CN105399703A - 一种亚甲基蓝的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种亚甲基蓝的制备方法，属于精细化工合成技术领域。本发明以对硝基苯胺和硝基苯在碱存在下进行芳香亲核取代反应得到4，4′-二硝基二苯胺；再将4，4′-二硝基二苯胺在多聚甲醛存在下，使用钯碳进行氢化得到4，4′-二甲氨基二苯胺；然后将4，4′-二甲氨基二苯胺在硫和碘存在下，进行环合得到4，4′-二甲氨基吩噻嗪；再用氧化剂进行氧化得到亚甲基蓝粗品，最后用纯化水精制得到亚甲基蓝产品。本发明产品纯度高，在合成过程中避免使用有毒有害物质，产生的废弃物非常少，对环境非常友好达到了绿色环保的要求。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种亚甲基蓝的制备方法。
背景技术
如式(1)所示亚甲基蓝，分子量为319.86，英文名称是methyleneblue，化学名称为3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物，是一种吩噻嗪盐。
其最早由德国化学家HeinrichCaro于1876年以氯化锌盐的形式合成出来。亚甲基蓝能够与亚硝酸盐或者氰化物形成无毒络合物，是一种解毒药，也可以用于治疗尿路结石，闭塞性脉管炎、神经性皮炎及口腔溃疡等方面。
目前，文献报道的有关亚甲基蓝的制备主要有以下三种方法：
方法1：J.Am.Chem.Soc.，1940，62(1)，204-211文献报道采用对氨基-N，N-二甲基苯胺为起始原料，在过量的三氯化铁存在下，与硫化氢的盐酸溶液发生氧化加成，再经过氯化钠盐析得到亚甲基蓝粗品，后用水重结晶得到亚甲基蓝产品。该方法合成得到亚甲基蓝产品收率只有8％，收率太低，不具备商业化价值。合成工艺路线如下：
方法2：US4212971和CN200610201306.9的专利中提供的合成方法为，以N，N-二甲基苯胺为原料，经二氧化锰或重铬酸钠氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，后者与N，N-二甲基苯胺缩合后，再经二氧化锰或者重铬酸钠和硫酸铜氧化环合，得到亚甲基蓝粗品，最后用水结晶得到亚甲基蓝成品。合成工艺路线如下：
该路线是目前工业化合成亚甲基蓝的主要方法，反应过程中均需要采用二氧化锰或者重铬酸钠进行氧化，含铬、含锰废水毒性很大，且产生大量的二氧化锰废渣，对环境污染极大；在环保意识日益增强的今天，该路线不利于工业生产。
方法3：J.Phys.Org.Chem.，12，194-200(1999)研究了还原亚甲基蓝使用三氯化铁氧化成亚甲基蓝的方法；CN201210195299(维斯塔实验室有限公司)采用吩噻嗪为原料，先用亚硝酸钠硝化、乙酸酐保护氨基，再经过还原得到3，7-二甲胺基乙酰吩噻嗪；最后经过盐酸水解、三氯化铁氧化得到高纯度的亚甲基蓝。合成工艺路线如下：
该路线虽然避免了对环境污染严重的二氧化锰和重铬酸钠，但是硝化反应产生大量的氧化氮废气和含酸废水，对环境影响也非常大；文献第四步收率只有30％，原料成本很高。最后一步，使用大量的三氯化铁进行氧化，产品里铁离子含量偏高，需要多次洗涤，产生大量的强酸性含铁废水，对环境影响较大。
上述三种方法的反应过程中均对环境污染严重，方法1使用大量的硫化氢和氯化铁，且收率偏低，不适合工业化生产；方法2产生大量的二氧化锰废渣或者重铬酸钠等废水；方法3硝化反应产生红棕色的氧化氮废气和硝化废水很难处理，氧化反应产生大量的含铁强酸性废水。现有的制备路线都面临很大的环保压力，不是理想的绿色合成工艺。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的环保问题，以绿色合成为目的，革除了传统工艺里的重铬酸钠、二氧化锰、三氯化铁等，从工艺安全性、适用性等方面出发，提供了一种新颖的亚甲基蓝制备方法。
本发明的技术方案是：以对硝基苯胺和硝基苯在碱存在下进行芳香亲核取代反应得到4，4′-二硝基二苯胺；再将4，4′-二硝基二苯胺在多聚甲醛存在下，使用钯碳进行氢化得到4，4′-二甲氨基二苯胺；然后将4，4′-二甲氨基二苯胺在硫和碘存在下，进行环合得到4，4′-二甲氨基吩噻嗪；再用氧化剂进行氧化得到亚甲基蓝粗品，最后用纯化水精制得到亚甲基蓝产品。
包括如下步骤：
步骤1：4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
将4-硝基苯胺、固体强碱和二甲基亚砜(DMSO)投入至反应瓶内，滴加硝基苯，大约30分钟；滴加结束，开始通入氧气升温至50-85℃，反应至HPLC检测4-硝基苯胺≤1.0％(通常情况反应8小时)；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液进行减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入甲苯结晶得到4，4′-二硝基二苯胺(4)。
步骤1中，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述的反应温度为50-85℃，更优选为60-75℃；所述的硝基苯与4-硝基苯胺的摩尔比例为1～5∶1，优选为3～4∶1。
步骤2：4，4′-二甲氨基二苯胺(3)的制备
将4，4′-二硝基二苯胺(4)、钯碳、多聚甲醛和溶剂投入至高压釜内，在0.1-0.5MPa的氢气压力下，慢慢将温度升到80-120℃，氢化反应至4，4′-二硝基二苯胺≤0.2％(通常情况反应12小时)。反应结束后，过滤去除钯碳催化剂；滤液减压脱溶，残留物为4，4′-二甲氨基二苯胺(3)，直接用于下一步。
