CN105395548A - 阿地铵用于治疗或预防呼吸道疾病或病况的制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吸入治疗需要这类治疗的病人中呼吸道疾病或病况、而不在所述病人中产生全身性抗毒蕈碱效应的方法，所述方法包括给予所述病人有效量的阿地铵。

Description

阿地铵用于治疗或预防呼吸道疾病或病况的制药用途
本申请是2008年1月31日提交的申请号为PCT/EP2008/000782、发明名称为“新方法”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2009年8月21日进入中国国家阶段，其申请号为200880005871.5。
技术领域
本发明涉及抗胆碱能治疗的新方法，所述新方法特别是针对呼吸道疾病、
如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，而不引起抗毒蕈碱化合物类相关的副作用。
背景技术
阿地铵((3R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷)是有效的毒蕈碱受体拮抗剂，见述于例如WO01/04118、WO05/115467、WO05/115466和WO05/115462中，这些申请的内容通过引用结合到本文中。阿地铵是目前临床试验中预期通过吸入给药治疗呼吸道疾病(尤其是哮喘和COPD)的长效支气管扩张剂。
目前可用的毒蕈碱受体拮抗剂包括噻托铵((1α，2β，4β，7β)-7-[(2-羟基-2，2-二噻吩基乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷)、异丙托铵([8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基-丙酸盐)和格隆铵((1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢吡咯-3-基)2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酸盐)。
乙酰胆碱是一种与体内副交感神经支配以及脑内传递相关的神经递质。其有助于控制心、血管、气道、及尿道和消化道器官的功能。其还涉及在记忆、学习和注意力集中中。抗毒蕈碱化合物抑制乙酰胆碱对毒蕈碱受体的作用，毒蕈碱受体是目前为止体内最常见的胆碱能受体类型。抑制气道中M3毒蕈碱受体处乙酰胆碱活性的化合物在呼吸道疾病的治疗中非常有用，因为其抑制气道中乙酰胆碱介导的平滑肌收缩而引起支气管扩张，而且还减少肺中粘液分泌。
但在呼吸道疾病的治疗中使用抗毒蕈碱化合物的一个问题是与胆碱能活性的全身性抑制有关的副作用风险。这些可包括例如口干、咽喉刺激、出汗减少、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大、心率增加、胸痛、胃动力下降、便秘、开始和持续小便困难和因溢流性失禁而无法控制膀胱。抗胆碱能活性还可能影响中枢神经系统，如注意力集中障碍、混乱、激动、焦虑、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、头晕目眩、困倦和呼吸抑制。已经发现，抑制乙酰胆碱的降解的胆碱酯酶抑制剂在阿耳茨海默氏病和痴呆病中有利，因此，如果可行的话，内科医生可能希望在这类病人中避免抗胆碱能药物。乙酰胆碱在帕金森氏病病人中具有复杂的作用。据认为，其有可能通过在M4和M5毒蕈碱受体处作用而具有促进多巴胺释放的作用，基于这点，胆碱酯酶抑制剂有时被用于帕金森氏病人；而尤其是在左旋多巴出现前，抗胆碱能药被用来治疗帕金森氏病的症状，这可能是通过阻断M1毒蕈碱受体的多巴胺抑制活性起作用的。
由于其身体产生较少的乙酰胆碱，故老年病人更可能经受不希望有的抗胆碱能效应。此外，老年病人身体的许多部分(如消化道)中的细胞可能含更少的乙酰胆碱受体。因此，所产生的乙酰胆碱起作用的可能性较小，而抗胆碱能药物的作用相应较高。此外，老年病人的肾和/或肝脏功能可能降低，因此许多抗胆碱能药物的血清浓度可能易于增高。如下面将讨论的，许多常开药都具有抗胆碱能效应，故服用多种具有抗胆碱能副作用的药的病人可能有更高的风险。特别是老年人可能遭受副作用，因为与抗胆碱能活性有关的排尿困难可能加剧或因前列腺肥大或阻塞而加剧。总的来说，抗胆碱能副作用属于老年人经受的最常见的药物相关副作用。
