CN105407741A - 增强脑发育的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在小儿受试者中增强脑发育的组合物和方法，该方法包括给予该小儿受试者营养组合物，其具有最多约7g/100kcal的脂肪或脂质源，其中所述脂肪或脂质源包括至少约0.5mg/100kcal的乳或非乳极性脂质；最多约5g/100kcal的蛋白源；至少约15mg/100kcal的来自非人来源的乳铁蛋白；约0.015g/100kcal-约0.15g/100kcal的包含聚葡萄糖和/或寡聚半乳糖的益生元组合物；和至少约5mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源。

Description

增强脑发育的营养组合物
技术领域
本公开内容一般涉及适合于给予小儿受试者的基本营养组合物。更具体地说，本公开内容涉及通过给予本公开内容的营养组合物，在小儿受试者中支持和促进胃肠健康、认知发展和脑功能的方法，和减轻心理压力的方法。在一些实施方案中，营养组合物包含某些类别的极性脂质、包括聚葡萄糖和寡聚半乳糖的益生元共混物、乳铁蛋白，和长链多不饱和脂肪酸源，其中前述组分可表现为相加和/或协同的有益作用。
背景技术
极性脂质，特别是在乳中存在的那些，由三个主要类脂质组成：
(i)甘油磷脂如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)，和、磷脂酰肌醇(PI)，和它们的衍生物。
(ii)鞘氨醇(Sphingoids)或鞘脂如神经磷脂(SM)和鞘糖脂包含脑苷脂(含有不荷电的糖的中性鞘糖脂)和神经节苷脂(GG，含唾液酸的酸性鞘糖脂)和它们的衍生物。
(iii)胆固醇及其衍生物。
极性脂质是某些食物的组成成分，虽然它们的质量和数量根据食物来源而有很大的变化。乳制品如乳和蛋是这些极性脂质的最丰富的来源；甘油磷脂也存在于植物如大豆中。然而，儿童可能需要消耗大量的牛奶(~2,000ml)，以获得合理量的极性脂质。此外，由于蛋的致敏性蛋白性质的可能性，在婴儿和儿童中蛋的消耗也受到限制。植物不是某些极性脂质且尤其不是神经节苷脂的来源，因为它们不能合成唾液酸，神经节苷脂的一种组分。而且，植物中的极性脂质的质量完全不同于牛奶极性脂质，这不仅是由于脂肪酸谱，而且还由于这些脂质的各个磷脂组分的比例。
乳铁蛋白，一种铁-结合糖蛋白，是存在于人乳中的主要的多功能剂之一。它具有以可逆的方式结合两个铁分子的能力并可促进肠道内铁的吸收。此外，乳铁蛋白已被证明是既抑菌又杀菌的，且它有助于预防人，特别是小儿受试者的肠道感染。另外地，人乳铁蛋白似乎对腹泻病的症状具有积极的作用。
而且，婴儿肠道菌丛（microflora）在出生后最初的几周内迅速建立，并且它对婴儿的免疫系统具有很大的影响。这种肠道定居的性质最初由早期暴露于环境的微生物源和由婴儿的总体健康状况确定。无论是用母乳喂养婴儿还是用配方-喂养婴儿也对肠道菌群具有很强的影响。
人乳含有许多可能对婴儿的肠道菌丛生长和种群有帮助的因子。在这些因子中有超过130种不同的寡糖的复杂混合物，其在过渡和成熟乳中达到高达8-12g/L的水平。Kunz,等人,人乳中的寡糖：结构、功能，和代谢方面(OligosaccharidesinHumanMilk:Structure,Functional,andMetabolicAspects),Ann.Rev.Nutr.20:699-722(2000)。这些寡糖可耐受上胃肠道的酶消化并完整达到结肠，在那里它们则用作结肠发酵的底物。
牛奶和许多可市售获得的基于牛奶的婴儿配方只提供微量的寡糖；结果，益生元可被用来补充配方-喂养的婴儿的饮食。益生元已被定义为不易消化的食物成分，其通过选择性地刺激胃肠(GI)道中一种或有限数量的可改善宿主健康的细胞的生长和/或活动而有益地影响宿主。
肠道生态系统的饮食成分中和菌丛中的相互作用都是非常复杂的。因此，当这样的成分作为配方-喂养的婴儿的饮食中的补充剂提供时，婴儿配方或其它小儿营养组合物的基质则可影响益生元的有效性。此外，用于配方基质的脂质和蛋白的类型和浓度也可调节肠微生物丛(microbiota)。因为人乳是婴儿营养的优选的来源，通过允许益生元作为功能食物成分的有效的补充，以提供模拟人乳质量的配方基质是合意的。
最近，已经发现，将合并极性脂质与益生元，特别是聚葡萄糖(PDX)和寡聚半乳糖(GOS)、乳铁蛋白，和长链多不饱和脂肪酸(LCPUFAs)组合可能导致某些独特的益处。因此，提供针对小儿受试者的含有这样的组合的营养组合物将是有益的。
本发明的公开
简言之，在一个实施方案中，本公开内容涉及在小儿受试者中支持和促进胃肠健康、认知发展和脑功能，以及调节心理压力的方法，该方法包括给予小儿受试者一种营养组合物，其包含极性脂质、益生元，特别是聚葡萄糖(PDX)和寡聚半乳糖(GOS)、来自非人来源的乳铁蛋白，和长链多不饱和脂肪酸(LCPUFAs)。在某些实施方案中，该方法包括给予营养组合物，其包含：
a.最多约7g/100kcal的脂肪或脂质源，更优选约3g/100kcal-约7g/100kcal的脂肪或脂质源，其中所述脂肪或脂质源包含至少约0.5mg/100kcal，且更优选约0.5mg/100kcal-约470mg/100kcal的极性脂质；
b.最多约5g/100kcal的蛋白源，更优选约1g/100kcal-约5g/100kcal的蛋白源；
c.至少约10mg/100kcal的乳铁蛋白，更优选约10mg/100kcal-约200mg/100kcal的乳铁蛋白；
d.约0.1g/100kcal-约1g/100kcal的包含PDX和GOS的益生元组合物；和
e.至少约5mg/100kcal的包含二十二碳六烯酸(DHA)的LCPUFA，更优选约5mg/100kcal-约75mg/100kcal的包含DHA的LCPUFAs。
在其它实施方案中，本公开内容涉及通过给予受试者包含极性脂质与益生元、来自非人来源的乳铁蛋白，和LCPUFAs的营养组合物，支持小儿受试者的健康生长和发育的方法。
要理解的是，前面的一般性描述和下面的详细描述二者呈现本公开内容的实施方案，并意欲提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。说明书用于解释要求保护的主题的原理和操作。本公开内容的其它和进一步的特征和优点在阅读以下公开内容后对于本领域技术人员将是容易地显而易见的。
附图简述
图1提供说明喂食牛奶-基配方(C)或者补充有GOS和PDX(G+P)的牛奶-基配方的21天龄仔猪的乳酸杆菌群落的指示种类分析的图表。(a)对来自回肠内容物的乳酸杆菌(Lactobacillus)种类的指示种类评分。颜色变化表明一种种类更多地指示一种食物。指标得分越高(即较深的颜色)，该种类越多地指示该组。(b)对来自上升结肠内容物的乳酸杆菌属的指示种类分析。颜色变化表明一种种类更多地指示一种食物。指标得分越高(即较深的颜色)，该种类越多地指示该组。
图2是显示GOS/PDX食物对患有结肠炎的新生大鼠的内脏运动反应的影响的图。
图3是显示在用GOS/PDX食疗后，小脑中的去甲肾上腺素水平升高的图。
图4描述GOS/PDX对额皮层中的神经递质和氨基酸的作用的图。
图5是表明在新生仔猪中喂食GOS+PDX调节脑神经递质含量和代谢的图。
图6是说明使用Sprague-Dawley大鼠的社交试验的结果的图。
图7是显示使用LongEvans大鼠以测量事件记忆(包括1小时时间点作为阳性对照)的新物体识别试验结果的图。
图8说明使用C57/bl6小鼠用来测量焦虑和强迫性强制倾向的埋珠试验(marbleburyingtest)的结果。
图9a提供了对第一次训练(firstsession)的学习曲线，其用3×5×4(Trial×Litter×Dose)重复测量ANOVA分析，其中试验用作在30-次试验的训练的最初10次、中间10次，和最后10次试验期间正确反应的分数的重复测量。
图9b显示第一次训练采集数据使用更严格的试验掌握标准(trials-to-masterycriterion)分析，其定义为第一次试验数，其中10次先前试验中的9次被正确地进行。
图10说明了乳铁蛋白的受试者如何在令人厌恶的动机任务中显示出优异的表现，其显示对逃避令人厌恶的足部电击的明显更短的等待时间（latency），F(1,22)=4.7,p=.04。当逃避变得困难时(需要一连串两个反应，而不是一个反应)，差异尤其显著。
实施本发明的最佳方式
现在将详细地提及本公开内容的实施方案，下文阐述了其一个或多个实例。各个实例通过解释本公开内容的营养组合物来提供，并且不是限制。实际上，对于本领域技术人员将是显而易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下对本公开内容的教义进行各种修改和变动。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以与另一个实施方案一起使用以产生再进一步的实施方案。
因此，预期本公开内容涵盖落入随附权利要求书的范围的这类修改和变动及其等同内容。本公开内容的其它目的、特征和方面公开于下面的详细描述中，或从下面的详细描述来看是显而易见的。本领域普通技术人员要了解，本论述只是示例性实施方案的描述，并无意限制本公开内容的更宽泛的方面。
本公开内容一般涉及适合于给予小儿受试者的营养组合物，特别是乳-基营养组合物。此外，本公开内容涉及通过给予乳-基营养组合物，在小儿受试者中支持和促进胃肠健康、认知发展和脑功能的方法和涉及减轻心理压力的方法。
“营养组合物”意指满足受试者的营养需要的至少一部分的物质或制剂。术语“营养品”、“营养配方”、“肠内营养品”，和“营养补剂”在整个公开内容中使用作为营养组合物的非限制性实例。而且，“营养组合物”可指液体剂、散剂、凝胶剂、糊剂、固体剂、浓缩剂、混悬剂或即用形式的肠内配方、口服配方、婴儿配方、小儿受试者配方、儿童配方、成人配方和/或成长乳。
术语“肠内”意指可通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道内传递的。“肠内给予”包括经口喂食、胃内喂食、经幽门给予或任何其它进入消化道的给予。“给予”比“肠内给予”更广义并包括胃肠外给予或使物质吸收进入受试者体内的任何其它给予途径。
“小儿受试者”意指年龄不足13岁的人。在一些实施方案中，小儿受试者是指介于出生和8岁之间的人受试者。在其它实施方案中，小儿受试者是指介于1到6岁之间的人类受试者。在再进一步的实施方案中，小儿受试者是指介于6到12岁之间的人类受试者。术语“小儿受试者”可指如下所述的婴儿(早产或足月)和/或儿童。
“婴儿”意指年龄范围从出生至不满1岁的人类受试者并包括从0至12个月的矫正年龄的婴儿。短语“矫正年龄”意指婴儿的实足年龄减去婴儿早产的时间的量。因此，如果怀胎已达足月，则矫正年龄是该婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿、极低出生体重婴儿和早产婴儿。“早产儿”意指在妊娠的第37周结束前出生的婴儿。“晚期早产儿”是指妊娠的第34周和第36周之间的婴儿形式。“足月”意指在妊娠的第37周结束后出生的婴儿。“低出生体重婴儿”意指出生体重少于2500克(大约5磅，8盎司)的婴儿。“非常低出生体重婴儿”意指出生体重少于1500克(大约3磅，4盎司)的婴儿。“极低出生体重婴儿”意指出生体重少于1000克(大约2磅，3盎司)的婴儿。
“儿童”意指年龄范围从12个月至13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是年龄介于1和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指介于1和约6岁之间或介于约7和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指介于12个月和约13岁之间的任何年龄范围。
“儿童的营养制品”指满足儿童的至少一部分营养需要的组合物。成长乳是儿童的营养制品的实例。
术语“水解度”指肽键被水解方法破坏的程度。
术语“部分水解的”意指具有大于0%但少于约50%的水解度。
术语“广泛水解的”意指具有大于或等于约50%的水解度。
术语“无蛋白的”意指含不可测量的量的蛋白，如通过标准蛋白检测方法如十二烷基(月桂基)硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)或尺寸排阻色谱法测量的。在一些实施方案中，营养组合物基本上不含蛋白，其中“基本上不含”如下文所定义。
“婴儿配方”意指满足婴儿的至少部分营养需求的组合物。在美国，21C.F.R.第100、106和107章阐述的联邦法规规定了婴儿配方的内含物。这些法规限定尽力模拟人母乳的营养和其它性质的大量营养物、维生素、矿物质和其它成分水平。
术语“成长乳”是指预期用作不同膳食的一部分，以支持年龄介于约1和约6岁之间的儿童的正常成长和发育的一大类营养组合物。
“乳-基”指包含至少一种已经从哺乳动物的乳腺中吸出或提取的组分。在一些实施方案中，乳-基营养组合物包含源自驯养的有蹄类动物、反刍动物或其它哺乳动物的乳的组分或其任何组合。而且，在一些实施方案中，乳-基意指包含牛乳酪蛋白、乳清、乳糖，或其任何组合。此外，“乳-基营养组合物”可指包含本领域已知的任何源自乳的或乳-基产品的任何组合物。
“营养完全的”意指可用作营养的唯一来源的组合物，其可供应基本上所有每日必需量的维生素、矿物质和/或痕量元素与蛋白质、碳水化合物和脂质的组合。实际上，“营养全面”描述了提供支持受试者的正常生长和发育所需的足量碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。
因此，按定义，对早产婴儿是“营养完全的”营养组合物会提供早产婴儿生长所需要的质量上和数量上足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质，和能量。