步骤2中，所述的极性的溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
所述的还原反应温度范围为10-150℃；优选为80-120℃。
步骤3：4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的制备
将4，4′-二甲氨基二苯胺(3)、溶剂、硫和碘投入至密闭釜内，将温度慢慢升到150-200℃反应约5小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
步骤3中，所述的反应温度为150-200℃，优选160-180℃。
所述的反应所使用的溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜；优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤4：亚甲基蓝(1)的制备
向步骤3得到的4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的反应溶液中滴加冷却的盐酸，控制滴加温度小于10℃；滴加结束，在0-10℃下加入氧化剂，保持反应2小时，过滤得到亚甲基蓝粗产品。该粗产品用纯化水结晶，得到亚甲基蓝精品。
步骤4中，所述的反应温度为0-50℃，更优选为0-10℃。
所述的反应所使用的氧化剂为空气、氧气、亚硝酸钠，考虑到环保问题，优选氧气。
有益效果：
1、本发明专利是对传统亚甲基蓝合成工艺的革新，以对硝基苯胺和硝基苯在碱存在下进行芳香亲核取代反应，得到4，4′-二硝基二苯胺；再与多聚甲醛用钯碳催化氢化的方法进行还原得到4，4′-二甲氨基二苯胺，然后与硫和碘进行闭环得到4，4′-二甲氨基吩噻嗪；最后用氧气进行氧化得到亚甲基蓝。第一步是芳香亲核取代氢的反应，反应的副产物只有水，一般通过添加氧化剂，如氧气，可以提高这类反应的效率；Flexsys公司将芳香亲核取代氢反应应用于4-氨基二苯胺的合成，解决了环境污染问题，并因此荣获1998年度美国总统绿色化学挑战奖。最后一步，使用氧气代替了现有制备工艺中使用的氧化剂三氯化铁、亚硝酸钠等。
2、该路线未见文献报道，是一条全新的亚甲基蓝制备工艺，产品纯度高，在合成过程中避免使用有毒有害物质，产生的废弃物非常少，对环境非常友好达到了绿色环保的要求。
附图说明
图1实施例1得到的亚甲基蓝样品HPLC检测图谱
图2实施例1得到的亚甲基蓝样品1H-NMR图谱
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的技术要点，但是不能限制本发明的内容。
实施例1
步骤1：4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
在1L的反应瓶内，投入138.2g4-硝基苯胺、160g氢氧化钠和900g二甲基亚砜，搅拌下滴加369g硝基苯，大约30分钟。然后升温至60-70℃，并持续通入氧气，反应8小时后取样HPLC检测控制4-硝基苯胺≤1.0％；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液在10-20mmHg下减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入200g甲苯和250g水，搅拌降温结晶；过滤得到的固体分别用200g水洗涤2次，在50℃下热风循环烘干得到232.5g4，4′-二硝基二苯胺(4)，收率为89％。
步骤2：4，4′-二甲氨基二苯胺(3)的制备
将60.0g4，4′-二硝基二苯胺(4)、4.0g5％钯碳、36.5g多聚甲醛和600mlDMAC投入至高压釜内，氢气置换后控制氢气压力0.1-0.4MPa；然后将温度慢慢升到80-120℃反应约8小时。反应结束后，将物料冷却至室温过滤去除钯碳催化剂；滤液在5-10mmHg下高真空脱去溶剂，残留物为4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品，直接用于下一步。
步骤3：4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的制备
将步骤2得到的4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品、600mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)、15g硫和0.5g碘投入至密闭釜内，将温度升到180-200℃反应约3小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
步骤4：亚甲基蓝(1)的制备
将步骤3得到的NMP反应溶液冷却至0-5℃，慢慢滴加40g30％的盐酸，控制温度0-10℃，然后通入氧气控制温度0-10℃直至氧化反应结束。在0-10℃下继续搅拌2小时，过滤得到亚甲基蓝粗品。将粗品加入400g纯化水，再加入1g浓盐酸和2gEDTA，升温溶解之后降温至20-25℃，过滤得到固体，用3*50g冷至5-10℃的纯化水洗涤固体三次。在50℃下减压烘干得到亚甲基蓝精品25.9g，收率30％，纯度99.01％。
1HNMR(D20，400MHz)，62.91(2N(CH3)2，12H)，6.55(Ar-H，2H)，6.78(Ar-H，2H)，7.01(Ar-H，2H).
