CN105408730A - 基于mems的量热计及其制造和使用 - Google Patents

基于mems的量热计及其制造和使用 Download PDF

Info

Publication number
CN105408730A
CN105408730A CN201480040229.6A CN201480040229A CN105408730A CN 105408730 A CN105408730 A CN 105408730A CN 201480040229 A CN201480040229 A CN 201480040229A CN 105408730 A CN105408730 A CN 105408730A
Authority
CN
China
Prior art keywords
micro chamber
chamber
temperature
heat isolation
equipment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480040229.6A
Other languages
English (en)
Inventor
林桥
王斌
贾员
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia University of New York
Original Assignee
Columbia University of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Columbia University of New York filed Critical Columbia University of New York
Publication of CN105408730A publication Critical patent/CN105408730A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K17/00—Measuring quantity of heat
    • G01K17/006—Microcalorimeters, e.g. using silicon microstructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
    • G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
    • G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
    • G01N25/4873—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a flowing, e.g. gas sample
    • G01N25/4893—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a flowing, e.g. gas sample by using a differential method

Abstract

提供了基于MEMS的量热计，该量热计包括在聚合层上形成的薄膜基板中支撑的两个微腔室。该薄膜基板包括配置为测量这两个微腔室之间的温度差的热电传感器，并且也包括热稳定和高强度的聚合物膜片。也提供了用于制造该基于MEMS的量热计的方法，以及利用该量热计来测量诸如生物分子的材料的热性质，或者化学反应或物理相互作用的热力学性质的方法。

Description

基于MEMS的量热计及其制造和使用
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年6月5日提交的美国临时申请No.61/831,472、于2013年12月13日提交的No.61/915,995和于2014年6月4日提交的No.62/007,806的优先权。这些申请中的每个申请的公开内容都通过引用被完整地并入本文，用于所有目的。
关于联邦政府资助研究的申明
本发明是在政府支持下根据由美国国家科学基金会给予的DBI-0650020和CBET-0854030做出的。政府具有对本发明的某些权利。
背景技术
差分扫描量热法(DSC)是测量在样本的温度变化时在热活动过程中产生或需要的热量的热分析技术。当被应用到生化系统时，DSC可以提供无标记的方法来确定广泛的各种生物分子相互作用和形态转变的热力学性质。但是，DSC仪器会是繁琐的并且需要大量的样本消耗，这阻碍了DSC对生物分子表征的广泛应用。
微机电系统(MEMS)是在非常小的机械设备中组合电气和机械部件的小型集成设备或系统。MEMS技术基于可以实现小型化、多样性和微电子的制造技术。
一些当前可用的MEMS量热计提供了固相或气相或基于液滴的检测。但是，在良好定义的环境中，用当前可用的MEMS热量计会难以正确地处理液体样品。
流通式和连续流MEMS量热计将微流体腔室或通道集成为生物反应器。这些设备可以提供受控的流体环境，并且可以允许与用于生化热力学研究的其它微流体功能或热感测构造的轻松集成。但是，这些设备仍然会需要大量的样本，同时受到由于连续流导致的显著对流热泄漏的限制。
此外，由于缺乏集成的加热元件和温度感测，校准现有的MEMSDSC设备可能很复杂。温度调制量热法(AC量热法)涉及在小时间周期温度变化下的量热测量。这种温度调制会允许生物分子的热弛豫，并且因此AC量热法能够检测准平衡条件下的生物分子相互作用，并且允许生化反应信号以调制频率在宽带背景噪声下被提取。但是，这些芯片会包括薄固态膜和操作参数，这些不适合在液相下的生物分子表征。
等温滴定量热法(ITC)可以根据摩尔反应物比测量生化反应产生或所需的热量，并且已被用于诸如药物发现和生物治疗开发的应用中。但是，常规的ITC仪器可能具有复杂的结构设计、慢的热响应以及大量的样本和试剂消耗。
发明内容
根据所公开主题的一个方面，提供了一种微型设备。该微型设备包括第一热隔离微腔室、第二热隔离微腔室和薄膜基板。第一微腔室和第二微腔室可以分别是样本腔室和参考腔室。样本腔室和参考腔室可以在容积和构造上相同并且被并排布置，每一个都被支撑在薄膜基板上。薄膜基板可以包括位于样本腔室和参考腔室中的每一个的下方并且被配置为测量样本腔室和参考腔室之间的温度差的热电传感器。薄膜基板也可以包括由具有高于期望测量的温度范围的玻璃化转变温度和热分解温度的材料制成的聚合物膜片。例如，根据某些实施例，材料的玻璃化转变温度可以大于150℃并且热分解温度可以大于250℃。在示例性实施例中，膜片材料可以是聚酰亚胺。
在微型设备的一些实施例中，热电传感器包括具有大于80μV/℃的热电灵敏度的热电偶。在其它实施例中，热电传感器被配置为包括异质材料的多个细长段的薄层热电堆，其中异质材料的相邻段在相对端处被接合在一起，从而形成热电偶接头。例如，异质热电材料可以包括n-型和p-型碲化铋、以及n-型和p-型碲化锑。在一种示例性实施例中，热电材料是锑-铋(Sb-Bi)。
用于薄膜基板的聚合物膜片的材料可以具有足够用于结构完整性的抗拉强度和杨氏模量。例如，在某些实施例中，材料可以具有大于55MPa的抗拉强度和高于500MPa的杨氏模量。例如，聚合物膜片可以由诸如但不限于聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚酯和聚四氟乙烯的材料制成。在一种实施例中，聚合物膜片由聚酰亚胺制成。
在某些实施例中，微型设备的薄膜基板还可以包括第一微加热器和第一温度传感器，其中每个都在第一热隔离微腔室下方对齐；以及第二微加热器和第二温度传感器，其中每个都在第二热隔离微腔室下方对齐。在此类实施例中，热电传感器的热电偶接头可以位于第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室中的每一个的中心附近，并且分别与第一温度传感器和第二温度传感器垂直地对齐。微加热器和温度传感器可以是沉积金属/合金的薄层或在薄膜基板中浸渍的金属/合金的形式。微加热器可以被构图成为微腔室提供均匀的加热。
在一些实施例中，微型设备的腔室通过环绕的壁来界定，该壁由诸如SU-8、聚对二甲苯、聚碳酸酯、聚醚醚酮(PEEK)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)的聚合物制成。微型设备的薄膜基板可以包括顶层，顶层由环绕壁的聚合物和制成聚合物膜片的材料的混合物制成。
在一些实施例中，微型设备还包括第一引入通道和第二引入通道。第一引入通道和第二引入通道中的每一个都可以被配置成为流经引入通道的溶液提供被动混沌混合。例如，第一引入通道和/或第二引入通道可以包括具有蛇形形状的部分，并且还可以包括足以在流经第一引入通道或第二引入通道的溶液中产生湍流的内部脊。
根据所公开主题的另一个方面，提供了一种确定分析物的热性质的方法。包含分析物的样本材料在样本腔室中被提供，并且没有包含该分析物的参考材料在参考腔室中被提供。封装微型设备的热外罩按预定的温度扫描速率被加热。分析物的热性质可以基于在样本腔室和参考腔室之间测得的温度差来确定。
在该方法的一些实施例中，可以在热隔离外罩的加热期间提供加热功率上的时间周期变化。提供加热功率上的时间周期变化可以将微型设备的微加热器用于时间调制的加热来执行。加热的时间调制可以由波形发生器来控制。
根据所公开主题的另一个方面，公开了确定在至少两种物质之间的反应中涉及的热量的方法。包含第一物质和第二物质的混合物的样本溶液在样本腔室中被提供，参考溶液在参考腔室中被提供。封装微型设备的热外罩被维持在恒定温度。在给定温度下第一物质和第二物质之间的反应中涉及的热量可以基于在样本腔室和参考腔室之间测得的温度差来确定。
第一物质和第二物质之间的反应可以是化学反应或者物理结合系统，例如配体蛋白结合。热外罩温度可以被改变，使得反应中涉及的热量可以在不同的温度下被确定。同样，这两种物质之间的浓度比也可以被改变，使得反应化学计量可以通过在不同浓度比下测得的热量来确定。样本溶液和/或参考溶液可以通过如上所述可以提供被动混合的引入通道被供给到各个腔室中。
在示例性实施例中，用于生物分子相互作用的表征的基于微机电系统的量热计设备包括第一微混合器、第二微混合器、热隔离反应腔室、热隔离参考腔室和热电传感器。热隔离反应腔室与第一微混合器流体接触。热隔离参考腔室与第二微混合器流体接触。热电传感器被配置为测量与反应腔室和参考腔室相关联的至少一个温度度量。
第一微混合器和第二微混合器可以是被动混沌微混合器。例如，第一微混合器和第二微混合器可以由在其顶上具有人字形脊的蛇形通道形成。该设备还可以包括与第一微混合器流体接触的第一入口和第二入口以及与第二微混合器流体接触的第三入口和第四入口。
反应腔室和参考腔室可以是诸如聚二甲基硅氧烷微腔室的聚合物微腔室。反应腔室和参考腔室可以是蛇形腔室。反应腔室和参考腔室可以被放置在充当用于反应腔室和参考腔室的基座的诸如聚酰亚胺膜片的膜片上。
根据所公开主题的示例性实施例，热电传感器可以是热电堆。热电堆可以是例如锑-铋热电堆。第一热电堆接头可以位于反应腔室的第一侧，而第二热电堆可以位于参考腔室的第一侧。
反应腔室和参考腔室可以被空气腔体环绕。根据所公开主题的示例性实施例，空气腔体可以包括蛇形通道。该设备还可以包括用于反应腔室和参考腔室的温度传感器和加热器。
根据所公开主题的示例性实施例，该至少一个温度度量可以是反应腔室和参考腔室之间的差分温度。在其它实施例中，该至少一个温度度量可以是反应腔室的温度和参考腔室的温度。
所公开主题还提供了用于第一溶液和第二溶液之间的生物分子相互作用的表征的基于微机电系统的方法。在一个例子中，方法包括混合第一溶液和第二溶液以形成反应溶液、混合第一溶液和缓冲溶液以形成参考溶液、以及测量包含反应溶液的反应腔室和包含参考溶液的参考腔室之间的差分温度。该差分温度可以利用热电传感器来测量，该热电传感器诸如在基于微机电系统的设备上的热电堆。
根据所公开主题的示例性实施例，可以使用基于微机电系统的设备上的微混合器(例如，被动混沌微混合器)来混合第一溶液和第二溶液。
该方法还可以包括至少部分地基于差分温度计算差分功率。至少部分地基于差分功率可以计算至少一个热力学反应参数。热力学反应参数可以是，例如平衡结合常量、化学计量或摩尔焓变。
反应腔室和参考腔室之间的基线温度差可以在引入反应溶液和参考溶液之前进行测量。基线温度差然后可以从该差分温度中减去以纠正误差。该设备也可以利用芯片上加热器进行校准。
所公开主题还提供了用于生物分子反应的表征的基于微机电系统的量热设备。在示例性实施例中，设备包括用于混合第一溶液和第二溶液的第一混合单元、用于混合第一溶液和缓冲溶液的第二混合单元、与第一混合单元流体接触的热隔离反应腔室、与第二混合单元流体接触的热隔离参考腔室、和用于测量反应腔室和参考腔室之间的差分温度的检测单元。该设备还可以包括用于至少部分地基于差分温度来计算差分功率的计算单元，以及用于至少部分地基于差分功率来计算至少一个热力学反应参数的计算单元。
附图说明
图1a-1c绘出了根据本公开主题的一些实施例的微型设备的顶部示意图(1a)、等距示意图(1b)和截面示意图(1c)。
图2a-2e绘出了用于根据所公开主题的一些实施例的微型设备的制造的过程。
图3是示出根据所公开主题的AC差分扫描量热法的原理的示意图。
图4a和4b是根据本公开主题的一些实施例的用于等温滴定量热法的微型设备的示意图。
图5是根据所公开主题的一种实施例制造的微型设备的图像：(a)PDMS壳体结构和空气间隙；(b)固态基板；(c)嵌入在薄膜基板中的热电堆、集成微加热器和温度传感器；和(d)热电堆接头。