按定义，对足月婴儿是“营养完全的”营养组合物会提供足月婴儿生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质，和能量。
按定义，对儿童是“营养完全的”营养组合物会提供儿童生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质，和能量。
当应用于营养物时，术语“必需”是指机体不能以足以用于正常生长和维持健康的量合成，并因此必须通过膳食供应的任何营养物。术语“条件必需”在应用于营养物时意指在机体无法获得足量的前体化合物用于内源合成发生的条件下必须通过膳食供应的营养物。
“益生菌”意指对宿主的健康发挥有益作用的具有低致病性或无致病性的微生物。
术语“灭活的益生菌”意指这样的益生菌，其中所提及的益生菌的代谢活性或繁殖能力已经减少或被破坏。然而，“灭活的益生菌”在细胞水平上仍然保留其细胞结构或其它与细胞有关的结构，例如外泌多糖和至少一部分其生物二醇-蛋白（glycol-protein）和DNA/RNA结构。如本文所用的，术语“灭活的”与“无活力的”同义。
“益生元”意指不易消化的食物成分，其通过选择性地刺激消化道中一种或有限数量的可改善宿主健康的细菌的生长和/或活动而有益地影响宿主。
“极性脂质”是出现在所有活的生物体中的天然膜的主要成分。乳中的极性脂质(即，乳极性脂质)主要位于乳脂肪球膜(MFGM)。这是一种围绕脂肪球的高度复杂的生物膜，藉此使其稳定在乳的连续相中。极性脂质也存在于除乳之外的其它来源如蛋、肉和植物中。
极性脂质一般分为磷脂和鞘脂(包括神经节苷脂)，其是带有疏水性尾基和亲水性头基的两性分子。甘油磷脂由甘油主链组成，在该主链上2个脂肪酸被酯化在位置sn-1和sn-2上。这些脂肪酸比乳的甘油三酯部分更不饱和。在第三羟基上，可连接具有不同的有机基团(胆碱、丝氨酸、乙醇胺等)的磷酸残基。一般来说，在sn-1位置上的脂肪酸链比sn-2位置上的脂肪酸链更具饱和性。溶血磷脂仅含有一个酰基，主要位于sn-1位置。头基仍保持相似。鞘脂的特征性结构单元是鞘氨醇碱，一种含有两个或三个羟基的长链(12–22个碳原子)脂族胺。鞘氨醇(d18:1)，是哺乳动物鞘脂中最普遍的鞘氨醇碱，含有18个碳原子，两个羟基和一个双键。当这种鞘氨醇碱的氨基与，通常饱和的脂肪酸连接时，形成神经酰胺。在这种神经酰胺单位上，可结合有机磷酸基团以形成鞘磷脂(例如，在神经磷脂的情况下的磷酸胆碱)，或糖以形成鞘糖脂(糖基神经酰胺)。单糖基神经酰胺，像葡萄糖基神经酰胺或半乳糖基神经酰胺通常称为脑苷脂，而具有末端半乳糖胺残基的三-和四糖基神经酰胺被称为红细胞糖苷脂。最后，神经节苷脂是高度复杂的寡糖基神经酰胺，除了葡萄糖、半乳糖和半乳糖胺外，还含有一个或多个唾液酸基团。
“植物营养素”意指天然存在于植物中的化学化合物。植物营养素可以包括在任何源自植物的物质或提取物中。术语“植物营养素”包含由植物产生的几大类化合物，例如，多酚化合物、花青苷、原花青素，和黄烷-3-醇(即儿茶素、表儿茶素)，并可以源自，例如，果实、种子或茶提取物。此外，术语植物营养素包括所有的类胡萝卜素、植物甾醇、硫醇，和其它源自植物的化合物。然而，作为技术人员会理解，除了蛋白质、纤维或其它源自植物的组分外，植物提取物还可包括植物营养素，例如多酚类。因此，例如，除了其它源自植物的物质外，苹果或葡萄籽提取物还可包括有益的植物营养素组分，例如多酚类。
“β-葡聚糖”意指所有的β-葡聚糖，包括特殊类型的β-葡聚糖，例如β-1,3-葡聚糖或β-1,3;1,6-葡聚糖。然而，β-1,3;1,6-葡聚糖是一种类型的β-1,3-葡聚糖。因此，术语“β-1,3-葡聚糖”包括β-1,3;1,6-葡聚糖。
“果胶”意指任何天然-存在的寡糖或多糖，其包含可在植物的细胞壁中存在的半乳糖醛酸。具有各种物理和化学性质的不同种类和等级的果胶是本领域已知的。确实，果胶的结构可在植物之间、组织之间，和甚至在单细胞壁内显著地变化。一般来说，果胶是由带负电荷的酸性糖(半乳糖醛酸)组成，并且一些酸性基团呈甲酯基团的形式。果胶的酯化程度是用甲醇酯化的连接于吡喃半乳糖基糖醛酸(galactopyranosyluronicacid)单位的羧基的百分率的量度。
具有酯化程度少于50%(即，少于50%的羧基被甲基化以形成甲酯基团)的果胶被分类为低-酯、低甲氧基，或低甲基化(“LM”)果胶，而具有50%或大于50%的酯化程度(即，超过50%的羧基被甲基化)的那些被分类为高-酯、高甲氧基或高甲基化(“HM”)果胶。极低(“VL”)果胶，低甲基化果胶的一个亚组，具有少于约15%的酯化程度。
如本文所用的，“来自非人来源的乳铁蛋白”意指由除人母乳之外来源产生或从除人类母乳之外来源获得的乳铁蛋白。例如，用于本公开内容的乳铁蛋白包括由遗传修饰的生物产生的人乳铁蛋白以及非人乳铁蛋白。如本文所用的术语“生物体”，指任何连续的生命系统，如动物、植物、真菌或微生物。如本文所用的术语“非人乳铁蛋白”，指具有不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的氨基酸序列的乳铁蛋白。
如本文所用的，“非人乳铁蛋白”意指具有不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的氨基酸序列的乳铁蛋白。
“病原体”意指引起疾病状态或病理学综合征的生物体。病原体的实例可包括细菌、病毒、寄生虫、真菌、微生物或其组合。
“调节”意指使受到修饰、控制和/或调节影响。在一些实施方案中，术语“调节”意指显示对特定组分的水平/量的增加或刺激作用。在其它实施方案中，“调节”意指显示对一种特定组分的水平/量的减少或抑制作用。
如本文所用的所有百分比、份数和比例均基于总制剂的重量计，除非另外指明。
“每日”给予的所有指定的量可以在24小时周期的过程内给予的1个单位剂量、单份量或二个或更多个剂量或份量递送。
本公开内容的营养组合物可基本上不含任何本文所述的任选的或选择的成分，条件是其余的营养组合物仍含有本文所述的所有必需成分或特征。在本上下文中，并且除非另外指明，否则术语“基本上不含”意指所选的组合物可含有小于功能量的任选成分，通常小于0.1%重量，并且还包括0%重量的所述任选或选择的成分。
本公开内容对单数特性或限制的所有提及应包括相应的复数特征或限制，并且反之亦然，除非在作出提及的上下文中另外指明或明确暗示与之相反。
可以任何顺序进行本文所采用的方法或过程步骤的所有组合，除非在作出提及的组合的上下文中另有指明或明确暗示与之相反。
本公开内容的方法和组合物(包括其组分)，可包含本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养组合物的任何额外或任选的成分、组分或限制；由本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养组合物的任何额外或任选的成分、组分或限制组成；或基本由它们组成。
本文所用的术语“约”应解释为是指任何范围的端点所指定的两个数字。对范围的任何提及应视为对该范围内的任何子集提供支持。
本公开内容涉及包含极性脂质、益生元、来自非人来源的乳铁蛋白和LCPUFAs源的乳-基营养组合物，涉及其用途，和涉及包括给予那些营养组合物的方法。本公开内容的营养组合物支持人类小儿受试者，如婴儿(早产和/或足月)或儿童的整体健康和发育。
肠道菌丛在大多数胃肠道功能的出生后发育中起着至关重要的作用。因此，本公开内容的营养组合物支持胃肠健康和发育。而且，健康肠道菌丛支持足够的肠-脑通信，影响脑功能并且因此影响心理压力反应，导致改良的性能（behavior）。一起给予本公开内容的组合物通过在胃肠系统中增加有益的细菌和/或减少病原体的粘附，可调节小儿受试者的肠道菌丛。因此，在一些实施方案中，本公开内容涉及调节心理压力反应的方法。而在某些实施方案中，所公开的组合具有支持胃肠道发育的相加和/或协同的有益作用。在某些实施方案中，本公开内容涉及在小儿受试者中支持认知发展和脑功能，以及胃肠道健康和/或发育的方法。该方法包括将极性脂质与益生元（特别是PDX和GOS）、来自非人来源的乳铁蛋白和LCPUFAs一起给予小儿受试者。
而且，在早期生命期间，婴儿和儿童经历许多因例如，不断变化的环境或处于饥饿或疲劳下所致的有压力的的情况。因此，应激激素释放，这可负面地在小儿受试者中影响脑发育和/或引起其它长期有害的作用。本公开的营养组合物还可在小儿受试者中减轻或抑制心理压力和/或调节血浆皮质酮水平，从而进一步促进健康的脑和认知的增长和发展。
因此，在一些实施方案中，本公开内容包括减轻小儿受试者的心理压力的方法，其包括给予受试者有效的量的本公开的营养组合物。在其它实施方案中，本公开内容涉及通过给予受试者有效的量的组合物来改善小儿受试者的脑和/或认知功能的方法。
在婴儿中，不成熟的肠道经常导致胃肠道症状，这影响他们的营养状况，以及对他们的整体健康造成的后果。本公开内容涉及这样的营养组合物，其在一些实施方案中支持肠道发育和肠道经由肠-脑轴与脑的通信。而且，本公开内容的营养组合物可正面地影响脑-相关功能。因此，在一些实施方案中，本公开内容涉及调节肠-脑通信的方法。
本公开内容的乳-基营养组合物的消耗可在涉及认知、记忆、学习、情绪调节和运动协调的脑区增加特定种类的极性脂质、乳铁蛋白、DHA和B-维生素。此外，使用益生元，特别是PDX和GOS改变中枢神经系统内的神经递质和生物胺的产生，并且这样的改变可解释喂食PDX/GOS对社交技能、焦虑和记忆功能的有益的作用。而且，包含乳铁蛋白可以改善受试者的对有压力的的情况的适应性并单独改善学习能力。更进一步地，极性脂质改善运动协调并与其它营养物联合以提供对于这种独特组合的更进一步扩大的益处。概括地说，本公开的营养组合物可在婴儿期和儿童期期间通过改良肠道菌丛，优化大脑组成，并改善大脑的各种相关行为（behavior）和功能而起重要作用。
极性脂质应以约0.5mg/100kcal-约470mg/100kcal的水平存在于营养组合物中；在一些实施方案中，极性脂质以约10mg/100kcal-约350mg/100kcal的水平存在；在又其它实施方案中，极性脂质以约20mg/100kcal-约260mg/100kcal的水平存在于营养组合物中。在某些实施方案中，极性脂质包含乳极性脂质。
在一些实施方案中，极性脂质包含神经节苷脂和磷脂，其中神经节苷脂以约0.5mg/100kcal-约18mg/100kcal的水平存在，和磷脂以约10mg/100kcal-约450mg/100kcall的水平存在。在另一个实施方案中，神经节苷脂以1mg/100kcal-约9mg/100kcal存在，和磷脂以约20mg/100kcal-约250mg/100kcal存在。
在再进一步的实施方案中，可使神经节苷脂和磷脂的水平适于年龄更特定的婴儿或儿童受试者。例如，对于婴儿，神经节苷脂可以约0.5mg/100kcal-约12mg/100kcal，更优选以约1mg/100kcal-约9mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约20mg/100kcal-约250mg/100kcal，更优选以约20mg/100kcal-约50mg/100kcal的水平存在。对于儿童，神经节苷脂可以约1mg/100kcal-约18mg/100kcal，更优选以约1.5mg/100kcal-约12mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约20mg/100kcal-约450mg/100kcal，更优选以约20mg/100kcal-约250mg/100kcal的水平存在。
确实，对于在出生和6个月龄之间的婴儿，神经节苷脂可以约0.5mg/100kcal-约9mg/100kcal，更优选以约1mg/100kcal-约5mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约20mg/100kcal-约150mg/100kcal，更优选以约25mg/100kcal-约75mg/100kcal的水平存在；对于在6和12个月龄之间的婴儿，神经节苷脂可以约0.9mg/100kcal-约12mg/100kcal，更优选以约1.3mg/100kcal-约5.5mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约25mg/100kcal-约110mg/100kcal的水平存在。同样地，对于从12至24个月龄的儿童，神经节苷脂可以约1mg/100kcal-约13mg/100kcal，更优选以约1.5mg/100kcal-约6.5mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约35mg/100kcal-约135mg/100kcal的水平存在，而对于24个月-36个月龄的儿童，神经节苷脂可以约1.7mg/100kcal-约18mg/100kcal，更优选以约2mg/100kcal-约9mg/100kcal的水平存在，和磷脂可以约35mg/100kcal-约250mg/100kcal的水平存在。
注意，乳铁蛋白也包括在本公开内容的营养组合物中。乳铁蛋白是约80kD的单链多肽，其依据种类含有1-4个聚糖。不同种类的乳铁蛋白的3-D结构是极其相似的，但并不相同。每个乳铁蛋白包含两个同源叶，分别称为N-和C-叶，指分子的N-末端和C-末端部分。每个叶进一步由两个亚-叶或结构域组成，形成裂缝，其中铁离子(Fe3+)以协同合作的方式与碳酸（氢）根阴离子紧紧地结合。这些结构域分别被称为N1、N2、C1和C2。乳铁蛋白的N-末端具有强阳离子肽区域，其负责许多重要的结合特性。乳铁蛋白具有非常高的等电点(~pI9)并且它的阳离子性质在其防御细菌、病毒，和真菌的病原体的能力中起着主要作用。在乳铁蛋白的N-末端区域内存在若干阳离子氨基酸残基簇，其介导乳铁蛋白抗广泛范围的微生物的生物活性。例如，人乳铁蛋白的N-末端残基1-47(牛乳铁蛋白的1-48)对乳铁蛋白的非铁依耐性生物活性是至关重要的。在人乳铁蛋白中，残基2-5(RRRR)和28-31(RKVR)是在对乳铁蛋白的抗微生物活性特别重要的N-末端中富含精氨酸的阳离子结构域。N-末端中的类似的区域存在于牛乳铁蛋白中(残基17-42；FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFA)。