产品的HPLC和H-NMR，见附图1和附图2。
本发明人采用的亚甲基蓝(1)检测方法如下：
附梯度洗脱
| 时间/min | 流动相A | 流动相B |
| 0.0 | 90 | 10 |
| 1.0 | 90 | 10 |
| 13.0 | 75 | 25 |
| 18.0 | 40 | 60 |
| 20.0 | 40 | 60 |
| 20.1 | 90 | 10 |
| 25.0 | 90 | 10 |
实施例2
4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
按照实施例1的步骤1进行操作，只是反应温度分别80-85℃、70-75℃、60-65℃和50-55℃，其他操作条件一致。4，4′-二硝基二苯胺(4)的收率与不同温度的数据，见表1
实施例3
4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
按照实施例1的步骤1进行操作，只是硝基苯与对硝基苯胺的摩尔比分别使用1、2、3和5，其他操作条件一致。不同摩尔比例与4，4′-二硝基二苯胺(4)收率的数据，见表2
实施例4
步骤1：4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
在1L的反应瓶内，投入138.2克4-硝基苯胺、180g氢氧化钾和900g二甲基亚砜，搅拌下滴加492g硝基苯，大约30分钟。然后升温至60-70℃，并持续通入氧气，反应8小时后取样检测控制4-硝基苯胺≤1.0％；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液在10-20mmHg下减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入200克甲苯和250克水，搅拌降温结晶；过滤得到的固体分别用200克水洗涤2次，在50℃下热风循环烘干得到238.5g4，4′-二硝基二苯胺(4)，收率为92％。
步骤2：4，4′-二甲氨基二苯胺(3)的制备
将60.0g4，4′-二硝基二苯胺(4)、4.0g5％钯碳、37.5g多聚甲醛和600mlDMF投入至高压釜内，氢气置换后控制氢气压力0.1-0.4MPa；然后控制温度为10-20℃反应约60小时直至反应结束；将物料冷却至室温过滤去除钯碳催化剂；滤液在5-10mmHg下高真空脱去溶剂，残留物为4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品，直接用于下一步。
步骤3：4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的制备
将步骤2得到的4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品、600mlDMAC、15g硫和0.5g碘投入至密闭釜内，将温度升到150-160℃反应约8小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
步骤4：亚甲基(1)的制备
将步骤3得到的DMAC反应溶液冷却至0-5℃，慢慢滴加40g30％的盐酸，控制温度0-10℃，然后通入氧气控制温度0-10℃直至氧化反应结束。在0-10℃下继续搅拌2小时，过滤得到亚甲基蓝粗品。将粗品加入400g纯化水，再加入1g浓盐酸和2gEDTA，升温溶解之后降温至20-25℃，过滤得到固体，用3*50g冷至5-10℃的纯化水洗涤固体三次。在50℃下减压烘干得到亚甲基蓝精品22.5g，收率26％。
实施例5
步骤1：4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
在1L的反应瓶内，投入138.2克4-硝基苯胺、160g氢氧化钠和900g二甲基亚砜，搅拌下滴加246g硝基苯，大约30分钟。然后升温至60-65℃，并持续通入氧气，反应15小时后取样检测控制4-硝基苯胺≤1.0％；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液在10-20mmHg下减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入200克甲苯和250克水，搅拌降温结晶；过滤得到的固体分别用200克水洗涤2次，在50℃下热风循环烘干得到207.5g4，4′-二硝基二苯胺(4)，收率为80％。
步骤2：4，4′-二甲氨基二苯胺(3)的制备
将60.0g4，4′-二硝基二苯胺(4)、4.0g5％钯碳、37.5g多聚甲醛和600mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)投入至高压釜内，氢气置换后控制氢气压力0.1-0.4MPa；然后将温度慢慢升到140-150℃反应约10小时。反应结束后，将物料冷却至室温过滤去除钯碳催化剂；滤液在5-10mmHg下高真空脱去溶剂，残留物为4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品，直接用于下一步。
步骤3：4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的制备
将步骤2得到的4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品、600ml环丁砜、15g硫和0.5g碘投入至密闭釜内，将温度升到190-200℃反应约3小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