图6a是利用根据所公开主题的一些实施例的微型设备进行量热测量的测试设置的示意图。
图6b示出了根据所公开主题的一些实施例的、与热外罩的示意图相比较的定制的、温度受控的热外罩的细节。
图7是示出响应于热电堆的热接头和冷接头之间的恒定温度差来自根据所公开主题的一些实施例的微型设备的热电堆输出电压的曲线图。
图8是示出响应于微型设备的两个腔室之间的恒定差分功率来自根据所公开主题的一些实施例的微型设备的稳态响应(根据热电堆输出电压)的曲线图。
图9是示出根据所公开主题的一些实施例的微型设备的、相对于阶跃差分功率的瞬态响应的曲线图。
图10是示出根据所公开主题的一些实施例的微型设备的、在发生溶菌酶展开期间的温度扫描中根据温度变化而变化的输出的曲线图。
图11a和11b是示出如由根据所公开主题的一些实施例的微型设备测得的、在溶菌酶展开期间根据温度的变化而变化的部分比热容量(11a)和摩尔焓变(11b)的曲线图。
图12a和12b是示出根据所公开主题的一些实施例的微型设备的输出(10a)和在不同温度扫描速率下的溶菌酶展开期间根据温度的变化而变化的摩尔焓变的曲线图。
图13是示出根据所公开主题的一些实施例的、用于ACDSC测量的实验设置的示意图。
图14是示出根据本公开主题的一些实施例的微型设备的热电堆的响应于其热接头和冷接头之间的恒定差分温度的输出电压的曲线图。
图15是示出响应于在微型设备的两个腔室之间的恒定差分功率、来自根据所公开主题的一些实施例的微型设备的稳态响应(根据热电堆输出电压)的曲线图。
图16是示出根据所公开主题的一些实施例的微型设备的、相对于阶跃差分功率的瞬态响应的曲线图。
图17是示出根据所公开主题的一些实施例的微型设备的(已减去基线的)热电堆电压的频率依赖性的曲线图，其中，样本腔室用溶菌酶(20mg/mL)填充并且参考腔室用0.1M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)填充。
图18a和18b是示出如在根据所公开主题的一些实施例的微型设备上测得的、在不同溶菌酶浓度和AC调制频率下的溶菌酶展开期间根据温度的变化而变化的热电堆电压的幅度(18a)和相位(18b)变化的曲线图。
图19是示出如在根据所公开主题的一些实施例的微型设备上测得的、在不同溶菌酶浓度和AC调制频率下的溶菌酶展开期间根据温度的变化而变化的溶菌酶的比热容量的曲线图。
图20是示出利用根据所公开主题的一些实施例的微型设备，对溶菌酶在其展开过程中的比热容量在DC-DSC测量和AC-DSC测量之间进行比较的曲线图。
图21是根据所公开主题的一些实施例的、用于等温滴定量热法的微型设备的某些元件的图像。
图22是示出根据所公开主题的一些实施例的、用于等温滴定量热法的实验设置的示意图。
图23a和23b是示出用于执行等温滴定量热法的、根据所公开主题的一些实施例的微型设备的校准结果的曲线图：对阶跃差分功率的瞬态响应(23a)和对恒定差分功率的稳态响应(23b)。
图24是示出与由DI水滴定的5mM18-C-6的测量相比，当引入5mM18-C-6和4mMBaCl2(每种0.5μL)时，根据所公开主题的一些实施例的微型设备的时间解析输出的曲线图(为清晰起见，绘出具有4μV偏移)。
图25a和25b是用于在用一系列摩尔比连续注射的5mM18-C-6和BaCl2的结合的等温滴定量热测量中根据所公开主题的一些实施例的微型设备的输出的曲线图(25a)；和根据摩尔比的变化而变化的18-C-6和BaCl2的结合的计算热量的曲线图。拟合曲线是基于单点结合模型。
图26是示出如从根据所公开主题的一些实施例的微型设备的输出所计算的、在23℃和35℃的温度下根据摩尔比的变化而变化的18-C-6和BaCl2结合的生化热的曲线图。
图27绘出了根据所公开主题的示例性实施例的微型设备的示意性顶视图。
图28是示出可以耦合到根据所公开主题的示例性实施例的微型设备的电子电路的示图。
图29是示出根据所公开主题的示例性实施例的、用于测量差分温度和表征反应的方法的流程图。
图30示出了根据所公开主题的实施例的、当在反应腔室中引入4mMBaCl2和5mM18-C-6(每种0.5μL)时的时间解析热电堆电压和当引入蒸馏水和5mM18-C-6(也是每种0.5μL)时的信号的测量的比较。
图31示出了根据所公开主题的一种实施例的、用于表征生化反应的设备的已减去基线的设备输出。
图32示出了根据所公开主题的一种实施例的、从输出电压测量得出的计算的反应热。
图33示出了根据所公开主题的实施例获得的反应参数和利用商用量热计获得的反映反应参数的公布数据之间的比较。
图34示出了展示根据所公开主题的实施例的、在变化的摩尔比下对应于该摩尔比的滴定相关尖峰的设备输出。
图35示出了根据所公开主题的实施例获得的反应参数和利用商用量热计获得的反映反应参数的公布数据之间的第二比较。
图36绘出了根据所公开主题的示例性实施例的微型设备的示意性等距视图。
图37绘出了根据所公开主题的示例性实施例的微型设备的示意性顶视图和等距视图。
图38绘出了根据所公开主题的示例性实施例的用于制造微型设备的过程。
图39是示出与计算的值相比、如根据所公开主题的一种实施例测得的热容量对温度的变化的图示。
图40示出了根据所公开主题的一种实施例的微流体结构内的温度分布。
图41示出了根据所公开主题的一种实施例的对单位阶跃功率的瞬态响应。
图42是示出根据所公开主题的一种实施例的、如在从1至20mg/mL的变化浓度下测得的、通过基线减法纠正的、根据温度的变化而变化的热电堆差分电压的图示。
图43是示出根据所公开主题的一种实施例的、在不同溶菌酶浓度下根据温度的变化而变化的每摩尔溶菌酶展开的总焓变的图示。
具体实施方式
根据所公开主题的一个方面，提供了一种微型设备。微型设备包括第一热隔离微腔室、第二热隔离微腔室和薄膜基板。第一微腔室和第二微腔室在本文也分别被称为样本腔室和参考腔室。样本腔室和参考腔室可以在容积和构造上相同并且被并排布置。根据所公开主题的示例性实施例，样本腔室和参考腔室可以具有圆形构造。但是，根据所公开主题，可以使用广泛的各种几何构造。样本腔室和参考腔室中的每一个可以都被支撑在薄膜基板上。薄膜基板可以包括位于样本腔室和参考腔室中的每一个的下方并且被配置为测量样本腔室和参考腔室之间的温度差的热电传感器。
图1a-1c绘出了所公开主题的微型设备的说明性实施例。该微型设备在本文也被称为MEMSDSC设备。微型设备100包括两个相同的微腔室110和120，其可以保持用于量热测量的样本材料和参考材料。为了便于引用，这些微腔室在本文也分别被称为样本腔室和参考腔室，以及统一地称为“量热腔室”，或者简单地称为“腔室”。样本腔室和参考腔室中的每一个都通过微流体通道连接到入口(111，121)和出口(112，122)。用于腔室的壳体(140)的材料可以由适于微加工和热隔离的任何材料制成。在某些实施例中，聚二甲基硅氧烷(PDMS)由于其易于制造和包装以及生物相容性而被选为制造量热腔室的材料。但是，在不背离所公开主题的范围的情况下，可以使用适于微加工和热隔离的其它材料。例如，可以使用在感兴趣的温度范围内(例如，-10℃至90℃)具有足够热稳定性、与基板表面具有相当强的键合力、以及最小化大分子(例如，蛋白质)的吸附的材料。微腔室可以由诸如SU-8、聚对二甲苯、聚碳酸酯和聚醚醚酮(PEEK)的聚合物形成。
每个微腔室可以是热隔离的。例如，在图1a中的空气腔体(130)提供了对腔室的热隔离。空气腔体可以由用于制造微腔室的相同材料形成。根据所公开主题的示例性实施例，空气腔体(130)可以由聚二甲基硅氧烷形成。但是，也可以使用如在本领域已知的其它热隔离技术。例如，微腔室可以通过驻留在由诸如具有低导热性的聚合物材料的材料构成的独立式结构上来被热隔离。为了进一步将微腔室与周围环境中隔离，微型设备100可以被热外罩封装(例如，微型设备100可以被放置在真空中，以最小化耗散到周围环境的热能量)。
如在图1b中所示出的，微腔室(110，120)被支撑在薄膜基板(150)上。薄膜基板(150)与环绕腔室的空气腔体(130)一起提供能够进行灵敏的量热测量的热隔离。薄膜(150)可以包括多个聚合物层或膜片(151，152，153)。层151、152、153如在图1c中所示出的被集成，但为了说明起见，这些层在图1b中被示为分离的层。层151和层152两者都可以由具有良好热隔离性质以及热稳定性和机械稳定性以承受由重复量热测量所需的热循环的材料制成。在特定的实施例中，聚合物膜片可以由具有大于150℃的玻璃化转变温度和大于250℃的热分解温度的材料制成。例如，材料可以是聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚酯、SU-8、PDMS和聚四氟乙烯等。聚合物膜片可以具有大于55MPa的抗拉强度和/或大于500MPa的杨氏模量。在特定的实施例中，聚酰亚胺由于其优异的机械刚度(杨氏模量：2.5GPa)和热稳定性(玻璃化转变温度：285℃)而被选为膜片材料。
为了提高壳体材料和薄膜基板之间的粘合力，接口层153可以由用于层151和/或层152的材料的混合物制成，例如，聚酰亚胺/PDMS的混合物。薄膜基板可以被支撑在另一个固态基板(160)上，例如，硅晶片。为了提高热隔离，在薄膜基板的底侧下面的与每个腔室的截面对应的区域中的固态基板可以被去除，使得薄膜基板的在每个腔室下方的部分不接触该固态基板(即，它只接触空气，空气被认为是最好的绝热体)。
微型设备还可以包括热电传感器。热电传感器可以被涂覆、嵌入或以其它方式包括在薄膜基板中并且被配置为测量两个腔室之间的温度差。例如，热电堆的薄层(170)可以被包括在聚合物层(152,153)之间。如在图1b和1c中所示出的，热电堆可以包括异质材料的多个细长段，其中异质材料的相邻段在相对端处被接合在一起，从而形成热电偶接头(171和172)。每个腔室下面的热电偶接头可以对齐到每个腔室的中心轴。用于热电堆的材料可以包括各种异质金属对，例如，锑-铋(Sb-Bi)，或者提供高热电效率的其它材料对，诸如n-型和p-型碲化铋、以及n-型和p-型碲化锑。例如，热电传感器可以具有每热电偶大于80μV/℃的热电灵敏度。在特定的实施例中，锑(塞贝克系数：43μV/K)和铋(塞贝克系数：-79μV/K)由于其高热电灵敏度和易于制造而被选作热电堆材料。广泛的各种金属、半导体及其化合物，包括铬、镍、铋、锑、碲化铋和碲化锑可以被用于制造热电堆。
根据所公开主题的另一种实施例，热电传感器可以包括样本腔室热电传感器和参考腔室热电传感器，其中每个测量在各自微腔室中的反应的绝对温度。差分温度然后可以通过计算由热电传感器测得的温度之间的差来确定。薄膜基板还可以包括两组微加热器(180)和温度传感器(190)，其分别在两个腔室(110，120)下面对齐。例如，微型设备100可以包括集成的锡膜电阻式微型温度传感器和加热器。温度传感器(190)可以实时监测腔室温度，并且微加热器(180)可以给腔室提供加热，以便为量热校准产生恒定差分功率。为了校准的目的，焦耳热可以通过使电流通过微加热器来产生。然后可以由温度传感器基于温度和电阻之间的校准关系来确定局部温度。
微加热器(180)和温度传感器(190)两者都可以被嵌入在薄膜中，但垂直地远离热电堆(170)并且与其绝缘。例如，微加热器(180)和温度传感器(190)可以被嵌入在层151和层152之间。用于温度传感器的接触垫(195)和用于微加热器(185)的接触垫可以延伸到腔室壳体结构的外部用于外部电连接。虽然在图1b和图1c中被示为位于同一层上，但是微加热器(180)和温度传感器(190)也可以位于不同层上。为了精确的温度感测，尤其在设备校准中，热电堆接头(171，172)可以与温度传感器(190)对齐。微加热器(180)可以被构图成对腔室提供均匀加热的方式，例如，被构图成腔室的底部区域下面的蜿蜒图案。微加热器的材料可以从各种金属或金属合金中选择，例如，铬/金(Cr/Au)。
在一种实施例中，在图1a-c中示出的微型设备可以通过以下罗列的过程来制造。提供了固态基板(160)，诸如硅晶片。根据其它实施例，柔性层而非硅层可以被用作基板。柔性层可以是例如聚合物层，诸如卡普顿(Kapton)薄膜层。聚合物膜片(151)，例如聚酰亚胺膜，可以通过例如旋涂被涂覆在固态基板上(图2a)。一对腔体(165)可以利用例如四甲基氢氧化铵(TMAH)被蚀刻到与量热腔室对应的区域中的固态基板的背侧。在聚合物膜片的固化之后，微加热器(180)和温度传感器(190)可以通过金属或例如Cr/Au的金属合金的热蒸发来沉积。这之后，在微加热器和温度传感器的顶部上涂覆另一个聚合物膜片(152)(图2b)。接着，例如热电堆的热电传感器(170)可以被热蒸发和利用标准剥离工艺被构图，并且热电传感器进一步被另一个聚合物层(153)涂覆，该另一个聚合物层(153)例如包含聚酰亚胺-PDMS混合物的层(图2c)。腔室壳体结构(140)然后可以例如在薄膜基板的顶部上利用微模塑技术由PDMS制造，从而形成量热腔室(图2d)。也可以制造诸如将腔室连接到入口和出口(121/122)的微通道的微流体结构(图2e)。在薄膜背侧上的残留硅层然后可以被去除(图2e)，从而形成在每个腔室下方的独立式的薄膜基板部分。
参考图27，其示出了根据所公开主题的微型设备的第二实施例。设备2700包括蛇形参考腔室(2702)和蛇形样本腔室(2704)。参考腔室(2702)和样本腔室(2704)被空气腔体(2706)热隔离。微型设备2700也包括热电堆(2708)。使用蛇形微腔室(2702，2704)可以允许能够提高热隔离的更多数量的热电堆接头。
