CN105413554A - 基于一次性无菌袋的配液平台及其搅拌配制和转运方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种基于一次性无菌袋的配液平台及其操作方法，所述平台包括互相连接的搅拌称重单元、控制转运单元、储存单元，所述搅拌称重单元包括无菌混匀袋和分别与其相连接的投料袋、磁力搅拌器、不锈钢平板秤，所述无菌混匀袋和称重模块之间设置有蠕动泵，所述无菌混匀袋设置有与磁力搅拌单元相连接的磁力搅拌桨叶，还设置有与控制转运单元相连接的测量传感器，所述搅拌称重单元通过蠕动泵与储存单元相连接。该平台系统既能满足所有工艺操作效率和速度的提高，同时通过操作界面友好的多功能中央控制模块，能生成完整的批记录，保证了产品的质量。

Description

基于一次性无菌袋的配液平台及其搅拌配制和转运方法

技术领域

本发明涉及一种制药工业的配液装置，尤其是涉及一种基于一次性无菌袋的配液平台及其搅拌配制和转运方法。

背景技术

制药工业中，许多环节需要将不同组分的固体、液体进行混合。例如：生物制药中，不同类型的粉末原料需要与WFI注射用水混合成培养液或者缓冲液；在医药领域，血液和/或药物也是需要混合的典型组分；无菌制剂和一般制剂的生产过程中也需要进行混合操作。

在上述应用中，需要混合的组分通常需要高纯度或者无菌，传统不锈钢混合罐的方案虽然比较成熟，但不可避免的产生如下问题：

昂贵的不锈钢设备，如管路、阀门、CIP模块等，导致建厂时资金投入巨大，建设过程漫长；

进行CIP在位清洗和SIP在位灭菌时，罐体清洗/清洁成本高且验证复杂；

设备维护耗时耗钱，总体运行成本高；

多产品生产所面临的交叉污染及其他质量风险高，运行中产生偏差的几率大；

无法有效控制生产原物料、原液及终产品的库存水平。

制药领域中，“一次性使用”(single-use；disposable)是指在一次性使用后丢弃的物品或者设备等。基于一次性无菌袋的配液平台几乎没有可反复使用的组件，其耗材部分采用一次性的无菌袋及其组件，可以即用即取，，节省了大量的灭菌、清洁验证研究，降低了验证的复杂度。

发明内容

本发明提供了一种基于一次性无菌袋的配液平台，不需要复杂的在位清洗(CIP)或在位灭菌(SIP)管路，减少或摈弃了对不锈钢设备的需求，可实现更快速的改装以便用于新流程的运行。一次性无菌袋提供了定制化的袋体尺寸，客户可按实际需要在50L-1000L的容积范围内自由选择，实现原物料、原液及终产品的“零库存”。其技术方案如下所述：

一种基于一次性无菌袋的配液平台，包括互相连接的搅拌称重单元、控制转运单元、储存单元，所述搅拌称重单元包括无菌混匀袋和分别与其相连接的投料袋、磁力搅拌单元、称重模块，所述无菌混匀袋和称重模块之间设置有蠕动泵，所述无菌混匀袋设置有与磁力搅拌单元相连接的磁力搅拌桨叶，还设置有与控制转运单元相连接的测量传感器，所述搅拌称重单元通过蠕动泵与储存单元相连接。

所述无菌混匀袋通过硅胶管与蠕动泵相连接，所述硅胶管设置有无菌快速接头；所述无菌混匀袋设置有无菌连接法兰，通过卡盘与投料袋相连接；所述无菌混匀袋设置有取样硅胶管，所述取样硅胶管的末端设置有鲁尔接头；所述无菌混匀袋设置有出料硅胶管，所述出料硅胶管末端设置有出料口快速接头。