如在“乳铁蛋白和细菌之间的相互作用的观点(PerspectivesonInteractionsBetweenLactoferrinandBacteria)”(其在publicationBiochemistryandCellBiology,pp275-281(2006)出现)所述，来自不同的宿主种类的乳铁蛋白在它们的氨基酸序列中可以变化，但是拥有相对高的等电点，在内部叶的末端区域通常一个带正电荷氨基酸。用于本公开内容的合适的非人乳铁蛋白包括，但不限于，与人乳铁蛋白的氨基酸序列具有至少48%同源性的那些。例如，牛乳铁蛋白(“bLF”)具有这样的氨基酸组成，其具有与人乳铁蛋白约70%序列同源性。在一些实施方案中，非人乳铁蛋白具有与人乳铁蛋白至少55%的同源性和在一些实施方案中至少65%同源性。用于本公开内容的可接受的非人乳铁蛋白包括，但不限于，bLF、猪乳铁蛋白、马乳铁蛋白、水牛乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白和骆驼乳铁蛋白。
在一个实施方案中，乳铁蛋白以至少约15mg/100kCal的量存在于营养组合物。在某些实施方案中，营养组合物可包括每100kCal约15和约300mg之间的乳铁蛋白。在另一个其中营养组合物是婴儿配方的实施方案中，营养组合物可包含每100kCal约60mg-约150mg乳铁蛋白的量的乳铁蛋白；在又另一个实施方案中，营养组合物可包含每100kCal约60mg-约100mg的乳铁蛋白。
在一些实施方案中，营养组合物可包含每毫升配方约0.5mg-约1.5mg的量的乳铁蛋白。在替代人乳的营养组合物中，乳铁蛋白可以每毫升配方约0.6mg-约1.3mg的量存在。在某些实施方案中，营养组合物可包含每升约0.1和约2克之间的乳铁蛋白。在一些实施方案中，营养组合物包含每升配方约0.6和约1.5克之间的乳铁蛋白。
用于某些实施方案的bLF可以是从全脂乳和/或具有低的体细胞计数的乳分离的任何bLF，其中“低的体细胞计数”指少于200,000细胞/mL的体细胞计数。举例来说，合适的bLF可从新西兰Morrinsville的TatuaCo-operativeDairyCo.Ltd.，从荷兰Amersfoort的FrieslandCampinaDomo，或从新西兰Auckland的FonterraCo-OperativeGroupLimited获得。
用于本公开内容的乳铁蛋白可以，例如，从非人动物的乳中分离或通过经遗传修饰的生物体生产。例如，在美国专利号4,791,193（其通过引用以其全文结合到本文中）中，Okonogi等人公开制备高纯度的牛乳铁蛋白的方法。一般来说，所公开的方法包括三个步骤。首先使原料乳材料与弱酸性阳离子交换剂接触以吸附乳铁蛋白，接着进行洗涤除去未吸附的物质的第二个步骤。随后进行解吸步骤，其中乳铁蛋白被取出以产生纯化的牛乳铁蛋白。其它方法可包括如在美国专利号7,368,141、5,849,885、5,919,913和5,861,491中描述的步骤，所述专利的本公开内容都通过引用以其全文结合到本文中。
在某些实施方案中，用于本公开内容的乳铁蛋白可通过从乳源分离蛋白的膨胀床吸附(“EBA”)方法提供。EBA，有时也称为稳定的流化床吸附，是从乳源分离乳蛋白，如乳铁蛋白的方法，该方法包括建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳源施加于所述基质，并用包含约0.3-约2.0M氯化钠的洗脱缓冲液从基质洗脱乳铁蛋白。任何哺乳动物乳源可用于本方法，虽然在具体实施方案中，乳源是牛乳来源。在一些实施方案中，乳源包括全脂乳、减脂乳、脱脂乳、乳清、酪蛋白，或其混合物。
在具体实施方案中，目标蛋白是乳铁蛋白，虽然其它乳蛋白，如乳过氧化物酶或乳白蛋白，也可被分离。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳源施加于基质，并用约0.3-约2.0M氯化钠从基质洗脱乳铁蛋白。在其它实施方案中，乳铁蛋白用约0.5-约1.0M氯化钠洗脱，而在另外的实施方案中，乳铁蛋白用约0.7-约0.9M氯化钠洗脱。
膨胀床吸附柱可以是本领域任何已知的，例如描述于美国专利号7,812,138、6,620,326，和6,977,046中的那些，所述专利的公开内容藉此通过引用结合到本文中。在一些实施方案中，将乳源以膨胀模式施加于柱，并以膨胀或填充模式进行洗脱。在具体实施方案中，洗脱以膨胀模式进行。例如，膨胀模式的膨胀比例可以是约1-约3，或约1.3-约1.7。EBA技术在国际申请公布号WO92/00799、WO02/18237、WO97/17132中进一步描述，所述申请藉此通过引用以其全文结合到本文中。
乳铁蛋白的等电点是大约8.9。分离乳铁蛋白的现在有技术EBA方法使用200mM氢氧化钠作为洗脱缓冲液。因此，系统的pH升至12以上，而乳铁蛋白的结构和生物活性可因不可逆的结构改变而受损（comprised）。现在已经发现氯化钠溶液可用作从EBA基质分离乳铁蛋白的洗脱缓冲液。在某些实施方案中，氯化钠具有约0.3M-约2.0M的浓度。在其它实施方案中，乳铁蛋白洗脱缓冲液具有约0.3M-约1.5M，或约0.5m-约1.0M的氯化钠浓度。
在某些实施方案中，营养组合物也可含有一种或多种益生元(也称为益生元组分)。益生元发挥健康益处，其可包括，但不限于，一种或有限数目的有益的肠道菌的生长和/或活性的选择性刺激，摄入的益生菌微生物的生长和/或活性的刺激，肠道病原体的选择性减少，和对肠道短链脂肪酸概况的有利的影响。这样的益生元可以是天然-存在的、合成的，或通过生物体和/或植物的基因操作开发的，无论这种新的来源是现在已知的还是以后开发的。可用于本公开内容的益生元可包括寡糖、多糖，和含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。
更具体地说，可用于本公开内容的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉、乳果糖、乳果寡糖(lactosucrose)、棉子糖、寡聚葡萄糖、菊糖、寡聚果糖、寡聚异麦芽糖、大豆寡糖、乳果寡糖、寡聚木糖、寡聚壳糖、寡聚甘露糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚唾液酸糖、寡聚岩藻糖、寡聚半乳糖和龙胆寡糖。
在一个实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可为从约1.0g/L至约10.0g/L的组合物。更优选地，存在于营养组合物中的益生元的总量可为从约2.0g/L-约8.0g/L的组合物。在一些实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可为从约0.01g/100kcal-约0.15g/100kcal。在某些实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可为从约0.03g/100kcal-约0.07g/100kcal。而且，营养组合物可包含含有PDX的益生元组分。在一些实施方案中，益生元组分包含至少20%w/wPDX、GOS或其混合物。
在一个实施方案中，如果PDX用于益生元组合物，则营养组合物中PDX的量可以在从约0.015g/100kcal至约0.15g/100kcal的范围内。在另一个实施方案中，聚葡萄糖的量在从约0.02g/100kcal-约0.06g/100kcal的范围内。在一些实施方案中，PDX可以足以提供约1.0g/L和10.0g/L之间的量包括在营养组合物中。在另一个实施方案中，营养组合物含有PDX的量在约2.0g/L和8.0g/L之间。而在又其它实施方案中，营养组合物中PDX的量可以为约0.015g/100kcal-约0.05g/100kcal。
在其它实施方案中，益生元组分可包含GOS。在一个实施方案中，如果GOS用于益生元组合物，则营养组合物中GOS的量可以是从约0.015g/100kcal-约0.15g/100kcal。在另一个实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是约0.02g/100kcal-约0.05g/100kcal。在其它实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是约0.015g/100kcal-约0.1g/100kcal或约0.01mg/100kcal-约0.05mg/100kcal。
在本发明的具体实施方案中，PDX与GOS组合给予。
在具体实施方案中，GOS和PDX以至少约0.02g/100kcal或约0.02g/100kcal-约0.15mg/100kcal的总量补充到营养组合物中。在一些实施方案中，营养组合物可包含约0.06-约0.08mg/100kcal的总量的GOS和PDX。
本公开内容的营养组合物还含有LCPUFAs源；特别是包含二十二碳六烯酸的LCPUFAs源。其它合适的LCPUFAs包括，但不限于，α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。
在一个实施方案中，尤其如果营养组合物是婴儿配方，则营养组合物用DHA和ARA两者补充。在该实施方案中，ARA:DHA的重量比可介于约1:3和约9:1之间。在具体的实施方案中，ARA:DHA的比例为约1:2-约4:1。
营养组合物中长链多不饱和脂肪酸的量有利地为至少约5mg/100kcal，且可从约5mg/100kcal至约100mg/100kcal，更优选从约10mg/100kcal至约50mg/100kcal变化。
可采用本领域已知的标准技术，营养组合物用含有DHA和/或ARA的油补充。例如，可通过替换正常存在于组合物中等量的油(例如高油酸向日葵油)，将DHA和ARA加入组合物中。作为另一实例，含有DHA和ARA的油可添加到所述组合物中，即通过替代无DHA和ARA的组合物中正常存在的相等量的总体脂肪混合物的其余部分。
如果使用，DHA和/或ARA源可为本领域已知的任何源，例如海洋油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA来源于单细胞Martek油，DHASCO?和ARASCO?，或其变体(variations)。DHA和ARA可呈天然形式，条件是剩余的LCPUFA源不对婴儿产生任何实质有害作用。或者，DHA和ARA可以以精制形式使用。
在一个实施方案中，DHA和ARA源为如美国专利号5,374,567、5,550,156和5,397,591中所教导的单细胞油，所述专利的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。然而，本公开内容不只限于这样的油。
此外，所述营养组合物的一些实施方案可模仿人母乳的某些特征。然而，为了满足一些受试者的特定营养需求，营养组合物可包含与人乳相比更高量的一些营养组分。例如，营养组合物可包含与人母乳相比更大量的DHA。因此，升高的营养组合物的DHA的水平可补偿现有的营养DHA缺乏。
在上文描述的营养物的选择被认为提供了一套全面的用于婴儿和儿童的、而用目前的供应品（offering）不可能提供的新的益处。首先，这种乳基营养组合物的消耗可增加涉及认知、记忆、学习、情绪调节和运动协调的脑区中的特定种类的极性脂质、乳铁蛋白、DHA，和B-维生素。那些脑区域中的这样的物理变化可直接解释已经发现的益处。其次，PDX和GOS的组合可改变中枢神经系统(“CNS”)内的神经递质和生物胺的产生，并且这样的变化可解释喂食PDX/GOS对社交技能、焦虑和记忆功能的有益的作用。第三，乳铁蛋白的新作用可改善对产有压力的的情况的适应性并单独改善学习能力，这是与其它组分不同的独特属性。最后，已经观察到乳极性脂质改善运动协调的更加独特的益处。概括地说，本公开的营养组合物可在婴儿期和儿童期期间通过改良肠道菌丛，优化大脑组成，并改善大脑的各种相关性能和功能而起重要作用。
所公开的营养组合物中营养物的独特的组合被认为是能够给婴儿和儿童提供新的和意外的脑-相关益处。而且，这种营养组合物的益处被认为是在婴儿期期间获得，并且还随着儿童及其大脑不断生长和发育将它包括作为多样化的饮食的一部分而获得。
给予小儿受试者含有极性脂质与益生元、PDX和GOS、来自非人来源的乳铁蛋白，和LCPUFAs的营养组合物具有多重目的，其组合不是目前描述的或可获得的：使整个制剂在组成和功能上更接近人乳；解决特定婴儿和儿童营养的缺陷（gaps）；改善婴儿和儿童的微生物丛群落(有或没有对益生菌的需要)；改善特定的脑功能例如(但不限于)记忆功能、学习能力、社交技能、减轻焦虑、视觉敏度、运动技能、手眼协调、一般性易烦躁(减少内脏疼痛敏感性)、睡眠质量；增强多营养素的生物利用度，如维生素B，以及相关的对于最佳的大脑发育和功能的益处；和调节/优化脑组成，导致通过调节CNS神经递质来增强CNS内及CNS和肠之间的通信。
营养组合物中营养物的组合以提供前述益处的协同方式合并。例如，将乳铁蛋白与包含PDX和GOS的益生元一起提供，与单独任一组分相比，可协同地减轻婴儿的焦虑并具有针对病原体的抗-菌作用，而且同时增强有益的生物体如双歧杆菌(Bifidobacteriumspp.)在肠道中的定居。乳铁蛋白与极性脂质的组合可具有增强的抗-病原体作用。包含PDX和GOS益生元的组合可与极性脂质合并，以更加有效地调节肠道菌丛来提供更加有益的肠道环境达到通过分开使用任一种营养素而未预见的程度；确实，PDX和GOS与极性脂质的组合可协同地提高双歧杆菌的定居，超出单独任一组分。