微型设备2700也包括一个或多个接触垫(2710，2712)。接触垫可以提供设备和各种电子电路之间的接口。例如，接触垫2710可以被耦合到热电堆(2708)。热电堆(2708)的端部和接触垫2710之间的粘合力可以通过表面粗糙化或化学修饰(chemicalmodification)来增强。也可以实现经由倒装芯片键合方法的设计的外部包装。热电堆(2708)的输出是指示参考腔室(2702)和样本腔室(2704)之间的差分温度的电压。接触垫2710也可以耦合到电子电路，用于测量和分析输出电压。如本文所使用的，术语“耦合”包括诸如直接电接触的直接耦合(例如，通过焊接线或鳄鱼夹)以及如通过无线通信的间接耦合。
根据所公开主题可以耦合到接触垫2710的电子电路的示例性实施例在图28中示出。接触垫(2802)充当微型设备和一个或多个电子电路2800之间的接口。接触垫可以耦合到电压表(2804)。如本文所使用的，术语“电压表”意在包括可用来直接或者间接测量电压的任何仪器，包括电压表和万用表。电压表(2804)可以包括至少一个处理器。
电压表(2804)可以耦合到计算设备(2806)。计算设备(2806)包括由一个或多个电子电路形成的一个或多个处理器。计算设备(2806)可以耦合到存储设备(2808)。
计算设备(2806)以及其每个部件可以用如本领域已知的各种方式来实现。例如，计算设备的每个部件可以利用单个集成处理器来实现。在另一种实施例中，每个部件可以被实现在分开的处理器上。计算设备(2806)的一个或多个部件可以与电压表(2804)组合，而不是作为分开的设备。
该至少一个处理器可以包括一个或多个电子电路。该一个或多个电子电路可以被设计，以便只利用硬件实现所公开主题。可替代地，处理器可以被设计为执行由存储在存储设备(2808)中的计算机代码指定的指令。存储设备可以是硬盘驱动器、可移除存储介质或任何其它非临时性存储介质。这种非临时性存储介质可以存储在执行时使得该至少一个处理器执行本文所公开的方法的指令。
计算设备(2806)可以包括许多部件，包括用于基于输出电压中的基线调整输出电压的调整部件(2810)、用于基于输出电压确定热功率差分的热功率差分部件(2812)、以及用于基于热功率差分计算热力学反应参数的反应表征部件(2814)。
进一步参考图27，接触垫2712可以被耦合到微加热器和/或温度传感器。接触垫2712还可以耦合到用于实现如本文所公开的原位温度监测和芯片上设备校准方法的一个或多个电子电路。
参考图36，示出了根据所公开主题的微型设备的第三实施例。设备3600包括形成微腔室的结构3640。微腔室可以例如在形状上是圆形或蛇形的。结构3640可以是由PDMS或其它聚合物制成的结构，并且可以被薄膜基板3650支撑。薄膜基板3650可以包括聚合物层3651、3652和3653。聚合物层3652可以包括热电堆3670。热电堆3670可以包括Sb-Bi或其它热电接头。同样，聚合物层3651可以包括微加热器3680和温度传感器3690。
薄膜基板3650可以在基板3660上形成。根据所公开主题的实施例，基板可以是柔性材料。例如，柔性材料可以具有至少大约1.0、至少大约1.2、至少大约1.4、至少大约1.4、至少大约1.6、至少大约1.8或至少大约2.0的挠曲模量。
根据另一种实施例，基板3660可以由聚合物材料形成。适于用作基板的聚合物材料包括但不限于，聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚酯和聚四氟乙烯。材料可以具有足以用于结构完整性的抗拉强度和杨氏模量，以及具有高于期望测量的温度范围的玻璃化转变温度。聚合物基板的厚度可以在大约5μm和大约1000μm之间，或者在大约10μm和大约500μm之间。例如，根据所公开主题的实施例，柔性基板的厚度可以是大约10μm、大约20μm、大约30μm、大约40μm、大约50μm、大约50μm、大约75μm、大约100μm、大约150μm、大约200μm、大约250μm、大约300μm、大约350μm、大约400μm、大约450μm或者大约500μm。
由于聚合物与诸如硅基板的更易碎基板相比具有低的本征应力，因此在诸如聚合物层的柔性层上形成的微型设备可以提高健壮性和制造产出。此外，聚合物基板的低导热性会导致增强的测量样本的热隔离，从而使灵敏度提高。此外，由于聚合物基板可以是柔性的，因此可以允许基板的变形，从而可以允许设备顺应非平面的表面。因此，设备可以被用于涉及具有曲率的几何形状的应用中。具有聚合物基板的设备也可以是低成本和一次性的，这可以消除样本间的交叉污染。
参考图37，其示出了根据所公开主题的微型设备的第四实施例。设备3700包括形成微腔室的结构3740。微腔室可以例如在形状上是圆形或蛇形的。结构3740可以是由PDMS或其它聚合物制成的结构，并且可以被薄膜基板3750支撑。薄膜基板3750可以包括层3751和聚合物层3752和3753。聚合物层3752可以包括微加热器(未示出)和温度传感器3790。同样，层3751可以包括热电堆3770。热电堆3770可以包括Sb-Bi或其它热电接头。层3751可以是柔性层和/或聚合物层。聚合物层可以利用与上述聚合物层3660相同的材料和尺寸来构造。
参考图38，在一种实施例中，在图37中示出的微型设备可以通过以下概述的过程来制造。在图38(a)中，层3802可以被可逆地绑定到硅晶片3804。虽然图38将参考柔性层进行说明，但是应该理解，根据所公开主题，也可以使用聚合物层。柔性层3802可以是例如诸如聚酰亚胺膜(例如，卡普顿膜)的聚合物层。柔性层可以具有大约12.5μm的厚度。柔性层3802可以通过诸如旋涂的PDMS层的粘合剂层3806被可逆地绑定到硅晶片3804。粘合剂层可以具有大约20μm的厚度。然后粘合剂层可以被固化。
在图38(b)中，热电堆可以在柔性层3802上形成。例如，Sb和Bi可以被热蒸发并且利用标准剥离工艺在基板上被构图，以形成400-接头的热电堆3808。根据一种实施例，锑可以具有大约0.8μm的厚度并且铋可以具有大约1μm的厚度。热电堆然后可以用旋涂的聚酰亚胺薄层3810进行钝化。薄层3810可以具有大约1.5μm的厚度。
在图38(c)中，温度传感器3812可以在薄层3810上形成。例如，铬/金薄膜可以被沉积和构图，以形成芯片上温度传感器3812。铬/金薄膜可以具有大约100μm的厚度。接触垫3814可以以类似的方式形成。
在图38(d)中，设备可以与硅晶片3804分离。在根据一些实施例，设备可以首先利用诸如薄PDMS层的另一个薄层3816进行钝化。然后设备可以从硅晶片3804中被机械地释放。粘合剂层3806也可以在这一过程中被去除。根据所公开主题的一些实施例，硅晶片可以被重新用于后续微型设备的制造。
在图38(e)中，微腔室可以被形成。微腔室的形成可以与硅晶片3804的去除并行执行。根据所公开主题的一种实施例，蛇形微流体通道可以通过软光刻在聚合物层3818(诸如PDMS层)中形成。聚合物层3818可以利用例如氧等离子体被键合到微流体结构。
根据所公开主题的另一个方面，提供了确定分析物的热性质的方法。该方法包括提供如上所述的微型设备、提供封装微型设备的热外罩；将包含分析物的样本材料加载到第一微腔室中；将参考材料加载到第二微腔室中，该参考材料不包含分析物；在预定的温度扫描速率下加热热外罩；以及基于在第一微腔室和第二微腔室之间测得的温度差确定分析物的热性质。该微型设备以及利用该微型设备进行量热测量的方法在下面的例子中彼此结合进行进一步描述。可以理解，包括以下描述的具体特征中的任何特征的微型设备可以被用在利用该微型设备的方法中，反之亦然。
在以上方法的一些实施例中，可以在热外罩的加热期间将时间周期变化或AC调制的加热引入到参考材料和样本材料，如在图3中所示出的。这会导致温度调制，其允许生物分子的热弛豫，以及允许生化反应信号容易以调制频率在宽带背景噪声中被提取。温度调制可以通过利用被包括在微型设备的薄膜基板中的、由可以为芯片上加热提供不同频率、幅度和其它参数的波形发生器控制的微加热器来实现。
根据所公开主题的另一个方面，提供了确定在至少两种物质之间的反应中涉及的热量的方法。该方法包括：提供如上所述的MEMS设备；提供封装微型设备的热外罩；将样本溶液供给到第一热隔离微腔室中，其中样本溶液通过混合第一物质和第二物质来制备；将参考溶液供给到第二热隔离微腔室中，该参考溶液不包含第一物质和第二物质中的至少一种；以及基于在样本腔室和参考腔室之间测得的温度差确定在第一物质和第二物质之间的反应中涉及的热量。在测量期间，(封装微型设备的)热外罩的温度可以被维持在恒定值。因此，该方法也被称为等温滴定量热法(ITC)。第一物质和第二物质之间的反应可以是化学反应或物理结合。因此，这两种物质可以是各种化学物、彼此起反应的生物分子或其它分子、受体-配体、蛋白-酶、酸-碱等中的任何一种，其中这两种物质之间的反应产生或者吸收可测量的热量。
在图29中示出用于根据所公开主题的实施例测量差分温度和表征反应的示例性方法。该方法可以包括校准设备、在设备输出中测量基线、混合样本和反应物、混合样本和缓冲液、测量差分温度、确定热功率以及计算热力学反应参数。
开始时，量热设备可以在2902处进行校准。例如，本领域中已知的校准技术在BinWang和QiaoLin,J.所著的AMEMSDifferential-Scanning-CalorimetricSensorforThermodynamicCharacterizationofBiomolecules，MicroelectromechanicalSystems21:5，1165-1171(2012年10月)中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文，用于所有目的。
设备输出中的基线然后可以在2904处进行测量。例如，如果使用热电堆来测量差分温度，则可以测量在没有反应的情况下的热电堆输出电压。这可以通过将样本溶液和缓冲溶液的混合物引入到每个腔室中来完成。设备输出中的基线然后可以被存储在如图28中所示出的存储设备2808中，用于将来使用。
样本和反应物然后可以在2906处被混合。样本和缓冲液可以在2908处被基本上同时地混合。混合可以利用诸如在图4a中示出的那种的被动混沌混合器来完成。利用设备400，样本可以被引入到入口431中并且反应物可以被引入到入口432中。样本和缓冲液可以在相应的入口中被引入到引入通道440。样本和反应物在引入通道430中被动地混合并且沉积到样本腔室410中。样本和缓冲液在引入通道440中被动地混合并且沉积到参考腔室420中。可以使用本领域已知的用于与等温滴定量热法(ITC)一起使用的滴定技术。
根据所公开主题的实施例，在MEMS设备上的滴定可以用一系列的分立反应来执行，其中每个反应具有特定的反应物摩尔比。液体筒段可以用于引入反应物。例如，当以固定浓度制备样本时，可以以不同浓度制备结合试剂。因此，摩尔比可以在样本和结合试剂的容积被维持相同(例如，0.5μL)的情况下不同。样本和结合试剂可以各自被加载在被空气连续隔离的长存取管道(accesstubing)中(使得摩尔比随着反应物段的序列变化)。存取管道可以由多端口注射器泵驱动。每个摩尔比、注射器泵可以将确切量的样本和试剂输送到反应腔室中用于热测量，以及将样本和缓冲液输送到参考腔室中。缓冲液段也可以在该序列中的两个反应物段之间添加，用于清洁腔室或混合器的目的。
进一步参考图29，反应的差分温度在2910处进行测量。测量可以利用诸如热电堆的热电传感器来完成。热电堆可以输出指示差分温度的电压。然后输出电压可以基于在2904处测得的设备输出中的基线进行调整。
差分温度然后可以在2912处用来确定与反应相关的热功率。热功率差ΔP可以被计算为：
Δ P = Δ U S - - - ( 1 )
其中ΔU是来自热电传感器的输出并且S是热电灵敏度，即，由单位差分热功率产生的输出电压。
差分热功率然后可以在2914处用来计算热力学反应参数。通常，样本分子M和结合试剂X之间的生化反应可以被表示为：
n1X+n2M→MX+ΔH(2)
其中该反应导致伴随有焓变ΔH的产物MX。在ITC中，在反应热被测量的同时，结合试剂X被滴定，即，以已知的等份被连续地加入到样本中。反应热被测量。反应热用来计算该反应的热力学性质，包括平衡结合常数KB＝[MX]/[X][M](其中[·]表示种类的平衡浓度)、化学计量N＝n1/n2和摩尔焓变ΔH。特别地，反应热可以基于差分热功率来计算。生化反应热可以被表达为：
Q = NM t ΔHV 0 2 [ 1 + r N + 1 NK B M t - ( 1 + r N + 1 NK B M t ) 2 - 4 r N ] - - - ( 3 )
其中Q是在摩尔比r＝Xt/Mt时演变的生化反应热，V0是用于该反应的有效容积，Mt是在容积V0的反应池中的游离加上束缚的样本的总浓度，并且Xt是被滴定到样本溶液中的试剂的总浓度。
为了计算热力学反应参数，差分热功率的积分被计算。结果产生的值被用作生化反应热。可以基于来自利用不同摩尔比的多个试验的电压测量来收集多个数据点。结果产生的数据然后可以被拟合到公式(3)，以便计算热力学反应参数。拟合可以利用如本领域中已知的用于其预期目的的拟合方法来完成。
图4是尤其适于ITC的微型设备的分解示图的示意性表示。微型设备(400)包括样本腔室(410)和参考腔室(420)，两者都位于薄膜基板(450)上，其中该薄膜基板包括用于在热扫描期间测量样本腔室和参考腔室的温度差的热电堆(470)。为了便于混合第一和第二物质(A和B)，微型设备还包括用于采样腔室和参考腔室(410，420)中的每一个的引入通道(430，440)。引入通道中的每一个都具有两个入口(431，432；441，442)。引入通道中的每一个都可以被配置为为流经该通道的溶液提供被动混沌混合。例如，如在图4a和4b中示意性示出的，引入通道(430，440)可以包括具有蛇形形状的部分。此外，引入通道(430，440)可以包括足以在流经通道的溶液中产生湍流的内部脊(434，444)。例如，如在图4a的入口中所示出的，引入通道可以包括在顶上的人字形脊。