所述测量传感器包括温度传感器、pH传感器、电导率传感器、压力传感器，并采用一次性的或耐受多次灭菌循环的凝胶电极。

所述控制转运单元还包括用于打印条形码的条码打印机、通过以太网通讯方式与中央控制室进行数据交互的网络接口、用于扫描条形码的无线扫描枪、启闭控制单元电源的通断开关、用于监控配液流程和设置控制参数的人机交互触摸屏、将传感器信号转换成标准4-20mA信号进行传输的传感器变送器、以及用于按照控制程序加入酸液或者碱液保持pH值稳定的酸碱滴定用蠕动泵。

所述无菌混匀袋、储存单元设置的储液袋均采用透明的一次性多层聚合物膜材制成，形成平行六面体形状。

所述无菌混匀袋和储存单元的储液袋分别放置在长方体的支撑容器内。

所述储存单元的储液袋能够并联输入无菌混匀袋的配液。

所述无菌混匀袋和支撑容器放置在称重模块上，所述称重模块采用不锈钢平板秤，通过蠕动泵将纯化水注入所述无菌混匀袋中。

所述蠕动泵外置，或者内置在控制转运单元内。

基于一次性无菌袋的配液平台的搅拌配制方法，包括下述步骤：

1)连接无菌混匀袋和投料袋，安装磁力搅拌单元，将pH、电导率电极插入无菌快插头，无菌快插头与无菌混匀袋上的插座卡紧后抽出密封纸，完成连接；

2)用控制转运单元的扫描枪扫描控制转运单元的控制柜底座，进行配对连接；对固体粉料，滴定用酸碱液体进行复核确认；复核磁力搅拌单元的磁力搅拌器的设备型号，避免控制转运单元的多功能中央控制模块与磁力搅拌单元的搅拌驱动模块之间信号的不匹配；复核pH、电导率电极的编码，确认其校准有效期；

3)同时开启蠕动泵将WFI注入袋中，打开连接法兰，将投料袋中的固体料投入无菌混匀袋，启动搅拌功能，开始低速搅拌；

4)称重模块自动检测重量，当到达设定值后，关闭外置蠕动泵，停止注入WFI；提高磁力搅拌转速，按照设定的转速将料液混合均匀；

5)开始进行配制，启用控制转运单元的计时功能，记录配制起始时间；使能pH控制策略，通过专用蠕动泵将酸碱滴定液体补入无菌混匀袋中；

6)系统的pH值和电导率值满足要求，搅拌累计时间达到设定值后，停止搅拌功能和pH控制模块，准备进行料液转运；清零搅拌计时器。

基于一次性无菌袋的配液平台的转运操作方法，包括下述步骤：

1)连接无菌混匀袋和储存单元的储液袋之间的无菌管路；

2)用控制转运单元的扫描枪扫描控制转运单元的控制柜底座，进行配对连接；复核转运品种，储存袋型号和使用期限等；

3)打开转运管路上的软管夹，确保液体流通管路畅通，使能控制转运单元的转运蠕动泵控制模块，启动蠕动泵，称重信号与蠕动泵的转速和启停进行连锁；根据平板秤的测量值与用户设定值之间的偏差进行PID调节，当测量值与设定值接近时，转运泵降低转速；转运重量达到设定值时，停止蠕动泵；

4)开启排空程序，将所有料液排出无菌混匀袋；停止蠕动泵，关闭管路上的管夹；

5)打印本次配液的关键信息和二维码，贴至储运袋上；储存和打印本次配液的批次报告，包括批号、报警信息、历史趋势、操作记录、使用期限信息。

所述基于一次性无菌袋的配液平台采用标准化模块设计，针对不同的工艺品种可进行配置化的选择，典型配置系统囊括了pH控制，称重和蠕动泵连锁控制、磁力搅拌控制等单元，数据可实时监控和记录，并对相关控制模块进行了优化、整合。该平台系统的组装仅需几分钟并且更加节省液体配制时间。一旦操作完成，系统可以快速的整理移开，而无需繁琐的清洗操作。系统的安装和使用完毕处理的简便性提高了设备运行的速度和效率，从而使总的生产能力大幅提高。该平台系统既能满足所有工艺操作效率和速度的提高，同时通过操作界面友好的多功能中央控制模块，能生成完整的批记录，保证了产品的质量。