乳铁蛋白、极性脂质和益生元以协同的方式起作用；全部诱导双歧产生细菌（bifidogenicbacteria），其反过来将益生元和部分极性脂质用于能量，导致活性氧物类的产生，所述活性氧将由乳铁蛋白的抗氧化功能捕获。因此，本公开内容的营养组合物的组分可以协调配合的方式（orchestraedmanner）起作用，以增加双歧杆菌群体。
此外，乳铁蛋白/益生元组合的抗-病原体作用的工作机制不同于乳铁蛋白/极性脂质组合的抗-病原体的工作机制。更特别地，乳铁蛋白/益生元组合通过竞争性地抑制细菌粘附或结合肠道肠上皮细胞而起作用以减少或抑制病原体被肠道吸附。乳铁蛋白/极性脂质组合以不同的方式起作用；乳铁蛋白与其肠道受体结合，发挥其有益的作用并抑制病原体吸附于肠。乳铁蛋白的这种作用机制还增强病原体对极性脂质而非肠的结合，因而直接或间接地促进极性脂质的诱骗功能。因此，两种机制的组合可提供甚至比先前观察到的更有效的抗-病原体活性。
因此，由包括乳铁蛋白与益生元的组合，乳铁蛋白与极性脂质的组合，和极性脂质与益生元的组合所发现的协同组合提供对于婴儿和儿童具有独特的优点的营养组合物。
除了极性脂质、乳铁蛋白、益生元和LCPUFAs外，本公开内容的营养组合物可包含至少一种蛋白源，所述蛋白源头是指除乳铁蛋白之外的。蛋白源可以是本领域使用的任何来源，例如，脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。可用于实施本公开内容的牛乳蛋白源包括，但不限于，乳蛋白粉末、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂无水乳、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)，及其任何组合。
在一些实施方案中，营养组合物的蛋白作为完整蛋白提供。在其它实施方案中，蛋白作为完整蛋白和水解蛋白二者的组合提供。在某些实施方案中，蛋白可被部分水解或广泛水解。在又其它实施方案中，蛋白源包含氨基酸。在又另一个实施方案中，蛋白源可补充有含谷氨酰胺的肽。在另一个实施方案中，蛋白组分包含广泛水解蛋白。在又另一个实施方案中，营养组合物的蛋白组分基本由广泛水解蛋白组成，以最大限度地减少食物过敏的发生。在又另一个实施方案中，蛋白源可补充有含谷氨酰胺的肽。
有些人对完整蛋白，即全蛋白，如在基于完整牛乳蛋白或完整大豆蛋白分离物的配方中的那些表现出过敏或敏感性。这些具有蛋白过敏或敏感性的人群中有许多能够耐受水解蛋白。水解产物配方(也称为半基础配方(semi-elementalformulas))含有已被水解或分解成短肽片段和氨基酸的蛋白质，结果更容易消化。在具有蛋白质敏感性或过敏人群中，与过敏或敏感性有关的免疫系统往往导致皮肤、呼吸道或胃肠道症状例如呕吐和腹泻。对完整蛋白质配方表现出反应的人群往往不会对水解蛋白配方起反应，因为它们的免疫系统不将水解蛋白识别为引起其症状的完整蛋白质。
一些醇溶蛋白和牛酪蛋白可共享由抗-醇溶蛋白IgA抗体识别的表位。因此，那么本公开内容的营养组合物通过提供包含水解蛋白(例如水解乳清蛋白和/或水解酪蛋白蛋白)的蛋白质组分，减少食物过敏，例如，蛋白质过敏的发生率，从而减少一些患者对蛋白质例如牛酪蛋白的免疫反应。水解蛋白组分含有比完整蛋白质组分更少的致敏表位。
因此，在一些实施方案中，营养组合物的蛋白质组分包含部分或广泛水解蛋白，例如来自牛乳的蛋白质。水解蛋白可以用酶处理以分解一些或大多数引起不良症状的蛋白质，目的是减少过敏反应、不耐性，和致敏。此外，蛋白质可以通过本领域已知的任何方法水解。
术语“蛋白水解产物”或“水解蛋白”本文可互换使用并指水解蛋白，其中水解度可以是约20%-约80%，或约30%-约80%，或甚至约40%-约60%。水解度是肽键被水解方法打断的程度。为了表征营养组合物的水解蛋白组分的目的，蛋白质水解度由制剂领域普通技术人员通过定量所选择的制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮比例(AN/TN)容易地测定。氨基氮组分通过用于测定氨基氮含量的USP滴定方法定量，而总氮组分通过TecatorKjeldahl方法测定，所有这些都是对于分析化学领域的普通技术人员而言熟知的方法。
当蛋白质的肽键通过酶促水解断开时，每个肽键断裂释出一个氨基，引起氨基氮的增加。应该注意到，即使未水解蛋白会含有一些暴露的氨基。水解蛋白也会具有与未水解蛋白(从该未水解蛋白形成水解蛋白)不同的分子量分布。水解蛋白的功能和营养性质可受不同大小的肽影响。分子量分布型通常是通过列出特定范围的分子量(以道尔顿计)部分(例如，2,000-5,000道尔顿，大于5,000道尔顿)的百分比重量给出的。
如前提及的，对完全或完整蛋白质表现出敏感性性的人群可从消耗含有水解蛋白的营养配方中获益。这样的敏感人群可特别地从消耗低变应原性配方中获益。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物基本上不含完整蛋白质。在本上下文中，术语“基本上不含”意指本文优选的实施方案包含足够低浓度的完整蛋白质，由此使得配方奶粉为低变应原的。根据本公开内容的营养组合物基本上不含完整蛋白质(并因此为低变应原的)的程度，由2000年8月美国儿科学会的政策声明(August2000PolicyStatementoftheAmericanAcademyofPediatrics)确定，其中低变应原性配方被定义为在适宜的临床研究中证实在90%的已确定牛乳过敏的婴儿或儿童中不引起反应(当以前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验给出时具有95%置信)的配方。
用于具有食物过敏和/或乳蛋白过敏的小儿受试者，例如婴儿的另一个选择是基于氨基酸的无蛋白质营养组合物。氨基酸是蛋白质的基本结构构建单位。通过完全预消化蛋白将蛋白分解为其基本化学结构，使得基于氨基酸的配方为可利用的最低变应原性的配方。
在特定的实施方案中，营养组合物是不含蛋白质的并含有游离氨基酸作为蛋白等同物源。在此实施方案中，氨基酸可包含，但不限于，组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在其它实施方案中，小的氨基酸肽可以作为营养组合物的蛋白质组分被包括在内。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。游离氨基酸在营养组合物中的量可以从约1至约5g/100kcal变化。在一个实施方案中，100%的游离氨基酸具有少于500道尔顿的分子量。在此实施方案中，营养制剂可以是低变应原的。
在营养组合物的具体实施方案中，蛋白质源的乳清:酪蛋白比率与存在于人母乳中的类似。在一个实施方案中，蛋白质源包含从约40%至约85%的乳清蛋白和从约15%至约60%的酪蛋白。
在一些实施方案中，营养组合物包含约1g-约7g蛋白和/或蛋白等同物源/100kcal。在其它实施方案中，营养组合物包含约3.5g和约4.5g之间的蛋白或蛋白等同物源/100kcal。
而且，本公开的营养组合物可包含至少一种淀粉或淀粉组分。淀粉是由两个不同的聚合物部分组成的碳水化合物：直链淀粉和支链淀粉。直链淀粉是由α-1,4连接的葡萄糖单位组成的线性部分。支链淀粉具有与直链淀粉相同的结构，但一些葡萄糖单位以α-1,6键化合（combine），产生分支结构。淀粉一般含有17-24%的直链淀粉和76-83%的支链淀粉。还发展出了特殊遗传种类的植物，其产生具有不寻常的直链淀粉与支链淀粉的比例的淀粉。一些植物产生基本上不含直链淀粉的淀粉。这些突变体在胚乳和花粉中产生淀粉粒，所述淀粉粒用碘染成红色并含有几乎100%的支链淀粉。这样的产生支链淀粉的植物主要是蜡质性玉米、蜡质性高粱和蜡质性稻米淀粉。
在加热、剪切和酸性条件下的淀粉性能可以经化学改性改变或改进。改性通常通过引入化学取代基达到。例如，在高温或高剪切下的粘性可通过与二-或多官能团试剂，例如磷酰氯交联而增加或稳定。
在一些情况下，本公开内容的营养组合物包含至少一种经胶质化和/或预胶质化的淀粉。如本领域已知，当聚合物分子在其长度的一部分上相互作用时发生胶质化以形成俘获溶剂和/或溶质分子的网络。此外，当果胶分子由于共溶质(cosolute)分子的竞争性水合作用而失去水合的一些水时形成凝胶。影响胶质化发生的因素包括pH、共溶质的浓度、阳离子的浓度和类型、温度和果胶浓度。特别地，LM果胶会仅仅在二价阳离子，例如钙离子的存在下成凝胶。此外在LM果胶中，具有最低酯化程度的那些具有最高的胶凝温度和对用于交联(crossbridging)的二价阳离子的最大需要。
与此同时，淀粉的预胶质化是预煮淀粉以产生在冷水中溶胀和水合的物质的过程。然后干燥预煮的淀粉，例如通过转鼓式干燥或喷雾干燥。此外，本公开内容的淀粉可经化学改性以进一步扩展其最终特性的范围。本公开内容的营养组合物可包含至少一种预胶质化淀粉。
天然淀粉颗粒是不溶于水的，但当在水中加热时，当存在足够的热能以克服淀粉分子的键合力时，天然淀粉颗粒开始溶胀。随着继续加热，颗粒溶胀至其原始体积的许多倍。这些溶胀的颗粒之间的摩擦力是对淀粉糊粘性作出贡献的主要因素。
本公开内容的营养组合物可包含天然或改性淀粉，例如，蜡质性玉米淀粉、蜡质性稻米淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉或其任何混合物。一般地，普通玉米淀粉包含约25%的直链淀粉，而蜡质性玉米淀粉几乎完全由支链淀粉组成。同时，马铃薯淀粉一般包含约20%的直链淀粉，大米淀粉包含约20:80的直链淀粉:支链淀粉比例，和蜡质性稻米淀粉仅包含约2%的直链淀粉。此外，木薯淀粉一般包含约15%至约18%的直链淀粉，而小麦淀粉具有约25%的直链淀粉含量。
在一些实施方案中，营养组合物包含胶质化和/或预胶质化蜡质性玉米淀粉。在其它实施方案中，营养组合物包含胶质化和/或预胶质化木薯淀粉。其它胶质化和/或预胶质化淀粉，如大米淀粉或马铃薯淀粉也可使用。
此外，本公开内容的营养组合物包含至少一种果胶源。果胶源可包含本领域已知的任何种类或等级的果胶。在一些实施方案中，果胶具有少于50%的酯化程度并被分类为低甲基化(“LM”)果胶。在一些实施方案中，果胶具有大于或等于50%的酯化程度和被分类为高-酯或高甲基化(“HM”)果胶。在又其它实施方案中，果胶为极低(“VL”)果胶，其具有少于约15%的酯化程度。此外，本公开内容的营养组合物可包含LM果胶、HM果胶、VL果胶，或其任何混合物。营养组合物可包括可溶于水的果胶。此外如本领域已知的，果胶溶液的溶解性和粘性与分子量、酯化程度、果胶制剂的浓度以及相反离子的存在和pH有关。
此外，果胶具有形成凝胶的独特能力。一般来说，在类似的条件下，果胶的胶凝程度、胶凝温度，和凝胶强度彼此成比例，且各自一般与果胶的分子量成比例和与酯化程度成反比。例如，当果胶溶液的pH降低时，羧酸基团的离子化受到抑制，而结果是失去其电荷，糖分子在其整个长度上不互相排斥。因此，多糖分子可在其长度的一部分上关联以形成凝胶。但具有增加的甲基化程度的果胶会在稍更高的pH下胶凝，因为它们在任何给定pH下具有较少的羧酸根阴离子(J.N.Bemiller，对果胶的介绍：结构和特性(AnIntroductiontoPectins:StructureandProperties)，果胶的化学和功能(ChemistryandFunctionofPectins)；第1章；1986)。
营养组合物可包含与果胶和/或胶质化果胶一起的胶质化淀粉和/或预胶质化淀粉。虽然不希望受到这种或任何其它理论的束缚，相信与淀粉颗粒一起使用果胶，例如LM果胶(其是大分子量的水状胶体)，提供增加流体基质中分子内摩擦力的协同作用。果胶的羧基也可与存在于营养组合物中的钙离子相互作用，因而导致粘性的增加，因为果胶的羧基与钙离子，并且还与存在于营养组合物中的肽形成弱的凝胶结构。在一些实施方案中，营养组合物包含分别介于约12:1和20:1之间的比例的淀粉:果胶。在其它实施方案中，所述淀粉与果胶的比例是约17:1。在一些实施方案中，营养组合物可包含约0.05和和约2.0%w/w之间的果胶。在一特定的实施方案中，营养组合物可包含约0.5%w/w的果胶。
本文使用的果胶通常具有8,000道尔顿或更大的峰分子量。本公开内容的果胶具有优选的介于8,000和约500,000之间，更优选介于约10,000和约200,000之间和最优选介于约15,000和约100,000道尔顿之间的峰分子量。在一些实施方案中，本公开内容的果胶可以是水解果胶。在某些实施方案中，营养组合物包含具有分子量少于完整或未改性果胶的分子量的水解果胶。本公开内容的水解果胶可通过本领域已知的任何方法制备用以减少分子量。所述方法的实例为化学水解、酶促水解和机械剪切。减少分子量的优选的方法是通过在升高的温度下进行碱性或中性水解。在一些实施方案中，营养组合物包含部分水解果胶。在某些实施方案中，部分水解果胶具有少于完整或未改性果胶的分子量但超过3,300道尔顿的分子量。
营养组合物可含有至少一种酸性多糖。酸性多糖，例如带负电荷的果胶，可诱导对受试者的胃肠道中的病原体的抗-粘附作用。确实，衍生自果胶的非人乳酸性寡糖能够与上皮表面相互作用且已知抑制病原体在上皮表面上的附着。
在一些实施方案中，营养组合物包含至少一种果胶-衍生的酸性寡糖。果胶-衍生的酸性寡糖(pAOS)由酶促果胶分解(pectinolysis)产生，和pAOS的大小取决于所用的酶和反应的持续时间。在这样的实施方案中，pAOS可有益地影响受试者的粪便粘性、排便频率、粪便pH和/或喂养耐受性。本公开内容的营养组合物可包含约2gpAOS每公升的配方和约6gpAOS每公升的配方。在一个实施方案中，营养组合物包含约0.2gpAOS/dL，相当于人乳中的酸性寡糖浓度(Fanaro等人,“得自果胶水解产物的作为婴儿配方的新组分的酸性寡糖：对肠道菌丛、粪便特征，和pH的影响(AcidicOligosaccharidesfromPectinHydrolysateasNewComponentforInfantFormulae:EffectonIntestinalFlora,StoolCharacteristics,andpH)”,JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition,41:186-190,2005年8月)。