所公开的微型设备及其制造和使用的方法进一步在以下例子中进行说明，其不应该被认为是以任何方式限制所公开主题的范围。
例子1：微型设备的制造
这个例子说明制造微型设备的过程，其基本上遵循以上结合图2所描述的概述过程。特别地，6-μm厚的聚酰亚胺膜被旋涂在硅晶片上(用二氧化硅预涂)。蚀刻到与量热腔室对应的区域中的硅晶片的背面的TMAH创建了大约50μm厚的残余晶片层。在聚酰亚胺固化之后，铬/金薄膜(5/200μm)通过热蒸发被沉积在聚酰亚胺层上。然后，聚酰亚胺的第二层被涂敷在微加热器和温度传感器上。接着，Sb和Bi薄膜(0.5和1.2μm)被热蒸发和利用标准剥离工艺被构图，以利用标准剥离工艺形成50接头的热电堆。包含聚酰亚胺-PDMS混合物的层被进一步涂覆在热电堆上。利用微模塑技术在薄膜基板的顶部上由PDMS制造腔室壳体结构，从而形成量热腔室，量热腔室每个具有圆筒形状和1μL的容积(直径：2.5mm并且高度：200μm)，其中心之间分开4mm。二氟化氙(XeF2)气相各向同性蚀刻被用来从薄膜基板的背侧去除晶片基板上的残留硅层。每个集成电阻式微加热器具有40Ω的标称电阻，并且每个温度传感器具有55Ω的标称电阻。在图5中示出的是PDMS壳体结构和固态热基板的图像，以及嵌入在薄膜基板中的热电堆、集成微加热器和温度传感器的显微照片。
例子2.量热测量
在这个例子中，如根据例子1制造的微型设备被校准并且用来测量某个生物分子的热力学性质，例如，蛋白质的展开的热力学。
A.原理
DSC可以测量根据温度的变化而变化的差分热容量，即，样本材料和参考材料之间的热容量差。当样本材料和参考材料受到相同的温度扫描时，即，它们的温度在感兴趣的范围内以预定速率变化时，其中样本分子的放热或者吸热的热诱导活动可以在样本材料和参考材料之间引起小的温度差异(即，差分温度或温度差)。这种差分温度可以被检测，以反映差分功率
ΔP＝Ps-Pr(4)
其中Ps和Pr分别是在样本材料和参考材料中产生的热功率。因此，其中Cps和Cpr分别是样本材料和参考材料的热容量的差分热容量
ΔCp＝Cps-Cpr(5)
可以被确定为：
ΔC p = Δ P T · = Δ U S T · - - - ( 6 )
其中，是样本材料和参考材料的受控温度的时间速率，U是来自被用来检测差分温度的热电传感器的输出，并且S是设备的灵敏度，即，由单位差分热功率产生的输出电压。因此，差分热容量的解释可以带来样本材料的基本热力学性质的确定。
B.设备校准
为了测量两个腔室之间的温度差，热电堆首先需要被校准，使得由热电堆产生的电压可以容易地被转换为温度差。如在图6a中所示出的，为了校准MEMSDSC设备，芯片上微加热器被DC电源(安捷伦E3631A)驱动并且在量热腔室中产生恒定的差分加热功率，同时温度传感器被数字万用表(安捷伦34410A)询问，以监测量热腔室的温度。与腔室之间的差分温度成比例的热电堆输出电压通过纳伏表(安捷伦34420A)进行测量。利用个人计算机经由基于LabVIEW的程序使MEMSDSC设备的温度控制和热电测量自动化。
被包装的MEMSDSC设备(100)被容纳在由环绕金属台的多个金属外罩组成的定制的、温度受控的热外罩(200)中，金属台上放置有该设备(图6b)。这提供了样本溶液和参考溶液的温度扫描，以及设备包装与环境的热隔离，以最小化测量噪声。多个Peltier设备(MelcorUT15-12-40-F2)位于设备台的下面，并且通过电源(安捷伦E3631A)向设备添加热量或者从设备中去除热量。通过根据来自芯片上温度传感器的反馈、基于例如比例-积分-微分(PID)算法调整施加到Peltier设备的电压，样本腔室和参考腔室的温度在闭合环路中得到控制。
在设备校准期间，样本腔室和参考腔室两者都用0.1M的甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)进行填充，该缓冲液是以后用于蛋白质展开测量的缓冲液。通过激活样本腔室下方的微加热器同时保留参考腔室下面的微加热器关闭来创建已知的、恒定的差分功率。温度传感器被用来测量热电堆的热接头和冷接头的温度。测量根据时间的变化而变化的设备输出，即热电堆输出电压，以获得对差分加热功率的稳态和瞬态响应。
在MEMSDSC设备中集成的热电堆的灵敏度在热接头和冷接头之间的通过芯片上加热(利用样本腔室下面的微加热器)产生的变化温度差下进行校准。热电堆差分电压展现了与温度差的高度线性关系(图7)，其示出了对于50接头的热电堆的6.3mV/℃的总热电灵敏度。获得了对每个Sb-Bi热电偶的125μV/K的塞贝克系数。此外，MEMSDSC设备的稳态响应对变化的差分功率进行校准，并且再次观察到高度线性关系，得到S＝4.0mV/mW的近似恒定的响应率(图8)。设备输出中大约40nV的均方根(RMS)噪声也被观察到，其被用来确定差分功率中的基线噪声。这对应于差分热功率测量中大约10nW的检测限制。
为了表征MEMSDSC设备的瞬态响应，130μW的阶跃差分功率被初始地施加到量热腔室，并且然后一旦设备输出达到其平衡时该阶跃差分功率就被关闭。发现来自热电堆的相应输出电压(图9)在施加差分功率时随时间指数增长，而当差分功率去除时呈指数衰减。通过将实验数据拟合到一阶指数增长和衰减函数来计算的热时间常数大约为2.0秒。
C.量热测量
生物分子的DSC测量利用已校准的微型设备来执行，其中已校准的微型设备的样本腔室和参考腔室分别用生物样本溶液和缓冲溶液填充，在感兴趣的温度范围内进行扫描。温度传感器被用来监测量热腔室的温度，而设备输出被实时地获得，以计算生物分子热功率。在DSC测量之前，设备输出中的基线，即在没有差分功率输入的情况下的热电堆输出电压，在温度扫描期间被利用用缓冲溶液填充的两个量热腔室进行测量。生物样本溶液和缓冲溶液利用内置的真空腔室进行脱气，利用微量吸管进行计量，并且通过注射泵(NewEraPumpSystems，NE1000)引入。
已校准的MEMSDSC设备被用来表征蛋白质展开，一种常见类型的生物分子形态转变。为此目的，热外罩提供了利用低于25W的功耗、在10-90℃的范围内、以高达6℃/分钟的时间速率对MEMSDSC设备的温度扫描。为了演示，利用以0.1M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)制备的溶菌酶，当以5℃/分钟的恒定速率在25-75℃的温度范围内扫描分别用溶菌酶和缓冲液填充的样本腔室和参考腔室时，监测设备输出。
通过基线减法校正的、根据温度的变化而变化的热电堆输出电压在从1至20mg/mL范围的变化的蛋白质浓度下进行测量(图10)。观察到设备输出展示了在特定温度范围内的浓度相关的最小值，其反映了蛋白质展开过程的吸热属性。值得注意的是，溶菌酶的展开在1mg/mL下是可检测的，表示较之前报告的MEMSDSC设备有显著的改进。
此外，腔室之间的差分热容量利用已校准的设备灵敏度(4.0mV/mW)从差分电压测量(图10)中计算，从而允许获得在溶菌酶展开过程中的溶菌酶的热力学性质，诸如部分比热容量(c)(图11a)、总摩尔焓变(即，每摩尔溶菌酶焓变)(ΔH)、和熔融温度(Tm，定义为摩尔焓变达到ΔH的50％的温度)(图11b)。不管在各种蛋白质浓度下设备输出的振幅差，它们都产生与蛋白质展开过程相关联的热力学性质的一致估计。特别地，c的曲线形状通常不受蛋白质浓度的影响，并且在相应的熔融温度Tm为大约55℃的情况下，ΔH被始终确定为是大约450kJ/mol。这些结果很好地符合公布的数据，其对于溶菌酶通常在ΔH＝377-439kJ/mol和Tm＝55-58.9℃的范围内，从而证明了本文所公开的MEMSDSC设备用于生物分子表征的潜在效用，其在实践上相关的蛋白质浓度下具有明显减少的样本消耗。
也研究了温度扫描速率对DSC测量的影响。例如，利用在0.1M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)中制备的20mg/mL溶菌酶，在温度扫描速率下溶菌酶的展开从1-6℃/分钟变化。热电堆输出电压(再次通过基线减法校正)(图12a)展示了对于如上所指示的蛋白质展开在相同温度范围下的一致下陷(dip)，其幅度随温度扫描速率的增加而增加。这与较大的热通量通过相变导致较高的吸热功率相一致。
然后，这些数据被用来计算摩尔焓变(图12b)。虽然随着温度扫描速率增加，可以观察到设备输出中的稍微偏移(图12a)，但是与蛋白质展开过程相关联的热力学性质被发现总体上一致，其中ΔH的标准差为大约50kJ/mol(即，ΔH的平均值的±5％)和Tm的标准差为小于1℃(图12b)。值得注意的是，对于在1-5℃/分钟的温度扫描，Tm值几乎相同。这证明了利用所公开主题的MEMSDSC设备的测量一致性，并且指示高达5℃/分钟的温度扫描速率对于溶菌酶展开的测量是足够的。
例子3.AC-DSC测量
这个例子说明如上所述基于当前所公开的微型设备执行AC-DSC测量的方法。该MEMSAC-DSC方法可以潜在地使得对低丰度生物分子的测量能够具有提高的准确度，如将设备应用到溶菌酶展开的AC-DSC测量所证明的。
A.原理
AC-DSC可以通过经由热隔离外罩以指定的恒定速率改变材料的温度来监测差分热容量，即，样本材料和参考材料之间的热容差，该热隔离外罩装备有温度控制功能、经由施加到样本和参考的相同的AC调制加热而叠加有时间周期变化(图3)。差分热容量可以通过对差分温度(即，样本材料和参考材料之间的温度差异)的测量来获得。
B.微型设备的制造、系统设置和校准
AC-DSC测量利用在图1中示意性绘出的并且根据在例子1中所描述的过程制造的微型设备来执行。虽然其它设备参数，包括腔室的尺寸和容积、聚酰亚胺膜片的厚度、以及微加热器和温度传感器的特性，在很大程度上与例子1中所描述的微型设备的那些设备参数相同，但是在这个例子中使用的Sb-Bi热电堆包括100个接头，而不是例子1中的50个接头。
DSC测量系统被配置为类似于例子2的配置。微型设备也被放置在内置的热外罩中。在热外罩中的样本台的温度在闭合环路中通过由商用温度控制器(Lakeshore331)实现的比例-积分-微分(PID)算法来控制。使用由DC电源(安捷伦E3631A)驱动的芯片上微加热器来生成恒定差分功率输入，而对于调制加热，施加由波形发生器(安捷伦33220A)生成的方波AC电压(图13)。温度传感器被用来通过数字万用表(安捷伦34410A)检测每个量热腔室内部的实时温度。在设备校准期间，热电堆输出电压由纳伏表(安捷伦34420A)来测量，而在AC-DSC测量期间，热电堆电压的幅度和相位由被来自波形发生器的相同AC调制方波引用的锁定放大器(StanfordResearchSystemsSR830)来测量。通过LabVIEW程序使AC-DSC测量完全地自动化。
用于校准MEMS设备的DC性能的方法与在例子2中所描述的基本相同。设备输出中的基线，即在温度扫描期间没有差分功率输入的热电堆电压，在两个腔室都用缓冲溶液填充的情况下进行测量。在设备的调制频率依赖性的校准和AC-DSC测量期间，样本腔室用生物样本溶液进行填充，而参考腔室用缓冲溶液进行填充。生物样本溶液和缓冲溶液用内置的真空泵进行脱气，并且然后利用微量吸管被引入到设备的量热腔室中。
MEMS设备中的热电堆被首先校准，并且结果表明，100接头的热电堆具有13.0mV/℃的灵敏度(图14)，对应于大约130μV/℃的(每Sb-Bi热电接头)的塞贝克系数。设备对恒定差分功率的稳态响应然后被测量，并且展示出与8.0mV/mW的DC响应率的高度线性关系(图15)。这些结果与来自在例子2中的50接头的Sb-Bi热电堆的校准结果一致。此外，设备的瞬态响应被确定。用空气或者用0.1M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)填充的两个量热腔室经受阶跃差分功率(0.32或1.30mW)。来自这些测量的结果在图16中示出。热电堆电压对于时间的依赖性可以通过一阶指数增长来表示。当腔室用空气填充时，由此获得的热时间常数是0.8秒，而当腔室用缓冲溶液填充时，热时间常数是2.0秒。这些值与施加的差分功率无关，而且比常规的AC量热测量值小。
此外，研究了设备响应对施加的差分功率的调制频率依赖性。为了更好地模拟对蛋白质展开过程的AC-DSC测量的应用，样本腔室用作为样本的溶菌酶(20mg/mL，在0.1M甘氨酸-盐酸中制备，pH2.5)填充，而参考腔室用甘氨酸-盐酸缓冲液填充。这些腔室被维持在恒定温度(25℃、35℃或45℃)，并且经受AC加热(电压幅度：1V)。通过基线减法校正的、热电堆电压幅度对调制频率的依赖性在图17中示出。可以看出，热电堆电压在几乎所有调制频率下随温度升高，这可以通过蛋白质的热容量的温度依赖性来解释。此外，设备输出(并且因此灵敏度)在0.5至20Hz的调制频率范围内出现最大(图17)，提示通过选择调制频率来减小到周围的热损失。因此，如以下进一步描述的，以下在蛋白质展开过程的量热测量中使用了在这个范围内的调制频率。
C.AC-DSC测试
使用了以上已校准的MEMSAC-DSC设备来测量蛋白质展开的热行为。例如，利用在不同浓度(10和20mg/mL，在0.1M甘氨酸-盐酸缓冲溶液中制备的，pH值2.5)下的溶菌酶，量热腔室的温度结合经由3.5V的加热电压幅度以恒定频率(1、5或10Hz)的AC调制以5℃/分钟的速率从25至82℃变化。由AC调制加热导致的周期性温度变化具有大约0.2℃的幅度。
