，所述的黄芩苷明显抑制宿主细胞肝核转录因子的表达，下调病毒RNA的转录；本发明的一个实施例中，将恩替卡韦与黄芩苷组合两种抗HBV作用机制不同的药物干预后，结果证实，该组合药物能进一步提升抗HBV突变株复制效果。
本发明提供由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，试验结果显示，其中以黄芩苷为代表的黄芩类化合物具有抑制宿主细胞肝核因子的能力，其单独使用对抑制HBV的野生株，或者耐3TC突变株均有显著效果，与恩替卡韦为代表的核苷类化合物以组合物方式使用，能有效的增强对耐药突变株的抑制效果。本发明的药物组合物适用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1显示了黄芩苷下调HNFmRNA水平。
图2显示了黄芩苷抑制了HNF蛋白表达水平。
图3，显示了黄芩苷抑制HepG22.2.15细胞内HBVRNA。
图4显示了黄芩苷抑制了HBs抗原和HBe抗原的分泌及胞外HBV-DNA病毒颗粒分泌。
图5显示了ETV+BA组合物明显抑制HepG22.2.15细胞分泌HBsAg，HBeAg和胞外病毒颗粒。
图6显示了恩替卡韦黄芩苷组合物抑制HBVrtM204V+rtL180M突变株HBsAg、HBeAg分泌。
图7显示了恩替卡韦黄芩苷组合物明显提升抑制HBVrtM204V+rtL180M突变株分泌病毒颗粒的能力。
具体实施方式：
实施例1黄芩苷(baicalin)抑制肝核因子HNF，下调HBV-RNA水平，降低HBV病毒表面抗原水平和病毒颗粒水平实验
HepG22.2.15细胞长成单层后，弃去培养液，用EDTA溶液洗涤细胞一次，每瓶(25cm2培养瓶)加入消化液(EDTA溶液∶0.5％胰酶＝5∶1)5mL，置37℃恒温箱5-10分钟，去除消化液，每瓶加入适量细胞培养液，用移液管将贴壁细胞轻轻吹下并吹散，分瓶传代，置37℃，5％CO2培养，48小时后换液，平均每5天传代一次；HepG22.2.15细胞经消化，制备成2×105/mL的细胞悬液，以250μL/孔接种于48孔细胞培养板中，培养48小时长成细胞单层后，加入无毒浓度下不同浓度倍比稀释的含黄芩苷的培养液，同时设不加药物的空白对照，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，检测HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平，细胞用于提取RNA，通过Northernblot和realtimeRT-PCR检测HBVRNA的表达，同时测定核因子HNF的转录水平和蛋白表达水平；
RealtimeRT-PCR相对定量分析结果显示，①黄芩苷12.5μM、25μM和50μM干预后的HNF1αmRNA表达水平显著低于对照组，分别减少31.76％、51.76％和57.65％(如图1A所示)；②黄芩苷25μM和50μM干预后的HNF4αmRNA表达水平显著低于对照组(如图1B所示)，分别减少43.33％和52.22％；③黄芩苷12.5μM、25μM和50μM对HNF3β表达水平无显著影响(如图1C所示)；④恩替卡韦(ETV)3nM对HNF1α、HNF3β和HNF4αmRNA水平均无显著影响；
Westernblot检测结果显示，黄芩苷对HNF1α和HNF4α蛋白表达具有抑制作用，且抑制强度与黄芩苷浓度呈正相关。而恩替卡韦(ETV)3nM对HNF1α、HNF4α表达水平均未见明显影响(如图2所示)；
RealtimeRT-PCR相对定量分析结果显示，黄芩苷25μM和50μM干预后的HBV3.5kbRNA水平显著低于对照组(如图3A所示)，Northern印记杂交检测结果显示，黄芩苷对HepG22.2.15细胞内HBVRNA水平的影响具有浓度依赖关系，在12.5μM时作用不明显，而在25μM和50μM时对HBV3.5kb和2.1/2.4kbRNA均显示有抑制作用，以50μM时的抑制效果最明显(如图3B所示)；
ELISA法检测结果显示，黄芩苷在50μM和25μM时对HepG22.2.15细胞分泌的HBV抗原有显著的抑制作用如图4A，4B所示)，定量PCR分析结果显示，黄芩苷25μM和50μM干预后的细胞上清HBVDNA水平显著低于对照组如图4C所示)。