在一些实施方案中，营养组合物包含至多约20%w/w的淀粉和果胶的混合物。在一些实施方案中，营养组合物包含至多约19%的淀粉和至多约1%的果胶。在其它实施方案中，营养组合物包含至多约15%的淀粉和至多约5%的果胶。在又其它实施方案中，营养组合物包含至多约18%的淀粉和至多约2%的果胶。在一些实施方案中，营养组合物包含约0.05%w/w和约20%w/w之间的淀粉和果胶的混合物。其它实施方案包含约0.05%和约19%w/w之间的淀粉和约0.05%和约1%w/w之间的果胶。此外，营养组合物可包含约0.05%和约15%w/w之间的淀粉和约0.05%和约5%w/w之间的果胶。
在一些实施方案中，营养组合物包含至少一种另外的碳水化合物源，即是说，除了前述淀粉组分外提供的碳水化合物组分。另外的碳水化合物源可以是本领域使用的任何来源，例如，乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。营养组合物中的另外的碳水化合物组分的量通常可在约5g和约25g/100kcal之间变化。在一些实施方案中，碳水化合物的量在约6g和约22g/100kcal之间。在其它实施方案中，碳水化合物的量在约12g和约14g/100kcal之间。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。然而，水解的、部分水解的，和/或广泛水解的碳水化合物由于它们的易消化性，对于包含在营养组合物中可以是合乎需要的。特别地，水解碳水化合物不太可能含有致敏的抗原表位。
适用于本文的碳水化合物材料的非限制性实例包括来源于玉米、木薯、大米或马铃薯的水解或完整的、天然或化学改性的淀粉(蜡质性或非-蜡质性形式)。合适的碳水化合物的非限制性实例包括表征为水解玉米淀粉、麦芽糖糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖，和各种其它葡萄糖聚合物及其组合的各种水解淀粉。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、不消化的寡糖(例如寡聚果糖)及其组合的那些。
在一个具体的实施方案中，营养组合物的另外的碳水化合物组分包含100%乳糖。在另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约0%和60%之间的乳糖。在另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约15%和55%之间的乳糖。在又另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约20%和30%之间的乳糖。在这些实施方案中，剩余的碳水化合物源可以是本领域已知的任何碳水化合物。在一个实施方案中，碳水化合物组分包含约25%乳糖和约75%玉米糖浆固体。
在一些实施方案中，营养组合物包含唾液酸。唾液酸是超过50个成员的9-碳糖家族，其全部都是神经氨酸(neuroaminicacid)的衍生物。在人类中发现的主要唾液酸家族是来自N-乙酰神经氨酸亚家族。唾液酸存在于乳中，如牛乳和羊乳中。在哺乳动物中，与其它体细胞膜比较，神经元细胞膜具有最高浓度的唾液酸。唾液酸残基也是神经节苷脂的组分。
如果包括在营养组合物中，唾液酸可以约0.5mg/100kcals-约45mg/100kcal的量存在。在一些实施方案中唾液酸可以约5mg/100kcals-约30mg/100kcals的量存在。在又其它实施方案中，唾液酸可以约10mg/100kcals-约25mg/100kcals的量存在。
在一个实施方案中，营养组合物可含有一种或多种益生菌。本领域已知的任何益生菌可以是这个实施方案中可接受的。在具体的实施方案中，益生菌可以选自任何乳杆菌类(Lactobacillusspecies)、鼠李糖乳杆菌GG(LactobacillusrhamnosusGG)(ATCC编号53103)、双歧杆菌类(Bifidobacteriumspecies)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)BB536(BL999,ATCC:BAA-999)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)AH1206(NCIMB:41382),短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)AH1205(NCIMB:41387),婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)35624(NCIMB:41003)，和动物双歧杆菌产乳酸亚种BB-12(Bifidobacteriumanimalissubsp.lactisBB-12)(DSMNo.10140)或其任何组合。
如果包括在组合物中，益生菌的量可以从每100kcal约1x104至约1.5x1012cfu益生菌变化。在一些实施方案中，益生菌的量可以从每100kcal约1x106至约1x109cfu的益生菌变化。在某些其它实施方案中，益生菌的量可从每100kcal约1x107cfu/100kcal至约1x108cfu的益生菌变化。
在一个实施方案中，益生菌可以是有活力的或无活力的。本文所用的术语“有活力的”是指活的微生物体。术语“无活力的”或“无活力的益生菌”意指无生命的益生菌微生物、其细胞组成和/或其代谢物。这样的无活力的益生菌可以被热杀死或以别的方式灭活，但它们保留有利地影响宿主健康的能力。可用于本公开内容的益生菌可以是天然-存在的、合成的或通过生物体的基因操作开发的，无论这样的来源是现在已知的还是以后开发的。
在一些实施方案中，营养组合物可包括包含益生菌细胞等同物的来源，其指等同于相等数目的活细胞的无活力的、不复制益生菌的水平。术语“不复制”要理解为从相同量的复制细菌(cfu/g)获得的不复制微生物的量，包括灭活的益生菌、DNA片段、细胞壁或胞浆化合物。换言之，非-存活的、不复制生物体的数量以cfu来表达，好像所有的微生物都是活的，而不管它们是否是死的、不复制、灭活的、破碎的等。在无活力的益生菌包含在营养组合物中时，益生菌细胞等同物的量可从约1x104至约1.5x1010益生菌细胞等同物/100kcal变化。在一些实施方案中，益生菌细胞等同物的量可以是约1x106-约1x109益生菌细胞等同物/100kcal营养组合物。在某些其它实施方案中，益生菌细胞等同物的量可以从约1x107至约1x108益生菌细胞等同物/100kcal营养组合物变化。
在一些实施方案中，掺入营养组合物的益生菌来源可包含有活力的菌落形成单位，和无活力的细胞-等同物二者。
在一些实施方案中，营养组合物包含来自益生菌间歇培养过程指数增长期后期的培养上清液。不希望受到理论的束缚，相信培养上清液的活性可归因于如发现的在益生菌分批培养的指数(或“对数”)期的后阶段释放到培养基中的组分(包括蛋白质材料，和可能包括(外泌)多糖材料)的混合物。本文所用的术语“培养上清液”包括在培养基中存在的组分的混合物。在细菌的分批培养中公认的阶段是技术人员已知的。这些是“滞后”、“对数”(“对数的”或“指数的”)、“静止”和“死亡”(或“对数下降”)期。在活菌存在的所有阶段中，细菌从培养基中代谢营养物，并将材料分泌(施加、释放)到培养基中。在生长阶段的给定的时间点分泌的材料的组成一般是不可预测的。
在一个实施方案中，培养上清液可通过包括以下步骤的方法获得：(a)使用批方法，使益生菌例如LGG在合适的培养基中培养；(b)收获在培养步骤的指数生长期晚期的培养上清液，该期参照批-培养过程的滞后期和静止期之间的后半段时间限定；(c)任选地从上清液除去低分子量成分以保留5-6千道尔顿(kDa)以上分子量的成分；(d)从培养上清液除去液体内容物以获得组合物。
培养上清液可包含从指数期晚期收获的分泌材料。指数期晚期发生在中期指数期(其为指数期持续时间的中段时间，因此提及指数期晚期滞后期和静止期之间的后半段时间)之后的时间。特别是，本文使用术语“指数期晚期”是指LGG批-培养过程的滞后期和静止期之间时间的后四分之一部分。在一些实施方案中，培养上清液在指数期持续时间的75%-85%的时间点收获，且可以在指数期中流逝时间的约5/6时收获。
如记录，本公开的营养组合物可包含β-葡聚糖源。葡聚糖是多糖，具体而言是葡萄糖的聚合物，其是天然存在的并且可存在于细菌、酵母、真菌和植物的细胞壁中。β葡聚糖(β-葡聚糖)本身是不同子集的葡萄糖聚合物，其由通过β型糖苷键连接在一起以形成复杂的碳水化合物的葡萄糖单体链构成。
β-1,3-葡聚糖是纯化自例如酵母、蕈类、细菌、藻类或谷类的碳水化合物聚合物(StoneBA,ClarkeAE.(1-3)-β-葡聚糖的化学和生物学(ChemistryandBiologyof(1-3)-Beta-Glucans).London:PortlandPressLtd；1993)。β-1,3-葡聚糖的化学结构取决于β-1,3-葡聚糖的来源。而且，各种物理化学参数，例如溶解度、主要结构、分子量和分支，在β-1,3-葡聚糖的生物活性中起作用(YadomaeT.,真菌β-1,3-葡聚糖的结构和生物学活性(Structureandbiologicalactivitiesoffungalbeta-1,3-glucans).YakugakuZasshi.2000；120:413-431)。
β-1,3-葡聚糖是天然存在的多糖，含或不含β-1,6-葡萄糖侧链，其存在于各种植物、酵母、真菌和细菌的细胞壁中。β-1,3;1,6-葡聚糖是含有具有在(1,6)位连接的侧链并带有(1,3)键的葡萄糖单元的葡聚糖。β-1,3;1,6葡聚糖是共享结构共性的一组异源葡萄糖聚合物，包括通过β-1,3键连接的直链葡萄糖单元骨架与从该骨架延伸的β-1,6连接的葡萄糖分支。虽然这是本发明所述β-葡聚糖类别的基本结构，但可能存在一些变化。例如，某些酵母β-葡聚糖具有从β(1,6)分支延伸出的额外的β(1,3)分支区域，这进一步增加了其相应结构的复杂性。
来源于面包酵母、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)的β-葡聚糖由在1和3位连接的D-葡萄糖分子链组成，其具有在1和6位上连接的葡萄糖侧链。酵母来源的β-葡聚糖是不溶性纤维样复合糖，具有如下普遍结构：带有β-1,3骨架的葡萄糖单元直链，所述骨架中间散布着长度一般为6-8个葡萄糖单元的β-1,6侧链。更具体地说，来源于面包酵母的β-葡聚糖是聚-(1,6)-β-D-吡喃葡糖基-(1,3)-β-D-吡喃葡萄糖。
此外，β-葡聚糖在小儿受试者中耐受性良好，不产生或引起过量产气、腹胀、胃气胀或腹泻。将β-葡聚糖添加至用于小儿受试者的营养组合物中，例如婴儿配方、成长乳或另一个儿童营养制品，会通过提高针对侵入的病原体的抗性来改善受试者的免疫应答，并因此维持或改善整体健康。
本公开的营养组合物包含β-葡聚糖。在一些实施方案中，β-葡聚糖是β-1,3;1,6-葡聚糖。在一些实施方案中，β-1,3;1,6-葡聚糖衍生自面包酵母(baker’syeast)。营养组合物可包含全部葡聚糖颗粒β-葡聚糖、颗粒β-葡聚糖、PGG-葡聚糖(多-1,6-β-D-吡喃葡萄糖基-1,3-β-D-吡喃葡萄糖)或其任何混合物。
在一些实施方案中，存在于组合物中的β-葡聚糖的量在每100g组合物约0.010和约0.080g之间。在其它实施方案中，营养组合物包含每份饮食约10和约30mg之间的β-葡聚糖。在另一个实施方案中，营养组合物包含每8液量盎司(236.6mL)份饮食约5和约30mg之间的β-葡聚糖。在其它实施方案中，营养组合物包含足以提供每天约15mg和约90mg之间的β-葡聚糖的量的β-葡聚糖。营养组合物可以多个剂量递送，以达到一整天递送给受试者目标量的β-葡聚糖。
在一些实施方案中，营养组合物中的β-葡聚糖的量在每100kcal约3mg和约17mg之间。在另一个实施方案中，β-葡聚糖的量在每100kcal约6mg和约17mg之间。
还可以足以供应受试者每日营养需要的量将一种或多种维生素和/或矿物质加入营养组合物中。本领域普通技术人员要了解，维生素和矿物质需要会根据例如儿童的年龄而变化。例如，婴儿可具有与年龄介于1岁和13岁之间的儿童不同的维生素和矿物质需要。因此，实施方案无意将营养组合物限于具体的年龄组，而是提供一系列的可接受的维生素和矿物质组分。
营养组合物可任选地包括但不限于下列维生素或其衍生物的一种或多种：维生素B1(硫胺、焦磷酸硫胺、TPP、三磷酸硫胺、TTP、盐酸硫胺、一硝酸硫胺)、维生素B2(核黄素、黄素单核苷酸、FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸、FAD、乳黄素、卵黄素)、维生素B3(尼克酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、烟酸单核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸)、维生素B3-前体色氨酸、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆醇)、泛酸(泛酸盐、泛醇)、叶酸盐(叶酸、叶酸（folacin）、蝶酰谷氨酸)、维生素B12(钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰钴胺、羟钴胺素、腺苷钴胺素)、生物素、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、具有与其它长链脂肪酸形成的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)、维生素D(钙化醇、胆钙化醇、维生素D3、1,25,-二羟维生素D)、维生素E(α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、γ-生育酚)、维生素K(维生素K1、叶绿醌、萘醌、维生素K2、甲基萘醌-7、维生素K3、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素及其任何组合。