目前市场上出售的抗毒蕈碱药可能不适合用于对可能因全身，性抗胆碱能效应而加剧的病况敏感的病人中。年轻、健康的人容易耐受的全身性抗胆碱能活性的水平在这类病人中可能不可接受。可因全身性抗胆碱能效应而加剧的病况包括精神分裂症、青光眼、干眼病、前列腺肥大或阻塞、小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、心脏病(尤其是任何可能因心动过速而加重的病况，例如冠状动脉再狭窄或斑块、心律不齐倾向、因先前心脏病发作而致的损伤、和充血性心力衰竭)、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病和重症肌无力。当与具有抗胆碱能效应的药物、如非典型抗精神病药物或三环抗抑郁药共同给予时，抗毒蕈碱药还可能存在特殊风险。抗组胺剂(特别是第一代镇静性抗组胺剂、如苯海拉明)除结合组胺1-型受体外还可能结合毒蕈碱受体，因此也可能具有抗胆碱能效应。在极个别情况下，抗胆碱能药物可能引发抗胆碱能谵妄，抗胆碱能谵妄是一种医疗紧急情况，特征为皮肤干热、粘膜干、瞳孔放大、肠呜音消失和心动过速。最后，全身性活性抗毒蕈碱药可能干扰预期增强乙酰胆碱功能的药物如胆碱酯酶抑制剂和胆碱能激动剂的作用。
因此需要特别是针对呼吸道疾病、尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的不引起全身性活性抗毒蕈碱化合物类相关副作用的抗毒蕈碱疗法。
发明内容
现已发现，阿地铵可用于呼吸道疾病的治疗中而不使病人暴露于全身性活性抗毒蕈碱化合物类相关的副作用。虽然阿地铵具有与例如噻托铵(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)相同的酯部分，但令人惊奇的是，通过吸入给予的阿地铵在血浆中远更易于降解为其非活性酸和醇代谢物。因此，全身性暴露于该化合物是可忽略不计的。由于阿地铵的快速代谢，因此其不大可能导致不希望有的全身性抗胆碱能效应。尽管如此，阿地铵在受体处具有长效作用而能为肺和气道提供长效的抗毒蕈碱治疗的好处。
因此，在第一实施例中，本发明提供了阿地铵在用于通过吸入治疗或防止病人中呼吸道疾病或病况而不在所述病人中产生全身性抗毒蕈碱效应的药剂的制备中的用途。
通常，所述呼吸道疾病为可通过毒蕈碱受体拮抗剂治疗、改善或抑制的疾病。更优选地，所述呼吸道疾病或病况选自急性或慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病，最尤其是慢性阻塞性肺病。
通常，所述病人患有或敏感于可能因全身性抗毒蕈碱活性而加剧的病况。更通常，所述病人患有或敏感于一种或多种选自如下的病况：
a.精神分裂症、注意力集中障碍、混乱、激动、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、呼吸抑制；
b.青光眼、干眼病、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大；
c.前列腺肥大或阻塞、小便困难、溢流性失禁；
d.小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、胃动力下降、便秘；
e.口干、咽喉刺激、出汗障碍；
f.心血管疾病(包括任何再狭窄、动脉硬化、中风或心脏病发作史、充血性心力衰竭)、心律不齐、心动过速；
g.帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病；和/或
h.重症肌无力。
通常，所述病人为男性。进一步地，所述病人通常为六十岁以上。
在本发明的另一实施例中，所述药剂用于给予打算在治疗过程中驾驶或操作机器的病人。
在本发明的又一实施例中，所述病人在接受为全身性活性抗胆碱能剂、或可能引起或加剧任何上面所列病况的作用剂的第二种药物。通常，所述第二种药物选自抗精神病药、三环抗抑郁药和抗组胺剂。
在本发明的再一实施例中，所述病人在接受预期增强乙酰胆碱功能的药物，如下面将列出的胆碱酯酶抑制剂或胆碱能激动剂。
通常，所述阿地铵呈与阴离子X的盐的形式，其中X为药学可接受的单价或多价酸的阴离子。更通常，X为衍生自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、或有机酸如甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸和马来酸的阴离子。优选地，所述阿地铵呈阿地溴铵的形式。
通常，所述阿地铵呈适于吸入的干粉形式。
通常，所述药剂包含药学可接受的载体，所述载体选自单-、二-或多糖和糖醇。优选地，所述载体为乳糖。
通常，要避免的所述全身性抗毒蕈碱效应选自口干、咽喉刺激、出汗减少、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大、心率增加、胸痛、小便困难、前列腺肥大或阻塞、胃动力下降、便秘、注意力集中障碍、混乱、激动、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍和呼吸抑制。