实施例2黄芩苷BA与恩替卡韦ETV组合使用体外抗HBV野生型病毒株实验
HepG22.2.15细胞以2×105/mL的密度，250μL/孔接种于48孔细胞培养板中，培养48小时长成细胞单层后，加入用培养液配制的ETV和BA的混合液，分别为ETV3nM+BA50μM、ETV0.75nM+BA50μM和ETV0.19nM+BA50μM。同时以ETV3nM、0.75nM和0.19nM作为ETV单独干预对照，并设不含药物的培养液对照；继续培养9天，期间每3天换液一次，样品干预9天后收集细胞上清液，检测HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平；
对HepG22.2.15细胞上清中HBV抗原检测显示，单独使用ETV对HBV抗原的抑制作用较弱，而与BA配伍后抑制作用均有不同程度的提升(如图5A，5B所示)；
realtimeRT-PCR检测结果显示，不同配比的ETV+BA组合物干预后的HepG22.2.15细胞上清中HBVDNA拷贝数比单独使用ETV干预的HBVDNA拷贝数均降低(如图5C所示)。
实施例3恩替卡韦黄芩苷组合物体外抗HBVrtM204V+rtL180M突变株活性检测
HepG2细胞以2×105/mL的细胞密度，250μL/孔接种于48孔细胞培养板中，培养24小时，约80％汇合时，转染突变质粒rtM204V+rtL180M，加入用培养液配制的ETV和BA的混合液，分别为ETV48nM+BA50μM、ETV12nM+BA50μMETV3nM+BA50μM和ETV0.75nM+BA50μM，同时做ETV单独干预的对照，ETV浓度分别为48nM、12nM、3nM和0.75nM，并设不含药物的培养液对照；样品干预6天后(期间隔天换液一次)，收集细胞上清液，用ELISA试剂盒检测HBsAg、HBeAg以及用荧光定量PCR检测HBVDNA水平；
对HBVrtM204V+rtL180M耐药突变细胞模型上清中的HBV抗原检测显示，单独使用ETV对HBV抗原的抑制作用较弱，而不同配比的ETV+BA组合物干预后的细胞模型培养上清中HBV抗原水平均显著低于单独使用ETV干预的抗原水平(如图.6A，6B所示)，表明ETV与BA组合配伍使用对HBsAg和HBeAg抑制作用均有显著提升；
荧光定量PCR检测结果显示，不同配比的ETV+BA组合物干预后的rtM204V+rtL180M耐药突变细胞模型培养上清中HBVDNA拷贝数均显著低于单独使用ETV干预的HBVDNA拷贝数(如图7所示)。
Claims (8)
1.一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由一种或几种黄芩类化合物，以及一种或多种核苷类似物组成。
2.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的黄芩类化合物选自黄芩苷或黄芩素及其代谢前体和代谢产物；或以所述黄芩类化合物为主要成分的中药有效部位粉碎物和提取物。
3.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的核苷类似物选自拉米夫定3TC，恩替卡韦，替比夫定，替诺夫韦中的一种或多种。
4.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的黄芩类化合物与核苷类药物分别以单独成药的方式组合制成药物组合物，或将黄芩类化合物与核苷类似物制成同一剂型。
5.按权利要求4所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的黄芩类化合物与核苷类似物制成同一剂型为注射液或气雾剂。
6.权利要求1的治疗HBV耐药株感染的药物组合物在用于制备治疗HBV慢性感染未发生变异的患者，或是发生耐药性HBV突变的患者的药物中的用途。
7.按权利要求6的用途，其中所述的耐药性HBV突变是核苷类药物耐药。
8.按权利要求6的用途，其中所述的耐药性HBV突变是拉米夫定耐药。
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