另外，营养组合物可以任选地包括但不限于，下列矿物质或其衍生物的一种或几种：硼、钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬(chromiumpicolonate)、铜、硫酸铜（coppersulfate）、葡萄糖酸铜、硫酸铜(cupricsulfate)、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研制剂(irontrituration)、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、醋酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
矿物质可以以盐例如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸镁和亚硒酸钠的形式添加至营养组合物中。可添加本领域已知的额外的维生素和矿物质。
在一个实施方案中，营养组合物每份可包含任何给定的国家的最大饮食推荐量的约10-约50%或一组国家的平均饮食推荐量的约10-约50%的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一个实施方案中，儿童营养组合物每份可供给任何给定的国家的最大饮食推荐量的约10-30%或一组国家的平均饮食推荐量的约10-30%的维生素B。在再一个实施方案中，儿童营养产品中的维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可与乳中存在的平均水平一致。在其它实施方案中，儿童营养组合物中的其它营养物每份可以以任何给定国家的最大饮食推荐量的约20%或一组国家的平均饮食推荐量的约20%存在。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括下列调味剂中的一种或多种，其包括但不限于：调味提取物、挥发油类、可可或巧克力调味剂、花生酱调味剂、饼干屑、香草或任何可市售获得的调味剂。有用的调味剂的实例包括，但不限于，纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙子提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿菠萝提取物、仿朗姆酒(imitationrum)提取物、仿草莓提取物或香草提取物；或挥发油类，例如蜂蜜花油、月桂油、香柠檬油、柏木油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草饼干屑、奶油硬糖、太妃糖，及其混合物。调味剂的量可变化很大，这取决于使用的调味剂。可依照本领域已知选择调味剂的类型和量。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括一种或多种可添加用于稳定最终产品的乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于，卵磷脂(例如来自蛋或大豆)、α乳清蛋白和/或甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。其它乳化剂对于技术人员是容易地显而易见的，合适乳化剂的选择将部分取决于配方和终产品。
本公开内容的营养组合物可以任选地包含一种或多种也可添加以延长产品货架期的防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于，山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA钙二钠，及其混合物。
本公开内容的营养组合物可以任选地包含一种或多种稳定剂。用于实施本公开内容的营养组合物的合适的稳定剂包括但不限于，阿拉伯树胶、茄替胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、琼脂、帚叉藻聚糖、瓜尔豆胶、结冷胶、槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC(羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM(甘油单酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶及其混合物。
所公开的营养组合物可以本领域已知的任何形式提供，例如粉剂、凝胶剂、混悬剂、糊剂、固体剂、液体剂、液体浓缩物、可复溶奶粉代用品或即用制品。在某些实施方案中，营养组合物可包含营养补剂、儿童营养制品、婴儿配方、人乳强化剂、成长乳或设计用于婴儿或小儿受试者的任何其它的营养组合物。本公开内容的营养组合物包括例如可口服摄入的促进健康的物质，包括例如食品、饮料、片剂、胶囊剂和粉剂。而且，可使本公开内容的营养组合物标准化至特定的含热量，其可作为即用制品提供，或它可以浓缩形式提供。在一些实施方案中，营养组合物可呈粉末形式，其粒径范围为5μm-1500μm，更优选范围为10μm-300μm。
如果营养组合物呈即用制品的形式，营养组合物的重量克分子渗透浓度可介于约100和约1100mOsm/kg水，更通常在约200至约700mOsm/kg水之间。
本公开内容的营养组合物的合适脂肪或脂质源可以是本领域任何已知的或使用的，包括但不限于，动物来源，例如，乳脂肪、黄油、黄油脂肪、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、低芥酸菜子油(canolaoil)、向日葵油、大豆油、棕榈油精油、椰子油、高油酸向日葵油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻仁(亚麻籽)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和脂肪酸的酯和乳液；及其任何组合。
本公开内容的营养组合物可提供矿物质，部分或全部的营养支持。组合物可以是营养补充剂或膳食替代品。组合物可以，但不必是营养完全的。在一实施方案中，本公开内容的营养组合物是营养完全的并含有合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量通常可从约1至约7g/100kcal变化。蛋白质的量通常可从约1至约7g/100kcal变化。碳水化合物的量通常可从约6至约22g/100kcal变化。
本公开内容的营养组合物还可包含至少一种另外的植物营养素，即是说，除了上文描述的果胶和/或淀粉组分外的另一种植物营养素组分。在人乳中鉴定的植物营养素，或其衍生物、共轭形式或前体，优选地包含在营养组合物中。典型地，类胡萝卜素和多酚的膳食来源被养育的母亲所吸收并保留在乳汁中，使得它们可为养育婴儿时利用。加入这些植物营养素至婴儿或儿童的配方，以使这样的配方反映人乳的组成和功能并促进总体健康和良好状态。
例如，在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物可包含8液量盎司(236.6mL)每份膳食介于约80和约300mg之间的花青苷，介于约100和约600mg之间的原花青素，介于约50和约500mg之间的黄烷-3-醇，或其任何组合或混合物。在其它实施方案中，营养组合物包含苹果提取物、葡萄籽提取物，或其组合或混合物。而且，营养组合物的至少一种植物营养素可衍生自任何单一的果实、葡萄籽和/或苹果或茶提取物或它们的共混物。
为了本公开内容的目的，可将天然、纯化的、包囊的和/或化学或酶促-改性形式的额外植物营养素加入到营养组合物中，以递送所需感官和稳定性特性。在包囊的情况下，合乎需要的是，封囊的植物营养素抵抗水的溶解但在抵达小肠时释放。这可通过应用肠溶衣实现，所述肠溶衣例如交联藻酸盐等。
适合于营养组合物的另外的植物营养素的实例包括，但不限于，花青苷、原花青素、黄烷-3-醇(即儿茶素、表儿茶素等)、黄烷酮、类黄酮、异类黄酮、茋类(stilbenoids)(即白藜芦醇等)原花青素、花青苷、白藜芦醇、槲皮素、姜黄素，和/或其任何混合物，以及纯化的或天然形式的植物营养素的任何可能的组合。某些组分，特别是营养组合物的植物-基组分可提供植物营养素的来源。
某些量的植物营养素可以固有地呈已知成分存在，例如天然油，其通常用来制备用于小儿受试者的营养组合物。这些固有的植物营养素可以是但不必认为是本公开内容描述的植物营养素组分的一部分。在一些实施方案中，如本文描述的植物营养素浓度和比率基于加入的和固有的植物营养素源计算。在其它实施方案中，如本文描述的植物营养素浓度和比率仅基于加入的植物营养素源计算。
在一些实施方案中，营养组合物包含花青苷，例如，橙皮(aurantinidin)、矢车菊色素、飞燕草色素、欧天芥菜色素(europinidin)、3',4',5,7-四羟花色(luteolinidin)、天竺葵色素、锦葵色素、芍药素（peonidin）、矮牵牛花色素（petunidin），和玫瑰色素(rosinidin)的糖苷。适用于营养组合物的这些和其它花青苷存在于多种植物源中。花青苷可以衍生自单一植物源或植物源的组合。适用于本发明组合物的富含花青苷的植物的非限制性实例包括：浆果(巴西莓(acai)、葡萄、越桔、蓝莓、越橘（lingonberry）、黑加仑子、阿龙尼亚苦味果、黑莓、覆盆子、樱桃、红加仑子、蔓越莓、红莓苔子、野生黄莓、欧洲越橘（whorleberry）、花楸浆果)、紫玉米、紫薯、紫萝卜、红甜薯、红卷心菜、茄子。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含原花青素，其包括但不限于黄烷-3-醇和具有在2-11范围内的聚合度的黄烷-3-醇的聚合物(例如，儿茶素、表儿茶素)。这样的化合物可以衍生自单一植物源或植物源的组合。适用于本发明营养组合物的富含原花青素的植物源的非限制性实例包括：葡萄、葡萄皮、葡萄籽、绿茶、红茶、苹果、松树皮，肉桂，可可，越橘(bilberry)、蔓越莓、黑加仑阿龙尼亚苦味果。
适用于本发明营养组合物的黄烷-3-醇的非限制性实例包括儿茶酸、表儿茶酸、没食子儿茶酸、表没食子儿茶酸、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素-3-没食子酸酯、表没食子儿茶素和没食子酸酯。富含合适的黄烷-3-醇的植物包括，但不限于，茶、红葡萄、可可、绿茶、杏和苹果。
某些多酚化合物，特别是黄烷-3-醇，可通过增加脑血流(这与增加和持续不变的脑能量/营养物递送以及新神经元的形成有关)，改进人类受试者的学习和记忆。多酚也可提供神经保护作用且可增加大脑突触发生和抗氧化能力，从而支持年幼儿童的最佳脑发育。
用于营养组合物的优选的黄烷-3-醇源包括至少一种苹果提取物、至少一种葡萄籽提取物或其混合物。对于苹果提取物，黄烷-3-醇被分解成以4%-20%的范围存在的单体和以80%-96%的范围存在的聚合物。对于葡萄籽提取物，黄烷-3-醇被分解成总黄烷-3-醇和总多酚含量的单体(约46%)和聚合物(约54%)。聚合物黄烷-3-醇的优选的聚合度在介于约2和11之间的范围内。而且，苹果和葡萄籽提取物可含有儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、聚合物原花青素、茋类(即白藜芦醇)、黄酮醇(即槲皮素,杨梅酮)，或其任何混合物。富含黄烷-3-醇的植物源包括，但不限于苹果、葡萄籽、葡萄、葡萄皮、茶(绿茶或红茶)、松树皮、肉桂、可可、越橘（bilberry）、蔓越莓、黑加仑、阿龙尼亚苦味果。
如果给予小儿受试者营养组合物，可以给予范围介于每日约0.01mg和约450mg之间的量的黄烷-3-醇(包括单体黄烷-3-醇、聚合物黄烷-3-醇或其组合)。在一些情况下，给予婴儿或儿童的黄烷-3-醇的量可在每日约0.01mg至约170mg，每日约50至约450mg，或每日约100mg至约300mg的范围内。
在本公开内容的实施方案中，黄烷-3-醇以范围从约0.4至约3.8mg/g营养组合物(约9至约90mg/100kcal)的量存在于营养组合物中。在另一个实施方案中，黄烷-3-醇以范围从约0.8至约2.5mg/g营养组合物(约20至约60mg/100kcal)的量存在。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含黄烷酮。合适的黄烷酮的非限制性实例包括紫铆亭、圣草酚、橙皮素(hesperetin)、橙皮苷、高北美圣草素、异樱花素、柚苷配基、柚皮素(naringin)、乔松素(pinocembrin)、枸橘素（poncirin）、樱花素(sakuranetin)、樱花甙(sakuranin)、steurbin。富含黄烷酮的植物源包括，但不限于橙子、橘子、葡萄柚、柠檬、酸橙。营养组合物可经配制以递送介于每日约0.01和约150mg之间的黄烷酮。
此外，营养组合物还可包含黄酮醇。可以使用来自植物或藻类提取物的黄酮醇。黄酮醇，例如ishrhametin、山柰酚(kaempferol)、杨梅酮、槲皮素，可以足够递送给受试者介于每日约0.01和150mg之间的量包含在营养组合物中。