再次通过基线减法校正的、测得的热电堆电压幅度(图18a)示出了在展开过程中的浓度依赖性下陷与蛋白质展开的吸热属性一致。此外，不管对于不同溶菌酶浓度的热电堆电压幅度的差异，热电堆电压的相位(图18b)在整个展开过程中具有相同的变化，当采用双态蛋白质变性模型时，热电堆电压的相位在原始和展开状态中保持不变。此外，热电堆电压的幅度和相位变化都展示了与调制频率的清晰偏移，其可能由于设备对AC加热的非同步热响应。但是，在固定的蛋白质浓度下，热电堆电压幅度和相位变化的曲线在不同调制频率下具有几乎相同的形状，这表明对于基于MEMS的AC-DSC测量的频率选择的适用性。
在展开过程中溶菌酶的表观熔融温度(Tm)，即设备输出的相位变化达到其峰值时的温度，被发现在55-58℃的范围内，取决于调制频率(图18)。同时，根据温度的变化而变化的蛋白质的比热容量(c)可以根据热电堆电压幅度计算出(图19)。可以看出，虽然c在整个展开过程中再次存在由调制频率诱导的稍微偏移，但是c的曲线形状不受调制频率的影响。此外，在每个调制频率下，c的计算值在不同蛋白浓度下没有明显不同(图19)，这表明AC-DSC测量是准确的。在蛋白质的原始和展开状态之间也存在比热容量(Δc)的差异，其与调制频率无关，始终被计算为是3.0kJ/mol·K。这些结果与来自DC-DSC表征的建立结果一致。与用同一MEMS设备在不使用温度调整的情况下的DC-DSC测量(图20)相比，AC-DSC可以提供降低很多的噪声水平和提高很多的测量精度，并且因此具有能够在低浓度下进行生物分子相互作用的表征的潜力。
例子4.基于MEMS的等温滴定量热法
这个例子说明如以上基于本文所公开的微型设备描述的执行等温滴定量热测量的方法。
A.原理
考虑溶液相生化反应其中A和B是反应物(例如，分别是配体和样本)并且C是产物。该反应伴随有焓变ΔH。在ITC中，配体可以被滴定或者用已知的等份连续添加到样本中，同时反应热被测量。然后，可以使用该数据来确定该反应的热力学性质，包括平衡结合常数KB＝[C]/[A][B](方括号表示物种的平衡浓度)，化学计量N＝n1/n2和焓变(ΔH)。
B.设备设置和校准
使用了如在图4中示意性示出的MEMS-ITC设备。简单地说，该设备集成两个相同的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微腔室，每个微腔室(1μL)位于独立式的聚酰亚胺薄膜基板上并且被空气腔体环绕以进行热隔离。这些腔室集成有锑-铋(Sb-Bi)热电堆并且通过引入通道连接到入口，其中引入通道包括在蛇形通道的顶上具有人字形脊的被动混沌混合器，以产生诱导到来的液体流进行混合的混沌流图案。使用的MEMS-ITC设备的一些特征在图21中示出。对于ITC测量，在本文中为说明目的被称为配体和样本的两种反应物被引入到设备中并且首先在引入通道中混合，并且然后进入样本量热腔室，在那里完成反应。在此期间，样本和纯缓冲液(不含配体)也被引入到设备中，在进入参考量热腔室之前，变得混合在一起。这些腔室之间的差分温度利用集成的热电堆来测量，并且被用来确定来自反应中的热功率，根据该热功率计算热力学反应参数。设备被放置在低噪声、温度受控的热外罩中，在该热外罩中测量热电堆输出(图22)。样本和配体利用注射泵来引入。校准实验指示，该设备具有1.5秒的热时间常数和线性稳态热响应(响应率：4.9mV/mW)(图23)。
C.ITC测量
该设备被用于包括18-C-6和BaCl2的模型反应系统的ITC测量。时间解析设备输出展示了在没有明显延迟地引入5mMBaCl2和4mM18-C-6(每种0.5μL)时的反应特异性尖峰(图24)，其指示反应物的充分混合。利用具有从0.1到2((1)0.1，(2)0.4，(3)0.8，(4)1.0，(5)1.2，(6)1.6，(7)2.0)变化的摩尔比(BaCl2/18-C-6)的滴定，已减去基线的设备输出呈现了与滴定反应一致的尖峰，并且允许构建结合等温线(图25)。ITC测量在23℃和35℃下被执行(图26)，并且结果得到的等温线被用来计算KB和ΔH，KB和ΔH随着温度而降低(参见以下的表1)。这些结果证明，如所公开的MEMS-ITC设备能够提供接近常规仪器的可检测样本浓度(大约1mM)的可检测样本浓度，而在容积上减小大约三个量级。
表1.温度依赖性的热力学性质：18-C-6和BaCl2在两个温度下的结合的化学计量(N)、结合亲和力(KB)和焓变(H)
例子5.基于MEMS的等温量热法
混沌混合器和量热腔室基于多层SU-8模具利用PDMS复制技术在单片中进行制造。微加工设备集成了50接头的Sb-Bi热电堆和两个0.75μL的量热腔室，两个量热腔室的中心到中心之间分开4米。量热腔室具有150μm高和2.5mm直径的圆筒形状。混沌混合器是蛇形微通道(宽度：200μm，高度：150μm，长度：大约15mm)，其在顶上具有人字形脊，每个脊具有40μm的宽度、50μm的高度、与通道侧壁呈60°的取向角，并且相邻脊之间边到边的距离为30μm。集成的电阻式微加热器和温度传感器的标称电阻分别是40Ω和55Ω。
为了测试该MEMS-IT设备，热外罩被定制以容纳该设备来屏蔽来自周围的热干扰以及向在设备中加载的溶液提供均匀的温度控制。热外罩通过将样本台悬浮在基座上进行附加的热隔离、通过增强的基座质量和橡胶缓冲层进行振动隔离、以及通过多端口向设备供给微流体来进行改进。热外罩的温度控制由商用温度控制器(Lakeshore型号331)来实现。该设备在它被置于热外罩内部的样本台上之前首先用电互连线和流体互连管道进行包装。
用于设备校准的芯片上微加热器由DC电源(安捷伦E3631A)驱动，并且在量热腔室中产生恒定的差分加热功率。用于量热腔室的原位温度监测的芯片上温度传感器被数字万用表(安捷伦3410A)询问。与腔室之间的差分温度成比例的热电堆输出电压通过纳伏表(安捷伦34420A)来测量。利用个人计算机经由基于LabVIEW的程序来使量热腔室的温度监测和热电测量自动化。生物样本溶液和缓冲溶液利用内置的真空腔室进行脱气、利用多次注射式注射泵(KDScientific，KDS220)被计量和引入到MEMS-ITC设备中。
该设备首先通过测量其对由芯片上微加热器产生的差分功率的稳态和瞬态响应来进行校准。在ITC测量之前，在设备输出中的基线，即在没有反应的情况下的热电堆输出电压，在将样本溶液和缓冲溶液引入到两个量热腔室的情况下进行测量。在ITC测量期间，在指示差分生物热功率的热电堆输出被实时检测的同时，热外罩提供了受控的反应温度，并且集成的微型温度传感器监测量热腔室的温度。配体和样本的体积对于每次注射都固定在0.5μL，而摩尔比通过改变要被注射的配体的浓度进行调整。总是从用于确定生物分子的热力学性质的测量信号中减去设备输出中的基线。
MEMS-ITC设备的热时间常数通过初始地施加90μW的阶跃差分功率并且然后一旦设备输出达到其平衡就将该阶跃差分功率关闭来进行校准。设备输出电压被发现在分别施加和去除差分功率时拟合一阶指数增长和衰减函数，从中热时间常数被确定为大约1.5秒。此外，设备的稳态响应对变化的差分功率进行校准，并且观察到显示S＝4.9mV/mW的恒定热电灵敏度的线性关系。设备的灵敏度也在从20℃至45℃的(由热外罩提供的)控制器温度下进行校准，并且发现，在小于3％的相对标准差的情况下，该灵敏度几乎保持不变。
然后利用都在蒸馏水中制备的18-冠醚-6(18-C-6)和氯化钡(BaCl2)(所有化学物来自SigmaAldrich)的标准化学反应来测试基线稳定性和检测特异性。利用50μL/分钟的流速，溶液在1秒内被注入到量热腔室中。利用2s-1的数据采集速率来实时地监测设备输出，在注射之后没有观察到明显的延迟，这指示反应物的充分混合。在图30中示出了当在反应腔室中引入4mMBaCl2和5mM18-C-6(每种0.5μL)时的时间解析热电堆电压和当引入蒸馏水和5mM18-C-6(也是每种0.5μL)时的信号的比较。对于这两个测量，参考腔室用蒸馏水和5mM18-C-6注射，并且由于针对低背景噪声的仪器配置，使用了0.2s-1的数据采集速率。该设备展示了在整个测量中的稳定的基线和由于18-C-6和BaCl2之间的结合的放热属性导致的反应特异性尖峰。该反应在大约20-30秒内完成，在此期间来自溶液注射和混合的任何干扰一般都被忽略。
然后使用MEMS-ITC设备来表征生物分子相互作用。使用BaCl2-18-C-6反应来验证ITC测量。通过将摩尔质量比(MBACl2/M18-C-6)从0.1变化到2，已减去基线的设备输出呈现了与滴定反应一致的尖峰。已减去基线的设备输出在图31中示出。不是如在商用ITC仪器中执行的测量通过向18-C-6的单个样本添加若干等份的BaCl2所演变的热量，而是ITC实验在分立测量下执行，其中每个分立测量具有确定浓度的BaCl2(0.5-10mM)和固定浓度的18-C-6(5mM)。每个测量都在大约5分钟内完成。
热电堆电压被用来基于公式1计算生物热功率。生物热功率然后被用来通过积分在该过程中的生物热功率来计算反应热。
18-C-6和BaCl2的反应的结合等温线以及拟合曲线在图32中示出，其中误差条表示在每个摩尔比下来自三次测量的标准偏差。注意，对于这个特定的BaCl2-8-C-6系统，设备能够提供接近常规仪器的可检测样本浓度(大约1mM)的可检测样本浓度，而在容积上减小大约三个量级。
在23℃和35℃的受控温度下对18-C-6和BaCl2的生物反应执行ITC测量，并且结果得到的结合等温线被用来计算N、KB和ΔH的温度依赖性热力学性质。特别地，当温度从23℃升高到35℃时，N从1.00稍微增加到1.05，而KB从大约6.0x10-3降低到2.0×10-3M-1并且ΔH从30.0降低到27.8kJ/mol，这显示出随温度稍微较弱结合的趋势。通过适当的测量获得的这些属性及其温度依赖性合理地符合利用如在图33中示出的商用量热计的公布数据。
MEMS-ITC设备被进一步应用于利用胞苷2'-单磷酸(2'CMP)和核糖核酸酶A(RNaseA)的演示系统进行生物分子相互作用的表征，例如配体蛋白结合。2'CMP被已知是结合到RNaseA的活动区位的基质的强抑制剂。这两种试剂都在pH5.5的50mM醋酸钾缓冲液中进行制备。类似地，在从0.1到2的变化摩尔比下(2'CMP/RNaseA)，如在图34中示出的，设备输出展示了与摩尔比对应的滴定依赖性尖峰。还执行了在23℃和35℃的受控温度下的结合，其中误差条来自在每个摩尔比下的三次测量。进而，与这个生物分子相互作用相关联的温度依赖性热力学性质根据将实验数据拟合到公式3中所描述的模型来确定。如在图35中示出的，结果再次合理地符合利用商用ITC仪器的公布数据。对于2'CMP-RNaseA相互作用，RNaseA的合理的可检测浓度可以低至2mM。这些结果证明了这种MEMS-ITC设备对广泛的各种生物分子相互作用的高效表征的效用。
例子6.基于聚合物的MEMS差分扫描量热计
被用作基板的聚酰亚胺膜是从杜邦公司(DuPont)购买的(50HN，12.5μm厚)。制造以通过旋涂的(聚二甲基硅氧烷)(PDMS)粘合剂层(20μm)将基板可逆结合到硅晶片载体开始。在完全固化这个PDMS粘合层之后，Sb和Bi(分别为40μm宽，2mm长，0.5和1μm厚)被热蒸发并且利用标准剥离工艺在基板上被构图以形成400接头的热电堆，该热电堆然后利用旋涂的聚酰亚胺薄层(1.5μm)进行钝化。随后，铬/金薄膜(5/150nm)被沉积和构图，以限定具有55Ω标称阻抗的芯片上温度传感器，并且然后利用也用作PDMS微流体结构的粘合层的聚酰亚胺-PDMS复合的另一个中间层进行钝化。所制造的设备从基板中被机械地释放，并且PDMS结合层被剥离，使得硅载体可以被保存用于重用。并行地，蛇纹微流体通道(宽度：200μm，高度：200μm，长度：25mm；体积：1μL)通过软光刻用PDMS制造。被释放的基板然后经由氧等离子体(100W3s)被键合到微流体结构。
被包装的聚合物MEMSDSC设备被放置在定制的热外罩中，其中热外罩包括环绕铝台的金属外罩盖，在该铝台上放置有该设备。热外罩提供了DSC设备与环境温度的附加热隔离，以便减小环境噪声。此外，外罩提供了其中设备中的样本溶液和参考溶液在足够均匀的温度中的环境，该温度以特定速率被扫描。多个Peltier设备(MelcorUT15-12-40-F2)位于设备台的下面，以便在利用lakeshore温度控制器(Lakeshore型号311)对温度进行精确扫描时，向设备添加热量或者从设备中去除热量。样本通道和参考通道的温度通过根据来自安装在金属台上的温度传感器的反馈、基于比例-积分-微分算法调整施加到Peltier设备的电压在闭合环路中进行控制。在使用之前校准的、通过数字万用表(安捷伦34410A)进行测量的芯片上温度传感器提供了原位温度监测。热电堆输出电压通过纳米电压表(安捷伦34420A)来测量。在DSC测量期间的任何时刻，这使得样本溶液中的生物分子经历均匀的温度，该温度通过芯片上温度传感器被准确地获得。因此，与通过热电堆确定差分功率一起，在这个实验设置中的MEMS设备可以实现生物分子的精确DSC测量。
用作目标样本生物分子的溶菌酶从SigmaAldrich公司购买(冻干粉，蛋白质≥90％)并且在0.1-M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)中溶解。样本溶液和缓冲液在内置的真空腔室中进行过夜脱气、利用微量吸管进行计量、并且在DSC测量之前通过注射泵(NewEraPumpSystems，Inc.，NE-1000)来引入。
在聚合物DSC设备被用于表征目标生物分子之前，具有已确立的热容量的液体被选来校准MEMSDSC设备。水和甘油由于其相对高的沸点温度而在校准中被使用，而环境干扰通过将设备放置在热外罩的内部来最小化。通过基于LabVIEW的程序来使热电测量和电阻测量自动化。在校准之后，设备利用缓冲液和去离子水被彻底冲洗。