基于一次性无菌袋的配液平台可以单独使用，也可以与厂区现有的不锈钢罐配液系统整合，组成灵活性更高的混合配液系统。

附图说明

图1是所述基于一次性无菌袋的配液平台的结构示意图；

图2是所述投料袋的结构示意图；

图3是所述无菌混匀袋的结构示意图；

图4是所述搅拌称重单元的结构示意图；

图5是所述支撑容器的结构示意图；

图6是所述控制转运单元的右视图；

图7是所述控制转运单元的俯视图；

图8是所述控制转运单元的主视图；

图9是所述控制转运单元的左视图；

图10是所述储存袋的结构示意图；

图11是所述搅拌称重单元的工作流程图；

图12是所述控制转运单元的工作流程图；

图13是所述多个储液袋并联使用的示意图；

图14是所述不锈钢罐和储存单元混合使用的示意图。

具体实施方式

如图1所示，基于一次性无菌袋的配液平台可分为搅拌称重单元1、控制转运单元2、储存单元3，三个单元之间通过控制电缆和料液管路进行连接，实现搅拌转速、温度、物料转移等功能，并具有数据记录和查询功能。

所述搅拌称重单元1包括无菌混匀袋11和分别与其相连接的投料袋5、磁力搅拌单元6、称重模块，所述无菌混匀袋11和称重模块之间设置有蠕动泵4，所述蠕动泵4外置，采用型号为Watson-Marlow620UN/R的蠕动泵，所述蠕动泵4除了外置方式，也可内置在控制转运单元2内。

所述投料袋结构参见图2，标准投料袋采用经全面验证的一次性膜材，装配接口采用法兰接头，可拆卸快速，便于粉末传输。

所述搅拌称重单元1通过蠕动泵4与储存单元3相连接，图3中显示的是无菌混匀袋11的透视图，其中包括平行六面体形状的一次性袋、集成在混匀袋内部的搅拌桨叶15以及相关的硅胶管路和接口，所述无菌混匀袋11可用于缓冲液/培养基等不同组分的固体、液体进行混合。

如图3所示，袋体上整合了多种与控制转运单元2相连接的测量传感器16，例如温度、pH、电导率、压力等各种传感器，这些传感器可采用一次性的或耐受多次灭菌循环的凝胶电极。其中所述至少包括一个pH传感器，也可根据现场需要增加多个其他类型的传感器。

所述无菌混匀袋11设置有与磁力搅拌单元1相连接的磁力搅拌桨叶15，所述磁力搅拌桨叶15对称设计，每个桨叶间隔90度，可根据固体物料的密度进行特殊设计。

所述无菌混匀袋11通过硅胶管12与蠕动泵4相连接，所述硅胶管12设置有无菌快速接头13，所述无菌快速接头13可以采用美国ColderProductsCompanyAseptiQuikG系列无菌快速接头；所述无菌混匀袋11设置有无菌连接法兰14，通过Φ100mm的不锈钢卡盘与投料袋5相连接；所述无菌混匀袋11正面中下部设置有Φ5mm的取样硅胶管17，所述取样硅胶管17的末端设置有鲁尔接头18；所述无菌混匀袋11底部中央设置有Φ20mm的出料硅胶管19，所述出料硅胶管19末端设置有出料口快速接头20。

如图4所示，所述无菌混匀袋11放置在支撑容器内，上面连接有投料袋5，下面连接有磁力搅拌单元6，所述磁力搅拌单元6通过磁力搅拌器61进行搅拌，所述磁力搅拌单元6采用移动式设计，配有移动底轮，一旦操作完成，磁力搅拌单元6可以快速的整理移开，而无需繁琐的清洗操作。搅拌单元的安装和使用后处理的简便性提高了本设备运行的速度和效率，从而使总的生产能力大幅提高。