营养组合物的植物营养素组分还可包含已在人乳中鉴定出的植物营养素，包括但不限于柚苷配基、橙皮素、花青苷、槲皮素、山柰酚、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素-没食子酸酯、表没食子儿茶素-没食子酸酯或其任何组合。在某些实施方案中，营养组合物包含介于约50和约2000nmol/L之间的表儿茶素，介于约40和约2000nmol/L之间的表儿茶素没食子酸酯，介于约100和约4000nmol/L之间的表没食子儿茶素没食子酸酯，介于约50和约2000nmol/L之间的柚苷配基，介于约5和约500nmol/L之间的山柰酚，介于约40和约4000nmol/L之间的橙皮素，介于约25和约2000nmol/L之间的花青苷，介于约25和约500nmol/L之间的槲皮素，或其混合物。而且，营养组合物可包含植物营养素或其母体化合物的代谢产物，或它可包含其它类型的膳食植物营养素，例如芥子油苷或萝卜硫素。
在某些实施方案中，营养组合物包含类胡萝卜素，例如叶黄素、玉米黄素、虾青素、番茄红素、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素，和/或β-玉米黄质。富含类胡萝卜素的植物源包括，但不限于猕猴桃、葡萄、柑桔（citrus），西红柿，西瓜，番木瓜和其它红色水果，或深绿色蔬菜，如羽衣甘蓝，菠菜，萝卜青菜(turnipgreens)、宽叶羽衣甘蓝、罗马生菜（romainlettuce）、西兰花、绿皮密生西葫芦（zucchini）、豌豆和布鲁塞尔豆芽、菠菜、胡萝卜。
人不能合成类胡萝卜素，但在人类母乳中已鉴定出超过34种类胡萝卜素，包括某些类胡萝卜素的异构体和代谢产物。除了它们在母乳中的存在，膳食类胡萝卜素，例如α和β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、虾青素，和隐黄质还存在于喂乳母亲和母乳喂养的婴儿的血清中。类胡萝卜素一般被报道改善细胞与细胞之间的通信，促进免疫功能，支持健康的呼吸器官卫生，保护皮肤免于UV光的损害，并且与某些类型癌症和所有引起死亡率的风险降低相关。而且，膳食来源的类胡萝卜素和/或多酚由人受试者吸收，在母乳中积聚和保留，使得它们可为养育婴儿利用。因此，加入植物营养素至婴儿配方或儿童的产品中将使配方更接近人乳的组成和功能。
类黄酮，总体上，也可被包括在营养组合物中，因为类黄酮不能由人类合成。然而，来自植物或藻类提取物的类黄酮可以单体、二聚体和/或聚合物的形式使用。在一些实施方案中，营养组合物包含与哺乳期的头3个月期间人乳类似水平的单体形式的类黄酮。虽然类黄酮糖苷配基(单体)已在人乳样品中鉴定出，共轭形式的类黄酮和/或它们的代谢产物也可以用于营养组合物中。类黄酮可以下形式加入：游离的、葡糖苷酸、甲基葡糖苷酸、硫酸酯，和甲基硫酸酯。
营养组合物还可包含异类黄酮和/或异黄酮。实例包括，但不限于，木黄酮(染料木黄酮)、黄豆苷元(黄豆苷)、黄豆黄素(glycitein)、鹰嘴豆素A(biochaninA)、刺芒柄花素(formononetin)、考迈斯托醇(coumestrol)、德鸢尾素(irilone)、二羟四氢黄酮(orobol)、假靛黄素(pseudobaptigenin)、三尖叶猪异黄酮A和B(anagyroidisoflavoneA和B)、毛蕊异黄酮(calycosin)、黄豆黄素、鸢尾苷元(irigenin)、5-O-甲基木黄酮、红车轴草素(pratensein)、樱黄素(prunetin)、Ψ-顶生配质（psi-tectorigenin）、凹猪屎豆碱(retusin)、鸢尾黄素（tectorigenin)、鸢尾定(iridin)、芒柄花苷(ononin)、葛根素、鸢尾苷(tectoridin)、大鱼藤异黄酮(derrubone)、羽扇豆异黄酮(luteone)、0,5,7,4'三羟基-6-异戊烯基异黄酮(wighteone)、猫尾草异黄酮(alpinumisoflavone)、吡喃异黄酮(barbigerone)、二-O-甲基猫尾草异黄酮，和4'-甲基-猫尾草异黄酮。富含异类黄酮的植物源包括，但不限于，大豆、补骨脂、野葛、羽扇豆、蚕豆、鹰嘴豆(chickpea)、紫花苜蓿、豆荚和花生。营养组合物可经配制以递送介于每日约0.01和约150mg之间的异黄酮和/或异类黄酮。
在一个实施方案中，本公开内容的营养组合物包含有效量的胆碱。胆碱是细胞正常功能必需的营养物。它是膜磷脂的前体，且它加速乙酰胆碱，一种涉及记忆存储的神经递质的合成和释放。而且，虽然不希望受到这种或任何其它理论的束缚，相信膳食胆碱和二十二碳六烯酸(DHA)协同作用促进磷脂酰胆碱的生物合成并因此帮助促进人类受试者中的突触发生。此外，胆碱和DHA可表现出促进树突棘形成的协同作用，这在建立的突触连接的维持中是重要的。在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含有效量的胆碱，其是约20mg胆碱每8液量盎司(236.6mL)每份饮食-约100mg每8液量盎司(236.6mL)每份饮食。
此外，在一些实施方案中，营养组合物是营养完全的，含有为受试者营养物的唯一来源的合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。确实，营养组合物可任选地包含任何数目的蛋白质、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它们的代谢副产物、益生元、碳水化合物和任何其它营养物或可提供给受试者许多营养和生理学益处的其它化合物。此外，本公开内容的营养组合物可包含香料、增味剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗成分、功能食物成分、食物成分、加工成分或其组合。
本公开内容还提供用于给受试者提供营养支持的方法。该方法包括给予受试者有效量的本公开内容的营养组合物。
营养组合物可直接排入受试者的肠道。在一些实施方案中，营养组合物被直接排入肠道。在一些实施方案中，组合物可以是配制为在临床医师的监督下被消耗或经肠内给予并可打算用于疾病或病况，例如腹腔疾病和/或食物过敏的特定膳食管理，对于这些疾病或病况的独特营养需求，基于公认的科学原理，通过医学评价确定。
本公开内容的营养组合物不限于包含本文特别列出的营养物的组合物。为了满足营养需要的目的和/或以优化受试者的营养状况，任何营养物可以作为组合物的一部分递送。
在一些实施方案中，营养组合物可以递送给从出生直至符合足月妊娠时间的婴儿。在一些实施方案中，营养组合物可以递送给婴儿直至至少约3个月的矫正年龄。在另一个实施方案中，营养组合物可以递送给受试者，只要改正营养缺乏是必须的。在又另一个实施方案中，营养组合物可以递送给婴儿从出生直至至少约6月的矫正年龄。在又另一个实施方案中，营养组合物可以是递送给婴儿从出生直至至少约1岁的矫正年龄。
本公开内容的营养组合物可被标准化为特别的卡路里含量，它可以作为即用制品提供，或可以作为浓缩的形式提供。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物是成长乳。成长乳为预期用于1岁以上年龄(通常1-3岁年龄、4-6岁年龄或1-6岁年龄)儿童的强化型乳基饮料。它们不是医用食品，且无意作为膳食替代品或补充剂以解决特定的营养缺乏。取而代之的是，设计成长乳以期用作不同膳食的补充，为儿童获得所有的必需维生素和矿物质、大量营养物加其它功能性膳食组分(例如具有声称的促进健康性质的非必需营养物)的持续的每日摄取量提供额外的保障。
依据本公开内容的营养组合物的确切组成可在市场之间变化，这取决于地方法规和目标人群的膳食摄入量信息。在一些实施方案中，依据本公开内容的营养组合物由乳蛋白源组成，例如全脂乳或脱脂乳，加上实现所需感官特性的添加的糖和甜味剂，以及添加的维生素和矿物质。脂肪组合物通常源自乳原材料。可设计总蛋白质的指标以与人乳、牛乳或下限值（lowervalue）的相符。通常确定总的碳水化合物的指标以提供尽可能少的添加糖(例如蔗糖或果糖)以实现可接受的味道。通常，以符合地方性牛乳的营养组成（nutrientcontribution）的水平添加维生素A、钙和维生素D。此外，在一些实施方案中，可以提供膳食参考摄入量(DRI)的约20%或每日值(DV)的约20%的水平/份饮食，添加维生素和矿物质。而且，营养值可根据已鉴定出的预期人群的营养需求、原料基值和地区法规在市场间可变化。
在某些实施方案中，营养组合物是低变应原的。在其它实施方案中，营养组合物是犹太教食品。在再进一步的实施方案中，营养组合物是非-遗传修饰的产品。在一个实施方案中，营养制剂是无蔗糖的。营养组合物也可以是无乳糖的。在其它实施方案中，营养组合物不含有任何中-链甘油三酯油。在一些实施方案中，组合物不存在角叉菜胶。在其它实施方案中，营养组合物不含所有树胶。
在一些实施方案中，本公开内容涉及用于小儿受试者，例如婴儿或儿童的阶段性的营养喂养方案，其包括多个不同的依据本公开内容的营养组合物。各个营养组合物包含水解蛋白、至少一种预胶质化淀粉，和至少一种果胶。在某些实施方案中，喂养方案的营养组合物还可包含长链多不饱和脂肪酸源、至少一种益生元、铁源、β-葡聚糖源、维生素或矿物质、叶黄素、玉米黄质，或上文描述的任何其它成分。本文描述的营养组合物可以每日一次给予或在一整天的过程中通过几次给予。
提供实施例以举例说明本公开内容的营养组合物的一些实施方案，但不应被解释为对其进行任何限制。在考虑了本文公开的营养组合物或方法的说明或实践后，在本文权利要求书的范围内的其它实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。打算将说明书，与实施例一起，视为仅仅是示例性的，本公开内容的范围和精神由接着实施例的权利要求书指定。
实施例1
这个实施例说明一个依据本公开内容的营养组合物的实施方案。
实施例2
这个实施例说明另一个依据本公开内容的营养组合物的实施方案。
实施例3
为研究PDX和GOS的共混物对菌丛的影响，让新生仔猪随机接受雪花乳（snow-milk）代用配方(对照(C)，n=8)或补充有GOS和PDX(G+P,n=9)各2g/L的雪花乳代用配方19天。收集回肠(IL)和升结肠(AC)内容物用于进一步的分析，用于通过培养依赖性(PCR)和培养非依赖性焦磷酸测序(pyrosequencing)两种方法深度分析乳酸杆菌群落的分析。
依赖性培养分析：乳酸杆菌株在2mlMRS中生长至静止期。生长后，细菌的基因组DNA使用改良的珠击技术分离。为鉴定乳酸杆菌，部分HSP60序列使用乳酸杆菌特异性HSP60引物，LB308F(5’-TGAAGAAYGTNRYNGCYGG-3’)和LB806RM(5’-AANGTNCCVCGVATCTTGTT-3’)进行PCR扩增。PCR产品使用NanoDropND-1000分光光度计(NanoDrop,Wilmington,DE)定量。桑格测序(Sangersequencing)使用ABI3730XL毛细管测序仪，用任一引物(LB308F或LB806RM)进行。序列针对质量进行了修剪并上传到BLAST数据库(NCBI)以确定同一性。物种同一性以97%的序列类似性确定。
高通量焦磷酸测序：采用改良的珠击方法，使用QIAmpDNAStoolKits(Qiagen,Valencia,CA)，从200-300mg的IL和AC内容物分离细菌基因组DNA。提取的基因组DNA通过NanoDrop定量并在研究和测试实验室(ResearchandTestingLaboratory)(RTL,Lubbock,TX)，基于RTL方案，通过焦磷酸测序进行分析。菌丛多样性和丰富性被量化为可操作分类单元的数目(OTUs)或采用Chao1的丰富性估计量(OTUs和Chao1基于3%发散性来限定)。指示种类分析被用来鉴定在乳酸杆菌(Lactobacillus)属内的各个指示每一种食物的种类。指示种类分析综合有关各分类单元的发生和丰度的信息，并且这样的信息被概括为一个指标得分。该分析还提供了指示特定状态的分类单元所达到的程度的随机化检验。
在IL内容物中发现13种乳酸杆菌菌种(图1(a))。指示种类分析显示植物乳杆菌(L.plantarum)和食淀粉乳杆菌(L.amylovorous)是对照组(C)而非GOS+PDX(G+P)组的指示。阴道乳杆菌(L.vaginalis)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)和路氏乳杆菌(L.reuteri)是(G+P)组的更好的指示。通过焦磷酸测序，在AC中观察到较少的乳酸杆菌多样性，仅检测到6个不同的菌种(图1(b))。约氏乳杆菌(L.johnsonii)、粘膜乳杆菌(L.mucosae)、敏捷乳杆菌(L.agilis)和路氏乳杆菌(L.reuteri)为G+P组的高度的指示(与C组比较)。两个菌种，阴道乳杆菌(L.vaginalis)和罗氏乳杆菌(L.rogosae)为C组的高度指示。在G+P组中的阴道乳杆菌(L.vaginalis)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)和路氏乳杆菌(L.reuteri)的水平类似于母猪饲养组的水平。
在新生儿期间的压力、持续的疼痛，或长期的炎症可不利地影响发育，并且随后导致在以后的生活中的较低的疼痛阈值。大鼠痛觉过敏被用作炎症后内脏痛敏感性的模型。动物被喂食对照食物或者含PDX和GOS的食物。动物在所有的行为试验条件下都用所述饮食喂养，直至研究完成。在出生后14天的幼犬中，经结肠内注射酵母多糖产生短期炎症和随后的长期结肠超敏反应来诱导结肠炎。在出生后第21天，使幼犬从它们各自的母犬断乳并在出生后第60天测量和收集样品。对结直肠扩张(CRD)的内脏运动反应(VMR)，使用来自外斜肌的肌电图(EMG)记录作为内脏感觉的客观量度来定量。