步骤4：亚甲基蓝(1)的制备
将步骤3得到的DMF反应溶液冷却至0-5℃，慢慢滴加40g30％的盐酸，控制温度40-50℃，然后通入氧气控制温度40-50℃直至氧化反应结束。在40-50℃下继续搅拌2小时，过滤得到亚甲基蓝粗品。将粗品加入400g纯化水，再加入1g浓盐酸和2gEDTA，升温溶解之后降温至20-25℃，过滤得到固体，用3*50g冷至5-10℃的纯化水洗涤固体三次。在50℃下减压烘干得到亚甲基蓝精品18.5g，收率21.4％。
实施例6
步骤1：4，4′-二硝基二苯胺(4)的制备
在1L的反应瓶内，投入138.2克4-硝基苯胺、180g氢氧化钾和900g二甲基亚砜，搅拌下滴加246g硝基苯，大约30分钟。然后升温至60-65℃，并持续通入氧气，反应15小时后取样检测控制4-硝基苯胺≤1.0％；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液在10-20mmHg下减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入200克甲苯和250克水，搅拌降温结晶；过滤得到的固体分别用200克水洗涤2次，在50℃下热风循环烘干得到194.5g4，4′-二硝基二苯胺(4)，收率为75％。
步骤2：4，4′-二甲氨基二苯胺(3)的制备
将60.0g4，4′-二硝基二苯胺(4)、4.0g5％钯碳、37.5g多聚甲醛和600mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)投入至高压釜内，氢气置换后控制氢气压力0.1-0.4MPa；然后将温度慢慢升到80-90℃反应约16小时。反应结束后，将物料冷却至室温过滤去除钯碳催化剂；滤液在5-10mmHg下高真空脱去溶剂，残留物为4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品，直接用于下一步。
步骤3：4，4′-二甲氨基吩噻嗪(2)的制备
将步骤2得到的4，4′-二甲氨基二苯胺(3)粗品、600mlDMF、15g硫和0.5g碘投入至密闭釜内，将温度升到150-160℃反应约8小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
步骤4：亚甲基蓝(1)的制备
将步骤3得到的DMF反应溶液冷却至0-5℃，慢慢滴加40g30％的盐酸，控制温度20-25℃，然后滴加16.5g亚硝酸钠(溶于50g纯化水)控制温度20-25℃直至氧化反应结束。在20-25℃下继续搅拌3小时，过滤得到亚甲基蓝粗品。将粗品加入400g纯化水，再加入1g浓盐酸和2gEDTA，升温溶解之后降温至20-25℃，过滤得到固体，用3*50g冷至5-10℃的纯化水洗涤固体三次。在50℃下减压烘干得到亚甲基蓝精品19.87g，收率23％。
Claims (9)
1.一种如式(1)所示的亚甲基蓝的制备方法，其步骤如下：
步骤1：以对硝基苯胺和硝基苯在碱存在下进行芳香亲核取代氢反应，得到如式(4)所示的4，4′-二硝基二苯胺；
步骤2：如式(4)所示的4，4′-二硝基二苯胺和多聚甲醛在极性溶剂里，使用钯碳发生催化氢化反应，得到如式(3)所示的4，4′-二甲氨基二苯胺；
步骤3：如式(3)所示的4，4′-二甲氨基二苯胺在硫和碘存在下，进行环合得到如式(2)所示的4，4′-二甲氨基吩噻嗪；
步骤4：如式(2)所示的4，4′-二甲氨基吩噻嗪发生氧化反应得到如式(1)所示的亚甲基蓝。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；反应温度为50～85℃；硝基苯与对硝基苯胺的摩尔比为1-5∶1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤1中，反应温度为60-70℃；硝基苯与对硝基苯胺的摩尔比为3-4∶1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的极性溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；还原反应温度10-150℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的极性溶剂为N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，还原反应温度为80-120℃。
6.根据权利要求1或2或4所述的制备方法，其特征是：步骤3中，所述反应的温度为150-200℃范围内；反应采用的溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：步骤3中，所述反应的温度为160-180℃范围内；反应采用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
8.根据权利要求1或2或4或6所述的制备方法，其特征是：步骤4中，所述的反应温度为0-50℃；所述的反应采用氧化剂，所述的氧化剂为空气、氧气、亚硝酸钠。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：步骤4中，所述的反应温度为0-10℃；所述的的氧化剂为氧气。
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