所述磁力搅拌单元6设置有与控制转运单元2相连接的电缆63，以及电源线62。所述无菌混匀袋11通过料液管路64与蠕动泵4相连接。

如图5所示的支撑容器，用于放置所述无菌混匀袋11或储存单元的储液袋，其底部可以设置车轮，也可以不设置。所述称重模块采用不锈钢平板秤，称重采用低水平面的平板秤，其称重精度高，稳定性好，表面采用不锈钢电抛光处理工艺，满足洁净区操作要求。通过地秤的引坡，装有无菌混匀袋11的支撑容器可以轻松移动到平台地秤上，地秤称重后的数值和地秤校准均可在触摸屏上显示和操作。

如图6至图9所示，所述控制转运单元2采用控制柜，所述控制柜包括用于打印条形码的条码打印机21、通过以太网通讯方式与中央控制室进行数据交互的网络接口板22、用于扫描条形码的无线扫描枪24、启闭控制单元电源的通断开关23、用于监控配液流程和设置控制参数的人机交互触摸屏26、传感器变送器27、以及酸碱滴定用蠕动泵28，还有电源及传感器接口29。

流程开始前，采用条码打印机21将测量传感器、无菌袋等关键信息打印成条形码，将条形码粘贴至指定位置。

配制流程和转运流程中，采用无线扫描枪24读取条形码中的信息，显示在人机交互触摸屏26上，供操作员进行复核。本操作可有效降低传感器未按时校准、物料过期、物料取用错误等问题。

所述控制柜上安装有网络接口板22，该网络接口板22有2个标准以太网口：一个以太网口连接至PLC，程序调试人员可通过该接口读取和设置PLC中的数据，也可对控制程序进行监控和修改；一个以太网口连接至触摸屏，可通过OPC等通讯协议与中央控制室进行数据交互。

所述控制柜上安装10英寸的人机交互触摸屏26一台，人机交互触摸屏26上监测和控制各项主要工艺参数，现场操作员可以通过该触摸屏进行相关的蠕动泵、搅拌、酸碱滴定等单元的监控工作。报警信息、实时趋势、操作记录等数据可通过网络接口上传至DCS(DistributedControlSystem集散控制系统)系统，完成配液系统的控制操作。

控制转运单元2中采用的是外置蠕动泵4进行料液注入和转运，但也可根据现场需要，将蠕动泵4集成在控制转运单元2中，形成转运用蠕动泵25。

配制流程中，外置蠕动泵4(型号：Watson-Marlow620UN/R)逆时针转动将纯化水注入所述无菌混匀袋11中，控制转运单元2内置的PLC(ProgrammableLogicController可编程逻辑控制器)根据平板秤的测量值与用户设定值之间的偏差进行PID调节，当测量值与设定值匹配时停止外置蠕动泵4。转运流程中，储液袋及其支撑容器推运至平板秤上，外置蠕动泵4顺时针转动将配制完成的料液从搅拌混匀袋转运到储液袋中，当测量值与用户设定值匹配时PLC控制外置蠕动泵停止转动。

如图10所示，储存单元包括储液袋31，所述储液袋31设置有硅胶管32，所述硅胶管32上设置有无菌快速接头33；所述储液袋31设置有取样硅胶管34，所述取样硅胶管34设有鲁尔接口35；所述储液袋31设置有出料硅胶管36，所述出料硅胶管36设有出料口快速接头37。

所述无菌混匀袋11、储存单元设置的储液袋31均采用一次性多层聚合物膜材制成，形成平行六面体形状。并且采用透明材质，以方便前后可视地检查袋内料液的混合状态，袋的容积范围50L-1000L的内按需定制，以满足不同的工艺生产需求。

此外，所述无菌混匀袋11、储液袋31可以由任何合适的材料制造。合适的材料包括但不限于，膜、聚合物、热塑性聚合物、均聚物、共聚物、嵌段共聚物、无规共聚物、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、玻璃纤维、塑料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯及其衍生物)、橡胶及它们的组合或混合物。

基于一次性无菌袋的配液平台的操作可分为搅拌配制流程和转运操作流程，流程图见图11和图12，具体步骤如下：

搅拌配制操作流程：

①通过卡盘连接无菌混匀袋和投料袋；安装磁力搅拌单元；将pH、电导率电极插入无菌快插头，无菌快插头与无菌混匀袋上的插座卡紧后抽出密封纸，完成连接。确认完成以上操作后进入下一步骤；