图2显示GOS/PDX食物对患有结肠炎的新生大鼠的内脏运动反应的作用。对新生鼠注射炎性试剂(酵母多糖)在成年大鼠中产生内脏痛觉过敏，如通过在对照+酵母多糖(红色)的EMG中的显著增加(与结肠内盐水处理的大鼠(对照；蓝色)比较)而观察到的。用GOS/PDX(绿色)处理显著地减弱内脏运动反应。这种研究已经证实，GOS/PDX混合物降低内脏超敏反应。小鼠的数目=19；星号表示p<0.05的统计学意义。
也已经证实，GOS/PDX处理影响脑神经递质和氨基酸的水平。神经递质在婴儿期和儿童期期间的神经系统发育中具有重要作用。大多数神经递质的水平与突触形成有关。图3显示用GOS/PDX食疗后，增加小脑中的去甲肾上腺素水平。这种分析使用5只小鼠每个实验组；星号表示p<0.05的统计学意义。
图4描述GOS/PDX对在额皮层中的神经递质和氨基酸的作用。用GOS/PDX处理的动物通过使丙氨酸、GABA、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸和苏氨酸的水平达到非-酵母多糖动物的水平，显示出显著作用。这种分析使用5只小鼠每个实验组；*表示p<0.05的统计学意义。
实施例4
足月的仔猪通过按产窝分栏（blockedbylitteroforigin）并被随机分配到含有(COS+PDX,n=14)或者不含(对照，n=14)GOS+PDX的雪花乳代用配方组中。使猪自由进食~60%的雪花乳代用配方，每日供给3次，持续18天，以达到类似于母猪喂养猪的生长速率。在喂养结束时，获得全脑并于-80℃贮存。使用HarrisUni‐Core微穿孔机，在低温恒温器(-20℃)上对脑区切割并立即冷冻，并随后用于在范德比尔特大学神经化学中心(VanderbiltUniversityNeurochemistryCore)分析生物胺含量。数据针对对每个样品中的蛋白含量归一化。计算均值和标准误差且各组用非配对学生t-检验比较。
生物胺/神经递质：生物胺(神经递质)通过特异性HPLC分析测定法而确定。检测以下生物胺：去甲肾上腺素、肾上腺素、DOPAC、多巴胺、5-HIAA、HVA、5-HT和3-MT。
蛋白：脑提取物的总蛋白浓度使用购自PierceChemicalCompany(Rockford,IL)的BCA蛋白分析试剂盒测定。
图5表明，给新生仔猪喂饲GOS+PDX调节脑神经递质含量和代谢，这两者可以是发育中额皮层内增强的神经传递的反映。
实施例5
给啮齿动物喂食对照食物(基于AIN93-G)或者含有PDX和GOS的食物，其中加入的PDX和GOS的剂量近似于与消耗发明人的婴儿配方(含有2g/LPDX和2g/LGOS)的婴儿所接受的剂量类似的剂量。啮齿动物刚从母鼠断奶(出生后21-23天)后就开始喂饲该食物，持续至少28天，然后进行行为测试。使动物在所有行为测试条件下用所述饮食喂养，直至研究完成。
社交试验的结果示于图6中，所述实验使用Sprague-Dawley大鼠并包含预期影响社交的药物对照。简言之，使实验大鼠接触以前从未遇到过的新大鼠，而定义为积极的社交的特殊行为由一个受过训练的观察者在6分钟内计数。社交的实例包括嗅、梳理、攀爬、尾随或肛门生殖器的探索。攻击或偶发交互关系不包括在测试中。因此，它解释了喂食年轻大鼠饮食PDX和GOS显著地改进了它们的社交。
使用LongEvans大鼠以测量事件记忆(包括1小时时间点作为阳性对照)的新物体识别试验的结果示于图7。对于该试验，使大鼠在试验的第1和第2天的5分钟适应期间熟悉开放户外场地。训练在第3天开始，其中两个相同的物体被放置在场地中，然后允许大鼠探索场地3分钟。将大鼠放回其居住的笼中达48h，然后带回到具有一个初始物体和1个新物体的相同的场地中，在那里记录5分钟内调查所花的时间。所有的啮齿动物都有强烈的偏好去探索新事物。因此，如果大鼠具有对初始物体的记忆，这表现为观察到大鼠探索新的物体比探索初始物体更多。这种差异表示为识别指数，而以下数据清楚地揭示，喂食PDX和GOS的大鼠显示出增加的识别指数，提示它们与喂食对照食物的大鼠比较，具有改进的事件记忆。在仅1小时后带回场地的大鼠也显示出增加的识别指数，验证了该模型的有效性。
使用C57/bl6小鼠用来测量焦虑和强迫性强制倾向（obsessivecompulsivetendencies）的埋珠试验的结果示于图8。已充分地确立，小鼠将尝试在它们的环境掩埋新物体。已知用来治疗焦虑的药物减少小鼠的这种行为的强度。对于此试验，将单个小鼠放置入新的笼中，该笼中包含排列在一个5排的格子中的20个黑色玻璃球并观察30分钟。对掩埋的玻璃球的数目计数，也进行视频记录分析以测量总的活动。数据揭示喂食PDX和GOS的小鼠比喂食对照食物的小鼠掩埋较少的玻璃球，提示在该试验中它们对其环境不那么焦虑。
实施例6
在水箱里进行一个视觉Y形水迷宫任务(VisualWater-Y-MazeTask)(VWT)，该水箱的一端较窄而另一端较宽，较宽的一端通过分割划分为左和右隔室。一个隔室被照亮，并在一端包括一个透明的逃生平台；另一个隔室是暗的而不会导致逃跑。平台的左右位置随机切换，但它的真实位置总是通过光暗对比而用信号给出。为了加快它的逃离水，动物必须学会根据这种视觉暗示做出其向左或向右游泳的决定。两次训练是连续两天进行的，每次训练由相隔~3min间隔的30次试验组成。对于该研究，给大鼠喂食3个不同水平的牛乳铁蛋白，500mg、1000mg和2000mg/kg体重。
用3×5×4(Trial×Litter×Dose)重复测量ANOVA分析第一次训练的学习曲线，其中Trial(试验)用作在30-试验训练的最初10次，中间10次，和最后10次试验期间重复测量的正确反应分数。显著的线性双向(Trial×Dose)相互作用被发现，F(4,20)=3.41，p=.04，表明在学习曲线中的斜率的线性剂量依赖性增加(图9a)。Dunnett事后检验（Dunnettposthoctests）确定，1000和2000mg/kg两个组在最后10次试验中表现得明显好于媒介组(p<.05)。
使用更严格的实验掌握标准，分析第一次训练采集的数据，定义为第一次试验号，其中10次先前试验中的9次是正确进行的。引人注目地，媒介对照组仅有20%和500mg/kg组的30%到第一次训练结束时达到这个标准，而1000和2000mg/kg乳铁蛋白两个组的70%达到这个标准。发明人用5×4(Litter×Dose)单变量ANOVA分析这些数据，对未能达到掌握的受试者分配30次试验的最高分数。乳铁蛋白补充产生了显著的线性剂量-反应曲线，p<.003)。Dunnett事后检验证实，1000和2000mg/kg两个组比媒介组掌握视觉识别所花的试验次数明显更少(p<.05)。
实施例7
将Holtzman大鼠幼仔随机分配到处理组和未处理组。每日乳铁蛋白补充在幼仔睁眼(在P16)时开始并在断奶前(在P23)持续7天，并在断奶后持续11天(直至P34)，在断奶前关键时期期间持续了总共18天的补充。每日摄入量是基于幼鼠的摄入量，导致743mg/kg体重的大鼠。
行为试验，逃避试验。在厌恶条件下，另一个评估活跃应对能力的试验，一种穿梭箱逃生试验，是在强迫游泳试验(P44，队列1；P47，队列2)的最后一天后的第二天进行。穿梭箱试验，先前已被用于在Holtzman大鼠中评估对抑郁表型的易感性，包括足底电击传递，其可通过受试者执行穿越到隔室的另一边而逃避。虽然该试验通常由在穿梭箱试验前的至少一次不可避免的电击的训练组成，但在这种情况下，可将前2天的强迫游泳认为是不可避免的压力，其或许足以诱导无助的行为，而无需在前的不可避免的足底电击。
穿梭箱(MedAssociates；42cm×16cm×25cm)由两个同等大小的隔室组成，由在整个训练中保持开放的门(11cm×9cm)分开。将室封闭在一个声音衰减的箱中并由白光照明。室的两侧是铝的，伴有透明的树脂玻璃的前面、后面和顶部。足底电击(0.7mA)通过形成室的地板的相隔1.2cm的金属条传递，其与电击发生器电线连接（wireto）。受试者的位置通过8组红外光束运动探测器探测，所述探测器位于室两侧的网格地板上方2cm处，彼此相隔4.4cm。计算机程序使用位于室两侧的任一端的两对光束的光束中断作为终止电击的应急事件，以对一个完全的穿越给出评分。该方案由以下组成：1分钟的适应环境，接着是固定比率1的应急事件的15次试验(FR1：1次穿越以终止电击；最大试验长度=15sec)，接着是固定比率2的15次试验(FR2:2次穿越，往返，以终止电击；最大试验长度=30sec)。试验间隔伪随机地在10-60秒之间变化；平均训练长度为26分钟。在试验定时已过之前，如果足底电击因足够数量的穿越终止，则试验被认为“成功”。
口服给予营养剂量的牛乳铁蛋白，当在断奶邻近时段给予(在这种情况下，每日给予在断奶之前1周开始并在断奶后持续1.5周)时，改进应答于应激物的活跃应对策略的学习，其结果示于图10。
本说明书引用的所有参考文献，包括而不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、简报、教科书、报告、手稿、小册子、书籍、互联网帖子、杂志文章、期刊等，藉此通过引用以其整体结合到本说明书中。本文的参考文献的讨论仅仅意在概括其作者所做出的断言，并非承认任何参考文献构成先有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和相关性提出异议的权利。
虽然使用特定术语、装置和方法描述本公开内容的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。要了解，在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开内容的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应了解，不同实施方案的方面可全部或部分互换。例如，在举例说明依据那些方法制备的市售灭菌液体营养补剂的生产方法的同时，考虑其它的应用。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含版本的描述。

Claims (20)

1.一种在小儿受试者中增强脑发育的方法，该方法包括给予所述小儿受试者营养组合物，其包含：
a.最多约7g/100kcal的脂肪或脂质源，其中所述脂肪或脂质源包含至少约0.5mg/100kcal极性脂质；
b.最多约5g/100kcal的蛋白源；
c.至少约15mg/100kcal的来自非人来源的乳铁蛋白；
d.约0.015g/100kcal-约0.15g/100kcal的益生元组合物，其中益生元组合物包含聚葡萄糖、寡聚半乳糖或其组合；和
e.至少约5mg/100kcal的包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源。
2.权利要求1的方法，其中所述极性脂质以约0.5mg/100kcal-约470mg/100kcal的水平存在。
3.权利要求2的方法，其中所述极性脂质以约10mg/100kcal-约350mg/100kcal的水平存在。
4.权利要求3的方法，其中所述极性脂质以约20mg/100kcal-约260mg/100kcal的水平存在。
5.权利要求1的方法，其中所述极性脂质包含神经节苷脂和磷脂，而且另外其中所述神经节苷脂以约0.5mg/100kcal-约18mg/100kcal的水平存在，和所述磷脂以约20mg/100kcal-约250mg/100kcal的水平存在。
6.权利要求1的方法，其中乳铁蛋白以约10mg/100kcal-约200mg/100kcal的水平存在。
7.权利要求6的方法，其中所述乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。
8.权利要求1的方法，其中所述长链多不饱和脂肪酸源更优选以约5mg/100kcal-约75mg/100kcal存在。
9.权利要求1的方法，其中聚葡萄糖和寡聚半乳糖包含至少约20%的益生元组合物。
10.权利要求1的方法，其中所述营养组合物是婴儿配方或成长乳。
11.在小儿受试者中增强脑发育的营养组合物，其包含：
a.最多约7g/100kcal的脂肪或脂质源，其中所述脂肪或脂质源包含至少约0.5mg/100kcal极性脂质；
b.最多约5g/100kcal的蛋白源；
c.至少约15mg/100kcal的来自非人来源的乳铁蛋白；
d.约0.015g/100kcal-约0.15g/100kcal的益生元组合物，其中益生元组合物包含聚葡萄糖、寡聚半乳糖或其组合；和
e.至少约5mg/100kcal的包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源。
12.权利要求11的组合物，其中所述极性脂质以约0.5mg/100kcal-约470mg/100kcal的水平存在。
13.权利要求12的组合物，其中所述极性脂质以约10mg/100kcal-约350mg/100kcal的水平存在。
14.权利要求13的组合物，其中所述极性脂质以约20mg/100kcal-约260mg/100kcal的水平存在。
15.权利要求11的组合物，其中所述极性脂质包含神经节苷脂和磷脂，而且另外其中所述神经节苷脂以约0.5mg/100kcal-约18mg/100kcal的水平存在，和所述磷脂以约20mg/100kcal-约250mg/100kcal的水平存在。
16.权利要求11的组合物，其中乳铁蛋白以约15mg/100kcal-约300mg/100kcal的水平存在。
17.权利要求16的组合物，其中所述乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。
18.权利要求11的组合物，其中所述长链多不饱和脂肪酸源更优选以约5mg/100kcal-约75mg/100kcal存在。
19.权利要求11的组合物，其中聚葡萄糖和寡聚半乳糖包含至少约20%的益生元组合物。
20.权利要求11的组合物，其中所述营养组合物是婴儿配方或成长乳。
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