通常，所述病人接受一种或多种治疗所述呼吸道疾病或病况的其他药剂。更通常，所述治疗所述呼吸道疾病或病况的其他药剂选自β-肾上腺素能激动剂、皮质类甾醇或糖皮质激素、PDEIV抑制剂、抗组胺剂、抗-IgE抗体、白细胞三烯D4抑制剂、EGFR-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂和/或NK1-受体拮抗剂；例如选自下面指出的化合物。优选地，所述其他药剂选自皮质类甾醇和/或β-肾上腺素能激动剂。
本发明还提供了如上所定义的阿地铵或如上所定义的药剂，用于通过吸入治疗或防止如上所定义的病人中如上所定义的呼吸道疾病或病况，而不在所述病人中产生如上所定义的全身性抗毒蕈碱效应。
本发明还提供了一种通过吸入治疗或防止需要这类治疗的如上所定义的病人中如上所定义的呼吸道疾病或病况，而不在所述病人中产生如上所定义的全身性抗毒蕈碱效应的方法，所述方法包括给予所述病人有效量的如上所定义的阿地铵。
具体实施方式
可具有抗胆碱能效应或使病人对抗胆碱能效应更敏感的药剂包括例如：
a.针对恶心或眩晕的药物，尤其是抗胆碱能剂，如异丙嗪(Phenergan)、普鲁氯哌嗪(Compazine)、曲美苄胺(Tigan)、美其敏(Antivert)、赛克利嗪(Marezine)、东莨菪碱；
b.针对帕金森氏病的药物，尤其是抗胆碱能剂，如苯托品、比哌立登、丙环定、三己芬迪、爱普把嗪；
c.抗抑郁剂，尤其是三环类，如阿米替林(Elavil)、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、曲米帕明(Surmontil)、去甲替林(Pamelor)、普罗替林(Vivactil)、阿莫沙平(Asendin)、马普替林(Ludiomil)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin)；
d.抗组胺剂，尤其是第一代镇静性抗组胺剂，如苯海拉明(Benadryl)、氯曲米通(Chlor-Trimeton)、羟嗪(Atarax/Vistaril)、赛庚啶(Periactin)；
e.肌肉松弛药，如美他沙酮(Skelaxin)、环苯扎林(Flexeril)、邻甲苯海明(Norflex)；
f.某些抗偏头痛药剂，如颠茄碱；
g.某些抗腹泻药物，如地芬诺酯/阿托品(Lomotil)；
h.膀胱和GI镇痉剂，如奥昔布宁(Ditropan)、黄酮哌酯(Urispas)、双环胺(Bentyl)、茛菪碱；颠茄碱；托特罗定(Detrol)、曲司铵、克利铵；丙胺太林、哌仑西平、替仑西平；
i.抗心律失常药，如达舒平(Norpace)、普鲁卡因胺(Pronestyl)、奎尼丁、阿托品；
j.抗精神病药，如氯丙嗪(Thorazine)、硫利达嗪(Mellaril)、氯扎平(Clozaril)、氟奋乃静(Stelazine)、氨砜噻吨(Navane)。
增强胆碱能活性的药剂包括：
a.可逆胆碱酯酶抑制剂，如氯化腾喜龙、他克林、多奈哌齐、毒扁豆碱、吡啶斯的明、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、新斯的明；
b.胆碱能激动剂，如醋甲胆碱、氨甲酰甲胆碱、毛果芸香碱。
可与本发明中的阿地铵结合的β-肾上腺素能激动剂特别是包括用于治疗呼吸道疾病或病况的β2肾上腺素能激动剂，例如选自由游离或药学可接受的盐的形戈的阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异丙肾上腺素、马布特罗、美卢君、诺洛米罗(nolomirole)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利托君、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、sibenadet、磺酰特罗、特布他林、妥布特罗、GSK-597901、GSK-159797、KUL-1248、TA-2005和QAB-1491组成的集合。优选地，所述β2肾上腺素能激动剂为长效β2肾上腺素能激动剂，例如选自由游离或药学可接受的盐的形式的福莫特罗、沙美特罗和QAB-149组成的组合。
可与本发明中的阿地铵结合的皮质类甾醇特别是包括适于在呼吸道疾病或病况的治疗中通过吸入给药的那些，例如泼尼龙、甲泼尼龙、地塞米松、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地缩松、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、去炎舒松、氟轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈酸酯、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤美他松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫米他松、瑞美松龙、法呢酸泼尼松龙酯、环索奈德、地泼罗酮丙酸酯、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、依碳酸氯替泼诺、倍他米松丁酸丙酸酯、氟尼缩松、泼尼松、地塞美松磷酸钠、曲安西龙、17-戊酸倍他米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠和氢化可的松。布地缩松和莫米他松是特别优选的。