②首先用扫描枪扫描底座，进行配对连接；对固体粉料，滴定用酸碱液体进行复核确认；复核磁力搅拌器的设备型号，避免多功能中央控制模块与磁力搅拌模块之间信号的不匹配；复核pH、电导率电极的编码，确认其校准有效期。确认完成以上操作后进入下一步骤；

③同时开启蠕动泵将WFI注入袋中；打开连接法兰，将投料袋中的固体料投入无菌混匀袋；启动搅拌功能，开始低速搅拌；

④称重模块自动检测重量，当到达设定值后，关闭外置蠕动泵4，停止注入WFI(WaterForInjection注射用水)；提高磁力搅拌转速，按照设定的转速将料液混合均匀；

⑤开始进行配制，启用计时功能，记录配制起始时间；使能pH控制策略，通过专用蠕动泵将酸碱滴定液体补入混匀袋中；

⑥系统的pH值和电导率值满足要求，搅拌累计时间达到设定值后，停止搅拌功能和pH控制模块，准备进行料液转运；清零搅拌计时器。

至此，配制完成，等待进入下一流程。根据图11所述的流程，其中所述混合流程适于化学品、生化品和有机化合物中的任意一种。适用领域包含但不限于生物原液制备，一般/无菌制剂等工艺生产中的工段。

如图12所示，转运操作程序的操作步骤：

①连接混匀袋和储液袋之间的无菌管路；

②用扫描枪扫描底座，进行配对连接；复核转运品种，储存袋型号和使用期限等；

③打开转运管路上的软管夹，确保液体流通管路畅通。使能转运蠕动泵控制模块，启动蠕动泵，称重信号与蠕动泵的转速和启停进行连锁；根据平板秤的测量值与用户设定值之间的偏差进行PID(比例-积分-微分)调节，当测量值与设定值接近时，转运泵降低转速；转运重量达到设定值时，停止蠕动泵；

④开启排空程序，将所有料液排出混匀袋；停止转运蠕动泵，关闭管路上的管夹；

⑤打印本次配液的关键信息和二维码，贴至储运袋上；储存和打印本次配液的批次报告(包括批号、报警信息、历史趋势、操作记录、使用期限等)。至此，转运结束。

本次配液流程步骤全部完成。

在一种实施方式中，料液混匀由不锈钢罐完成，储液由一次性储存单元完成，可以组成灵活性更大的混合配液系统。如图14不锈钢罐和储存单元混合使用。在图1配液平台整体布局中所示，一种实施方式为单个储液袋独立使用，也可以如图13所示，实施方式为多个储液袋并联使用，为不同物理地点使用和不同工艺段使用提供更大的灵活性。

可见，根据图14、图13所述，配液平台可以单独使用，无菌混匀袋、储液袋均采用一次性膜材；也可以与厂区现有的不锈钢罐配液系统整合，采用搅拌称重单元、控制转运单元、储存单元中的一或二个，组成灵活性更高的混合配液系统。例如：无菌混匀采用不锈钢罐，结合本发明中的控制转运单元和储存单元，组成混合型配液系统。

根据图2所述示例为200L混匀袋，客户也可根据实际需要在50L-1000L的容积范围内自由选择。根据图13所述，储液袋可以由一个袋子独立使用，也可以由多个储液袋并联使用。

Claims (10)

1.一种基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：包括互相连接的搅拌称重单元、控制转运单元、储存单元，所述搅拌称重单元包括无菌混匀袋和分别与其相连接的投料袋、磁力搅拌单元、称重模块，所述无菌混匀袋和称重模块之间设置有蠕动泵，所述无菌混匀袋设置有与磁力搅拌单元相连接的磁力搅拌桨叶，还设置有与控制转运单元相连接的测量传感器，所述搅拌称重单元通过蠕动泵与储存单元相连接。