在DSC测量之前，基线(即在没有差分功率输入时的热电堆输出电压)在用缓冲溶液填充两个量热通道的情况下、在感兴趣的范围内的温度扫描期间被记录。在这之后，生物分子的表征利用分别用生物样本溶液和缓冲溶液填充并且用预先指定的速率在相同范围内扫描的量热通道来执行。温度传感器被用来监测量热通道的温度，而设备输出被实时地获得，以计算生物分子的热功率。
聚合物DSC设备被校准，以确定设备输出的响应率。设备温度首先利用用空气填充的两个量热通道进行扫描，以考虑量热通道容积不匹配的影响。然后，水和甘油被依次引入到样本通道中，而参考通道仍然用空气填充。所有材料的热容量从文献中获得。设备响应率利用以下来确定：
ΔC p = Δ P T · = Δ U S T · - - - ( 7 )
其中ΔU是测得的热电堆输出电压，是样本和参考温度在感兴趣的范围内变化的恒定速率(扫描速率)，并且S是经由设备校准确定的设备响应率，即，每单位差分功率的热电堆输出电压。设备响应率在以后用于确定样本热容量。所有的校准实验用3K/分钟的速率进行热扫描，以与在文献中报告的测量一致。设备响应率然后被确定为4.78mV/mW。如在图39中所示出的，当设备响应率S和扫描速率被代回到公式7中时，实验确定的、根据温度的变化而变化的甘油和水之间的热容量的变化符合利用在文献中报告的数据的计算。我们也观察到在DSC检测系统中大约100nV的实验输出电压噪声水平，其与21nW的差分功率噪声相关。
还执行聚合物MEMSDSC设备中的热转移的数值分析来评估温度均匀性和验证设备的响应率。利用COMSOL(版本4.4)，包括水填充的聚合物微观结构、热电堆接头、卡普顿基板和之间所有钝化层的三维模型考虑设备内部的热传导和从设备的外表面到周围的对流。该模型假定在温度下降过程中在每个温度下的稳态转移，该转移以低速率(5K/分钟)发生。
微通道内部的自然对流在模拟中被忽略。在水中的自然对流可以通过瑞利(Rayleigh)数来表征，其中H是通道的高度，α是热扩散率，β是体积热膨胀的系数，v是水的运动粘度，g是重力加速度以及ΔTmax是周围和感兴趣的设备层之间的最大温度差。对于其中应用恒定温度边界条件的条件，如果RαH<1708，自然对流可以被认为可被忽略。对于设备的几何形状和操作条件(ΔTmax最大可达70℃)，据估计，RαH～1.6E-06。它表明在通道中忽略自然对流是合理的。
该模型使用以下边界条件。忽略在基板的接口处的热接触电阻和底层的Peltier加热器，卡普顿基板的背面被规定在加热器表面的温度。表示从设备的外表面到周围的自然对流的对流系数h，利用努塞尔(Nusselt)数中的相关性获得，其通过Nu＝hL/k来定义并且表示对流对传导的相对重要性。这里，k是空气的热导率，L是特征长度(PDMS的高度)。对于在平坦等温板上方的自然对流而言，努塞尔数通过相互性给出，其中Raair是空气的瑞利数。
3mW的功率生成被施加到整个样本通道，以表示在实验期间的生物热量生成。流体的热传导率、比热容量和质量密度是温度依赖的并且在COMSOL模拟中被考虑。在微流体结构内的温度分布在图40中示出。当基板温度被规定为：(A)298K(B)318K(C)338K(D)368K时，设备的温度分布h被相应地估计为5.18、9.89、11.57、13.06Wm-2K-1。锑、铋、卡普顿、PDMS的热导率被分别赋予标称值24.4、7.97、0.12、0.15Wm-2K-1。可以看出，当基板温度被规定为95℃时，样本和参考通道之间的最大温度差为大约6℃，这表明聚合物DSC设备的优异的热绝缘。
为了估计设备响应率，跨热电堆热/冷接头的平均温度差首先从模拟结果中获得(在0.6至1℃之间变化)。然后使用公式7来获得设备响应率为4.09mV/mW，这与实验获得的值4.78mV/mW一致，其中偏差归因于通常依赖于过程的传感器几何形状和材料性质中的变化。已发现该设备响应率在从298至368K范围的不同基板温度下差别不超过15％。
为了表征MEMSDSC设备的设备时间响应，恒定差分功率最初被施加到量热通道，直到设备输出达到其平衡。发现来自热电堆的相应输出电压(图41)在施加差分功率时随着时间指数增长，而在去除差分功率时随着时间指数衰减。通过将实验数据拟合到一阶指数增长和衰减函数计算的热时间常数为大约2.6秒。
然后利用校准的聚合物MEMSDSC设备来表征蛋白质展开。甘氨酸-盐酸缓冲液(0.1M，pH2.5)被填充在样本量热通道和参考量热通道两者中，而设备以5K/分钟的恒定速率被扫描。在扫描完成之后，允许设备冷却至室温，并且在相同的条件下执行第二实验，以测试基线的稳定性。在两个基线之间存在最小的波动。值得注意的是，在升高的温度处的非零斜率是明显的，可能由于参考通道和样本通道之间的体积不匹配导致。
在基线的测量之后，在0.1M甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.5)中的溶菌酶被引入到设备样本通道中，而参考通道仍然只用缓冲液填充。溶菌酶的展开的表征利用与在基线确定中使用的实验条件相同的实验条件来执行。通过基线减法校正的、根据温度的变化而变化的热电堆差分电压在从1至20mg/mL的范围的变化浓度下被测量(图42)。设备输出展示了在25-75℃的温度范围内在所有蛋白质浓度下的吸热热力学曲线。值得注意的是，溶菌酶的展开可以在1mg/mL检测到。此外，根据温度的变化而变化的差分热容量和校准的设备灵敏度可以通过公式7从设备电压输出中计算。根据温度的变化而变化的样本热容量通过以下来确定：
C s a m p l e = C b u f f e r ( v s a m p l e v b u f f e r ) + ( &Delta;C p m s a m p l e ) - - - ( 8 )
其中vsample和vbuffer分别是样本和缓冲液的部分比容积，msample是在样本通道中的生物分子的质量，并且Cbuffer是缓冲液的部分比热容量。基本热力学性质的解释，诸如与这个形态转变相关联的每摩尔溶菌酶的总焓变(ΔH)和熔融温度(Tm被定义为焓变达到ΔH的50％的温度)然后可以被确定。
焓变从除1mg/mL之外的所有保护浓度中通过以下公式来确定：
&Delta; H ( T ) = &Sigma; T 0 T 1 C s a m p l e ( T ) d T - - - ( 9 )
其中1mg/mL浓度由于在热电堆输出中的高噪声而被排除在计算之外。如在图43中所示出的，始终获得ΔΗ＝421kJ/mol，其相应的熔融温度Tm＝54.71℃。这些结果符合所公布的数据，并由此证明聚合物MEMSDSC设备用于对生物分子相互作用的高灵敏度检测的能力。
本文的描述仅仅说明所公开主题的原理。鉴于本文的教导，对于本领域技术人员来说，对所述实施例的各种修改和变更将是显而易见的。此外，应当注意，本文所使用的语言主要是为了可读性和指导性的目的而选择的，并且没有被选择来描绘或限制该发明性的主题。因此，本文的公开内容旨在是说明性的，而不是限制所公开主题的范围。

Claims (20)

1.一种用于量热测量的微型设备，包括
第一热隔离微腔室；
第二热隔离微腔室；
在聚合物层上形成的薄膜基板；
其中第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室在容积和构造上相同并且被并排布置，每一个都被支撑在所述薄膜基板上，
其中所述薄膜基板具有构成第一微腔室和第二微腔室的底板的第一侧和与第一侧相对的第二侧，
其中所述薄膜基板包括位于第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室中的每一个的下方并且被配置为测量第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室之间的温度差的热电传感器；及
其中所述薄膜基板包括由具有大于150℃的玻璃化转变温度和大于250℃的热分解温度的材料制成的聚合物膜片。
2.如权利要求1所述的微型设备，其中所述热电传感器包括至少一个热电偶，每个热电偶的热电灵敏度大于80μV/℃。
3.如权利要求1所述的微型设备，其中所述热电传感器被配置为包括异质材料的多个细长段的薄层热电堆，其中异质材料的相邻段在相对端处被接合在一起，从而形成热电偶接头。
4.如权利要求3所述的微型设备，其中所述异质材料包括锑和铋。
5.如权利要求1所述的微型设备，其中用于聚合物膜片的材料选自聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚酯和聚四氟乙烯。
6.如权利要求3所述的微型设备，其中所述薄膜基板还包括：
第一微加热器和第一温度传感器，每个都在第一热隔离微腔室下方对齐；及
第二微加热器和第二温度传感器，每个都在第二热隔离微腔室下方对齐。
7.如权利要求6所述的微型设备，其中所述热电传感器的热电偶接头位于第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室中的每一个的中心附近，并且分别与第一温度传感器和第二温度传感器垂直地对齐。
8.如权利要求6所述的微型设备，其中所述热电堆垂直地位于远离第一微加热器和第二微加热器以及第一温度传感器和第二温度传感器中的每一个处并且与它们绝缘。
9.如权利要求1所述的微型设备，其中所述聚合物层包括卡普顿膜。
10.如权利要求1所述的微型设备，还包括第一引入通道和第二引入通道，每个引入通道都被配置为为流经第一引入通道或第二引入通道的溶液提供被动混沌混合。
11.如权利要求10所述的微型设备，其中所述第一引入通道和第二引入通道中的每一个都包括具有蛇形形状的部分。
12.如权利要求10所述的微型设备，其中所述第一引入通道和第二引入通道中的每一个都包括足以在流经所述第一引入通道或第二引入通道的溶液中产生湍流的内部脊。
13.一种确定分析物的热性质的方法，包括
提供微型设备，其包括：
第一热隔离微腔室；
第二热隔离微腔室；
在聚合物层上形成的薄膜基板；
其中第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室在容积和构造上相同并且被并排布置，每一个都被支撑在所述薄膜基板上，
其中所述薄膜基板具有构成第一微腔室和第二微腔室的底板的第一侧和与第一侧相对的第二侧，
其中所述薄膜基板包括：
位于第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室中的每一个的下方并且被配置为测量第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室之间的温度差的热电传感器；
第一微加热器和第一温度传感器，每个都在第一热隔离微腔室下方对齐；及
第二微加热器和第二温度传感器，每个都在第二热隔离微腔室下方对齐；及
其中所述薄膜基板包括由具有大于150℃的玻璃化转变温度和大于250℃的热分解温度的材料制成的聚合物膜片；
提供封装所述微型设备的热外罩；
将包含分析物的样本材料加载到第一微腔室中；
将参考材料加载到第二微腔室中，所述参考材料不包含所述分析物；
在预定的温度扫描速率下加热所述热外罩；
基于在第一微腔室和第二微腔室之间测得的温度差确定所述分析物的热性质。
14.如权利要求13所述的方法，还包括在所述热外罩的加热期间提供加热功率上的时间周期变化。
15.如权利要求13所述的方法，其中提供所述加热功率上的时间周期变化包括通过微型设备的第一微加热器和第二微加热器向样本材料和参考材料提供相同的时间调制的加热。
16.如权利要求15所述的方法，还包括在多个调制频率下校准所述热电传感器的输出。
17.如权利要求13所述的方法，还包括利用微型设备的在样本腔室下面对齐的第一微加热器或第二微加热器校准所述热电传感器的输出，以提供第一微腔室和第二微腔室之间的恒定差分加热功率。
18.一种确定分析物的热性质的方法，包括
提供包括两个相同地被配置的热隔离微腔室的微型设备，所述两个微腔室中的每一个都被支撑在聚合物层上形成的薄膜基板上，其中所述薄膜基板包括配置为测量第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室之间的温度差的热电传感器；
提供封装所述微型设备的热外罩；
将包含分析物的样本材料加载到所述两个微腔室中的一个微腔室中；
将参考材料加载到所述两个微腔室中的另一个微腔室中，所述参考材料不包含所述分析物；
在预定的温度扫描速率下加热所述热外罩；
在所述热外罩的加热期间向所述样本材料和所述参考材料提供附加的时间调制的加热；及
基于在第一微腔室和第二微腔室之间测得的温度差确定所述分析物的热性质。
19.一种确定在至少两种物质之间的反应中涉及的热量的方法，包括：
提供微型设备，其包括：
第一热隔离微腔室；
第二热隔离微腔室；
在聚合物层上形成的薄膜基板；
其中第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室在容积和构造上相同并且被并排布置，每一个都被支撑在所述薄膜基板上，
其中所述薄膜基板具有构成第一微腔室和第二微腔室的底板的第一侧和与第一侧相对的第二侧，
其中所述薄膜基板包括位于第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室中的每一个的下方并且被配置为测量第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室之间的温度差的热电传感器；
其中所述薄膜基板包括由具有大于150℃的玻璃化转变温度和大于250℃的热分解温度的材料制成的聚合物膜片；
提供封装所述微型设备的热外罩；
将样本溶液提供到第一热隔离微腔室中，所述样本溶液包含第一物质和第二物质以第一浓度比的混合物；
将参考溶液提供到第二热隔离微腔室中，所述参考溶液不包含第一物质和第二物质中的至少一种；
在第一预定恒定温度下维护所述热外罩；