可与本发明中的阿地铵结合的PDE4抑制剂包括登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、阿罗茶碱、非明司特、吡拉米特、mesopram、盐酸屈他维林、利米司特、罗氟司特、西洛司特、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羧酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯[3，2，1-jk][1，4]苯二氮卓-3(R)-基]吡啶-4-羧酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、ONO-6126(EurRespirJ2003，22(Suppl.45)：Abst2557)及PCT专利申请号WO03/097613和PCT/EP03/14722和西班牙专利申请号P200302613中要求保护的化合物。
可与本发明中的阿地铵结合的LTD4拮抗剂包括托鲁司特、异丁司特、泊比司特、水合普仑司特、扎鲁司特、利托司特、维鲁司特、硫鲁司特、西那司特、伊拉司特钠、孟鲁司特钠、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨甲酰基)-4，6-二硫辛酸钠盐、3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基硫烷基]甲基硫烷基]丙酸钠盐、6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)氨甲酰基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯基磺酰)苯甲酰胺、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺酰)氨甲酰基]苄基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-氨甲酰、(+)-4(S)-(4-羧基苯硫基)-7-[4-(4-苯氧丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸和PCT专利中请号PCT/EP03/12581中要求保护的化合物。
词语“治疗”和“进行治疗”应理解为涵盖疾病或病况的症状的治疗和/或改善以及疾病或病况的病因的治疗。提及疾病的“防止”时涵盖疾病的预防和/或抑制。
用于本发明的方法中的阿地铵可通过任何适宜的途径给药以提供局部抗毒蕈碱作用。其优选以例如粉剂、喷剂或气雾剂通过吸入给药，优选以干粉剂通过吸入给药。包含阿地铵的药物组合物可用常规稀释剂或赋形剂和医学领域中熟知的技术制备。例如，干粉制剂可含有用于吸入的粉末混合物，所述粉末混合物包含阿地铵和诸如乳糖或淀粉的适宜的粉末基础(载体物质)。优选使用乳糖。适宜的吸入装置是本领域熟知的。剂量将取决于例如个体、给药方式和频率、以及待治疗病况的性质和严重程度。40kg成年人的日剂量通常可例如为约100-1000微克用于吸入的干粉形式的活性剂。
实施例1
比较了阿地铵与噻托铵和异丙托铵和格隆铵在人血浆中的体外稳定性。
体外实验在36℃和5μg/ml的浓度(加入6μl1mg/ml的各物质的二甲亚砜溶液，最终体积1.2ml)下进行。预孵育3分钟后加入试验物质开始反应。在预定时间0、5、15、30和60min时分离100μl血浆的等分试样，加入1ml20mMpH4.0的醋酸钠缓冲溶液停止反应。用缓冲液代替试验物质用于对照反应。人血浆从签署了书面知情同意书的志愿者获得。将血收集在含有肝素锂作为抗凝血剂的试管中，立即于4℃下离心，不用时将所得血浆贮存在-20℃下。
人血浆(100μl)中阿地铵、噻托铵、异丙托铵和格隆铵的测定通过高效液相色谱(HPLC)用UV检测(对于阿地铵和噻托铵：238nm；对于异丙托铵：203nm)和自动化在线固相萃取和进样程序进行。适宜的色谱系统由高压泵(对于阿地铵和噻托铵：322Kontron型；对于异丙托铵：515Waters型)、带233XL进样注射器(GilsonMedicalElectronics)的Prospekt系统(SparkHolland)、可调的叹收检测器(2487型，WatersAss.)和带Acces*Chrom软件(PerkinElmerNelsonSystems，Inc.)的DigitalAlphaServer10004/266计算机组成。