2.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述无菌混匀袋通过硅胶管与蠕动泵相连接，所述硅胶管设置有无菌快速接头；所述无菌混匀袋设置有无菌连接法兰，通过卡盘与投料袋相连接；所述无菌混匀袋设置有取样硅胶管，所述取样硅胶管的末端设置有鲁尔接头；所述无菌混匀袋设置有出料硅胶管，所述出料硅胶管末端设置有出料口快速接头。

3.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述测量传感器包括温度传感器、pH传感器、电导率传感器、压力传感器，并采用一次性的或耐受多次灭菌循环的凝胶电极。

4.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述控制转运单元还包括用于打印条形码的条码打印机、通过以太网通讯方式与中央控制室进行数据交互的网络接口、用于扫描条形码的无线扫描枪、启闭控制单元电源的通断开关、用于监控配液流程和设置控制参数的人机交互触摸屏、传感器变送器、以及用于按照控制程序加入酸液或者碱液保持pH值稳定的酸碱滴定用蠕动泵。

5.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述无菌混匀袋、储存单元设置的储液袋均采用透明的一次性多层聚合物膜材制成，形成平行六面体形状。

6.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述无菌混匀袋和储存单元的储液袋分别放置在长方体的支撑容器内，所述蠕动泵外置，或者内置在控制转运单元内。

7.根据权利要求1所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述储存单元的储液袋能够并联输入无菌混匀袋的配液。

8.根据权利要求6所述的基于一次性无菌袋的配液平台，其特征在于：所述无菌混匀袋和支撑容器放置在称重模块上，所述称重模块采用不锈钢平板秤，通过蠕动泵将纯化水注入所述无菌混匀袋中。

9.根据权利要求1-8任一所述的基于一次性无菌袋的配液平台的搅拌配制方法，其特征在于，包括下述步骤：

1)连接无菌混匀袋和投料袋，安装磁力搅拌单元，将pH、电导率电极插入无菌快插头，无菌快插头与无菌混匀袋上的插座卡紧后抽出密封纸，完成连接；

2)用控制转运单元的扫描枪扫描控制转运单元的控制柜底座，进行配对连接；对固体粉料，滴定用酸碱液体进行复核确认；复核磁力搅拌单元的磁力搅拌器的设备型号，避免控制转运单元的多功能中央控制模块与磁力搅拌单元的搅拌驱动模块之间信号的不匹配；复核pH、电导率电极的编码，确认其校准有效期；

3)同时开启蠕动泵将WFI注入袋中，打开连接法兰，将投料袋中的固体料投入无菌混匀袋，启动搅拌功能，开始低速搅拌；

4)称重模块自动检测重量，当到达设定值后，关闭外置蠕动泵，停止注入WFI；提高磁力搅拌转速，按照设定的转速将料液混合均匀；

5)开始进行配制，启用控制转运单元的计时功能，记录配制起始时间；使能pH控制策略，通过专用蠕动泵将酸碱滴定液体补入无菌混匀袋中；

6)系统的pH值和电导率值满足要求，搅拌累计时间达到设定值后，停止搅拌功能和pH控制模块，准备进行料液转运；清零搅拌计时器。

10.根据权利要求1-8任一所述的基于一次性无菌袋的配液平台的转运操作方法，其特征在于，包括下述步骤：

1)连接无菌混匀袋和储存单元的储液袋之间的无菌管路；

2)用控制转运单元的扫描枪扫描控制转运单元的控制柜底座，进行配对连接；复核转运品种，储存袋型号和使用期限等；

3)打开转运管路上的软管夹，确保液体流通管路畅通，使能控制转运单元的转运蠕动泵控制模块，启动蠕动泵，称重信号与蠕动泵的转速和启停进行连锁；根据平板秤的测量值与用户设定值之间的偏差进行PID调节，当测量值与设定值接近时，转运泵降低转速；转运重量达到设定值时，停止蠕动泵；

4)开启排空程序，将所有料液排出无菌混匀袋；停止蠕动泵，关闭管路上的管夹；

5)打印本次配液的关键信息和二维码，贴至储运袋上；储存和打印本次配液的批次报告，包括批号、报警信息、历史趋势、操作记录、使用期限信息。