基于在第一微腔室和第二微腔室之间测得的温度差，确定以所述第一浓度比和在第一预定恒定温度下的第一物质和第二物质之间的反应中涉及的热量。
20.一种确定在至少两种物质之间的反应中涉及的热量的方法，包括：
提供包括两个相同地被配置的热隔离微腔室的微型设备，所述两个微腔室中的每一个都被支撑在聚合物层上形成的薄膜基板上，其中所述薄膜基板包括配置为测量第一热隔离微腔室和第二热隔离微腔室之间的温度差的热电传感器；
提供封装所述微型设备的热外罩；
将样本溶液供给到第一热隔离微腔室中，其中所述样本溶液是将第一物质和第二物质混合来制备的；
将参考溶液供给到第二热隔离微腔室中，所述参考溶液不包含第一物质和第二物质中的至少一种物质；
基于在第一微腔室和第二微腔室之间测得的温度差，确定在第一物质和第二物质之间的反应中涉及的热量。
CN201480040229.6A 2013-06-05 2014-06-05 基于mems的量热计及其制造和使用 Pending CN105408730A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361831472P 2013-06-05 2013-06-05
US61/831,472 2013-06-05
US201361915995P 2013-12-13 2013-12-13
US61/915,995 2013-12-13
US201462007806P 2014-06-04 2014-06-04
US62/007,806 2014-06-04
PCT/US2014/041181 WO2014197740A1 (en) 2013-06-05 2014-06-05 Mems-based calorimeter, fabrication, and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105408730A true CN105408730A (zh) 2016-03-16

Family

ID=52008598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480040229.6A Pending CN105408730A (zh) 2013-06-05 2014-06-05 基于mems的量热计及其制造和使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10175123B2 (zh)
EP (1) EP3004826A4 (zh)
JP (1) JP2016524713A (zh)
CN (1) CN105408730A (zh)
WO (1) WO2014197740A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106017743A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 中国计量科学研究院 一种应用于110GHz～170GHz频率微量热计的热电转换传感器
CN108318156A (zh) * 2018-03-08 2018-07-24 中国科学院化学研究所 一种热功率测量装置以及测量方法
CN108414544A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种检测水生物药物代谢动力学的装置
CN108502526A (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 精工爱普生株式会社 电子部件运送装置和电子部件检查装置
CN109073577A (zh) * 2016-04-19 2018-12-21 马尔文帕纳科公司 差示扫描量热法和设备
CN109798995A (zh) * 2019-01-17 2019-05-24 上海交通大学 一种柔性高灵敏度薄膜热电堆型热流传感器及制备方法
CN109991271A (zh) * 2019-04-08 2019-07-09 包头稀土研究院 样品杆、带参比温度的磁热效应测量仪及测量方法
CN110261008A (zh) * 2019-06-11 2019-09-20 北京无线电计量测试研究所 一种水负载量热计
CN111194400A (zh) * 2017-11-06 2020-05-22 卡尔巴科特公司 量热计和用于量热计的样品容器
CN111475933A (zh) * 2020-03-27 2020-07-31 中国电子科技集团公司第十八研究所 一种锂离子电池热失控模拟方法及系统
CN112912721A (zh) * 2018-10-22 2021-06-04 沃特世科技公司 高样本通量差示扫描量热仪
CN113325199A (zh) * 2021-06-09 2021-08-31 东南大学 一种热电堆式高灵敏度柔性加速度传感器及其制备方法
CN114526844A (zh) * 2022-02-22 2022-05-24 无锡物联网创新中心有限公司 一种热电堆传感器热学参数自测试方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9513240B2 (en) 2011-02-22 2016-12-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York MEMS-based calorimeter, fabrication, and use thereof
EP2877841A4 (en) 2012-07-24 2016-07-27 Univ Columbia ISOTHERMAL TITRATION CALORIMETRY BASED ON MEMS
US10352781B2 (en) * 2014-01-22 2019-07-16 Applied Nanostructures, Inc. Micro heater integrated with thermal sensing assembly
JP6398806B2 (ja) * 2015-03-12 2018-10-03 オムロン株式会社 センサパッケージ
EP3452498B1 (en) * 2016-05-05 2023-07-05 Duke University Crispr/cas-related compositions for treating duchenne muscular dystrophy
EP3472589B1 (en) * 2016-06-21 2021-06-23 Okinawa Institute of Science and Technology School Corporation Microheater integrated temperature controllable microfluidic tensiometer for measuring dynamic interfacial tension
US10883947B2 (en) 2017-11-01 2021-01-05 Palo Alto Research Center Incorporated Sorbent based gas concentration monitor
CN109635519B (zh) * 2019-01-29 2022-06-28 中国电子科技集团公司第二十九研究所 一种基于电磁场和温度场耦合的微波光子器件建模方法
WO2023023198A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Texas Tech University System Vacuum calorimeter comprising an open system differential calorimeter

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6238085B1 (en) * 1998-12-31 2001-05-29 Honeywell International Inc. Differential thermal analysis sensor
CN1670519A (zh) * 2004-03-19 2005-09-21 中国科学院理化技术研究所 基于流体流动换热的圆柱型量热仪
CN1900717A (zh) * 2006-03-01 2007-01-24 大连理工大学 基于硅杯结构的热分布式微流体流量传感器
CN102520012A (zh) * 2011-12-06 2012-06-27 西安交通大学 一种基于mems技术的热扩散率传感器芯片及其制备方法
WO2012116092A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mems-based calorimeter, fabrication, and use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1071177B (zh) 1958-01-17
US4040288A (en) 1976-03-05 1977-08-09 Kotelnikov Grigory Vladimirovi Differential microcalorimeter
SU901852A1 (ru) 1979-05-21 1982-01-30 Институт Белка Ан Ссср Дифференциальный сканирующий микрокалориметр
US5439291C1 (en) 1992-03-02 2002-04-16 Ta Instr Inc Method and apparatus for ac differential thermal analysis
US5813763A (en) 1996-10-11 1998-09-29 Microcal Incorporated Ultrasensitive differential microcalorimeter
DE69709132T2 (de) * 1997-12-30 2002-07-18 Qualiflow S A Verfahren zur Schaffung eines Mikro-Thermoelement-Sensors für die Massendurchflussmessung und entsprechende Vorrichtung dazu
US6185232B1 (en) 1998-06-30 2001-02-06 Scientific-Atlanta, Inc. Wavelength modulated laser for minimizing effects of Rayleigh backscattering
EP1091208B1 (en) 1999-09-27 2002-10-30 Mettler-Toledo GmbH Method and apparatus for thermally analyzing a material
US6561692B2 (en) * 2000-03-23 2003-05-13 Ta Instruments-Waters Llc Differential scanning calorimeter
US6843595B2 (en) 2001-01-26 2005-01-18 Waters Investment Limited Differential scanning calorimeter accounting for heat leakage
US6432695B1 (en) 2001-02-16 2002-08-13 Institute Of Microelectronics Miniaturized thermal cycler
EP1453758A2 (en) 2001-12-06 2004-09-08 Nanostream, Inc. Adhesiveless microfluidic device fabrication
EP3061492B1 (en) * 2002-03-11 2018-09-19 Nitto Denko Corporation Transdermal drug delivery patch system
US7387889B2 (en) 2002-08-22 2008-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Measurement of concentrations and binding energetics
US6902805B2 (en) 2003-03-10 2005-06-07 David A. Zumbrunnen Composites with encapsulated structures and related method
US6988826B2 (en) * 2004-05-17 2006-01-24 General Electric Company Nano-calorimeter device and associated methods of fabrication and use
US8637138B2 (en) * 2005-12-27 2014-01-28 Palo Alto Research Center Incorporated Layered structures on thin substrates
US7794136B2 (en) 2006-05-09 2010-09-14 National Tsing Hua University Twin-vortex micromixer for enforced mass exchange
US20070286769A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Vlassak Joost J Parallel nano-differential scanning calorimetry
US7966898B2 (en) * 2006-07-28 2011-06-28 California Institute Of Technology Polymer NEMS for cell physiology and microfabricated cell positioning system for micro-biocalorimeter
US7578613B2 (en) 2006-09-14 2009-08-25 Waters Investments Limited Modulated differential scanning calorimeter solvent loss calibration apparatus and method
US8577658B2 (en) * 2007-03-05 2013-11-05 The United States Of America As Repesented By The Secretary Of The Navy Numerical toolbox for design of fluidic components and systems
US7564267B1 (en) 2008-02-15 2009-07-21 Sharp Laboratories Of America, Inc. Thermal electric logic circuit
PL213599B1 (pl) 2008-10-31 2013-03-29 Politechnika Gdanska Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego
EP2571696B1 (en) 2010-05-21 2019-08-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fluid ejection device with circulation pump
WO2013142963A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Methods and devices for multi-dimensional separation, isolation and characterization of circulating tumour cells
EP2877841A4 (en) 2012-07-24 2016-07-27 Univ Columbia ISOTHERMAL TITRATION CALORIMETRY BASED ON MEMS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6238085B1 (en) * 1998-12-31 2001-05-29 Honeywell International Inc. Differential thermal analysis sensor
CN1670519A (zh) * 2004-03-19 2005-09-21 中国科学院理化技术研究所 基于流体流动换热的圆柱型量热仪
CN1900717A (zh) * 2006-03-01 2007-01-24 大连理工大学 基于硅杯结构的热分布式微流体流量传感器
WO2012116092A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mems-based calorimeter, fabrication, and use thereof
CN102520012A (zh) * 2011-12-06 2012-06-27 西安交通大学 一种基于mems技术的热扩散率传感器芯片及其制备方法

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109073577A (zh) * 2016-04-19 2018-12-21 马尔文帕纳科公司 差示扫描量热法和设备
CN106017743B (zh) * 2016-05-19 2018-07-03 中国计量科学研究院 一种应用于110GHz～170GHz频率微量热计的热电转换传感器
CN106017743A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 中国计量科学研究院 一种应用于110GHz～170GHz频率微量热计的热电转换传感器
CN108502526B (zh) * 2017-02-28 2020-05-15 精工爱普生株式会社 电子部件运送装置和电子部件检查装置
CN108502526A (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 精工爱普生株式会社 电子部件运送装置和电子部件检查装置
CN111194400B (zh) * 2017-11-06 2022-02-11 卡尔巴科特公司 量热计和用于量热计的样品容器
CN111194400A (zh) * 2017-11-06 2020-05-22 卡尔巴科特公司 量热计和用于量热计的样品容器
CN108414544B (zh) * 2018-02-09 2021-05-11 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种检测水生物药物代谢动力学的装置
CN108414544A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种检测水生物药物代谢动力学的装置
CN108318156B (zh) * 2018-03-08 2019-05-14 中国科学院化学研究所 一种热功率测量装置以及测量方法
CN108318156A (zh) * 2018-03-08 2018-07-24 中国科学院化学研究所 一种热功率测量装置以及测量方法
CN112912721A (zh) * 2018-10-22 2021-06-04 沃特世科技公司 高样本通量差示扫描量热仪
CN109798995A (zh) * 2019-01-17 2019-05-24 上海交通大学 一种柔性高灵敏度薄膜热电堆型热流传感器及制备方法
CN109991271A (zh) * 2019-04-08 2019-07-09 包头稀土研究院 样品杆、带参比温度的磁热效应测量仪及测量方法
CN110261008A (zh) * 2019-06-11 2019-09-20 北京无线电计量测试研究所 一种水负载量热计
CN111475933A (zh) * 2020-03-27 2020-07-31 中国电子科技集团公司第十八研究所 一种锂离子电池热失控模拟方法及系统
CN113325199A (zh) * 2021-06-09 2021-08-31 东南大学 一种热电堆式高灵敏度柔性加速度传感器及其制备方法
CN113325199B (zh) * 2021-06-09 2022-04-29 东南大学 一种热电堆式高灵敏度柔性加速度传感器及其制备方法
CN114526844A (zh) * 2022-02-22 2022-05-24 无锡物联网创新中心有限公司 一种热电堆传感器热学参数自测试方法
CN114526844B (zh) * 2022-02-22 2023-03-28 无锡物联网创新中心有限公司 一种热电堆传感器热学参数自测试方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20160216163A1 (en) 2016-07-28
US10175123B2 (en) 2019-01-08
WO2014197740A1 (en) 2014-12-11
JP2016524713A (ja) 2016-08-18
EP3004826A4 (en) 2017-05-17
EP3004826A1 (en) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105408730A (zh) 基于mems的量热计及其制造和使用
US9513240B2 (en) MEMS-based calorimeter, fabrication, and use thereof
CN103392114B (zh) 基于微机电系统的热量计及有关制造和应用
US10295490B2 (en) MEMS-based calorimeter, fabrication, and use thereof
US10429328B2 (en) MEMS-based isothermal titration calorimetry
JP6100760B2 (ja) バイモルフにより作動されピエゾ抵抗により読出しを行うマイクロカンチレバーセンサ
Jia et al. A polymer-based MEMS differential scanning calorimeter
Wang et al. A MEMS differential-scanning-calorimetric sensor for thermodynamic characterization of biomolecules
Wang et al. Temperature-modulated differential scanning calorimetry in a MEMS device
Bruschi et al. An offset compensation method with low residual drift for integrated thermal flow sensors
Davaji et al. A novel on-chip three-dimensional micromachined calorimeter with fully enclosed and suspended thin-film chamber for thermal characterization of liquid samples
Xu et al. A MEMS multi-sensor chip for gas flow sensing
Wang et al. A MEMS differential scanning calorimeter for thermodynamic characterization of biomolecules
Wang et al. Theoretical and experimental study and compensation for temperature drifts of micro thermal convective accelerometer
Ernst et al. Dynamic thermal sensor-principles in MEMS for fluid characterization
Pulavarthy et al. Effect of heated zone size on micro and nanoscale convective heat transfer
Iqbal et al. Real-time bio-sensing using micro-channel encapsulated thermal-piezoresistive rotational mode disk resonators
Ernst High-resolution thermal measurements in fluids
Cerimovic et al. Monitoring the glycerol concentration in aqueous glycerol solutions using a micromachined flow sensor
Davaji Thermal microfluidic devices: Design, fabrication and applications
Zhang A micromachined thermal sensor for biochemical sensing and polymer characterization
Osinov et al. Modeling of Multifunctional Thermoresistive Transduser Used Heat Exchange Technology
Kunduru Microcalorimetric Biosensors for DNA Melting Curve Analysis
Wang A MEMS-based Differential Scanning Calorimeter for Protein Stability Characterization
Wang et al. A MEMS nanocalorimeter for biomolecular characterization

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160316