测定阿地铵和噻托铵的色谱法在SpherisorbODS2上进行：5μm、带GuardapackμBondapakCNPrecolumn(WatersAss.)的150×4.6mm柱(WatersAss.)以及乙腈流动相(对于阿地铵：50∶50v/v；对于噻托铵：22∶78v/v)：20mMpH3.0的磷酸钠缓冲溶液(含有0.2％的三乙胺)，流速为1ml/min。阿地铵和噻托铵的大致保留时间分别为9.g和9.5分钟。测定异丙托铵的色谱法在SymmetryC18上进行：5μm、150×4.6mm柱(WatersAss.)以及乙腈流动相(12∶88v/v)：20mMpH3.0的磷酸钠缓冲溶液(含有0.2％的三乙胺)，流速为1ml/min。噻托铵的大致保留时间为9.5分钟。阿地铵、噻托铵和异丙托铵从血浆中的萃取在用1.5ml乙腈活化并用1.5ml水调节的C2小柱(Baker)上进行。将先前用1ml20mMpH4.0的醋酸钠缓冲溶液稀释了的血浆样品装入C2小柱中。在用1ml水和1ml乙腈∶水(40∶60，v/v)(对于阿地铵)、或3ml水(对于噻托铵)、或1ml水和1ml乙腈∶水(10∶90，v/v)(对于异丙托铵)冲洗小柱后，剩余的组分用流动相洗提1分钟。在分析物的保留时间处没有会干扰其定量的明显内源峰。从人血浆中回收的阿地铵为约95％。从血浆中回收的噻托铵和异丙托铵介于80-100％之间。人血浆中格隆铵的稳定性采用与其他三种药物基本相同的程序测定。对于所有分析物，确定的定量下限为5ng/ml。
阿地铵在人血浆中快速水解为其醇和酸代谢物。化验阿地铵的这两种代谢物对M1、M2、M3和M4人毒蕈碱受体的结合，表明对这些受体缺乏显著的亲合性。对人来说，阿地铵在血浆中的血浆半衰期低于5分钟。此外，阿地铵在酸性水溶液(pH≤4)中稳定，酯键的水解分裂在中性和碱性pH下发生。
相比之下，另三种抗毒蕈碱酯非常耐血浆中酯酶的降解。在此研究(60min)过程中噻托铵(16％)、异丙托铵(0％)和格隆铵(9％)的血浆降解不是生物显著的。
实施例2
临床I期研究：在I期双盲部分交叉安慰剂对照研究中试验阿地溴铵以评估阿地铵的活性、药代动力学和耐受性。
方法：将12名健康男性志愿者随机分配到包含单次剂量的阿地铵(50、300和600微克)或安慰剂的4个治疗序列中的一个，所述阿地铵或安慰剂通过干粉吸入器给药。两次给药之间的洗净时间为至少6天。功效终点为比气道传导率(sGaw)、气道阻力(Raw)和支气管高反应性(PC35sGaw乙酰甲胆碱)。
结果：阿地铵显著提高所有时间点(1-24h，对安慰剂的p＜0.001)的sGaw。相应地，阿地铵显著降低除1h和24h外所有时间点的Raw(对安慰剂的p0.001)。阿地铵300和600微克也显著降低所有给药后时间点的PC35sGaw乙酰甲胆碱(对安慰剂的p＜0.001)：对于阿地铵300和600微克对安慰剂，24h时将sGaw降低235％所需的乙酰甲胆碱剂量分别为142.7和181.7对27.1mg/mL；2h时分别为207.1和256.0对35.5mg/mL。血浆中既未检测到阿地铵也未检测到其代谢物且未见任何研究药物相关不良事件的报道。
结论：在健康男性志愿者中阿地铵产生显著而长效的保护而免于发生乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩，表明其适合日剂量一次给药，尽管血浆水平甚至检测不到。
实施例3
临床II期研究：用双盲随机安慰剂对照交叉试验评估阿地铵的药物动力学、药代动力学和耐受性及其在COPD病人中的效果。
方法：将对异丙托铵表现出气道可逆性的患COPD的男性(FEVI＜65％预期值)随机分配到包含单次剂量的阿地铵(100、300和900微克)和安慰剂的4个治疗序列中的一个，所述阿地铵和安慰剂通过干粉吸入器给药，两个剂量之间的洗净时间为1周。肺功能测定包括FEVI和FVC。
结果：17名男性(平均年龄63.5岁，平均FEV1.63L)参与研究。与安慰剂相比，阿地铵(100、300和900微克)显著增大平均FEViAUC(0-24)/24(分别是1.800[p＝0.002]、1.798[p＜0.0001]和1.827[p0.0001]L对1.597L)。对于所有剂量，24h时FEVI的增大均是在统计上显著的。阿地铵300和900微克比100微克剂量产生更高峰值FEVI的效果且开始出现最大值的时间要早。对于FVC，观察到类似的趋势。检测不到阿地铵或其醇代谢物的血浆水平；900微克剂量后可检测到低水平的其酸代谢物。阿地铵耐受性很好：仅6例轻度或中度头痛(安慰剂的情况为2例)和1例轻度多汗看起来可能与治疗有关。
结论：单次剂量的阿地铵(100、300和900微克)在患COPD的病人中产生快速而长效的支气管扩张，尽管血浆水平检测不到。

Claims (10)

1.阿地铵在用于通过吸入治疗或防止病人中呼吸道疾病或病况的药剂的制备中的用途，其中所述病人患有或敏感于可能因全身性抗毒蕈碱活性而加剧的选自如下的病况：
i.精神分裂症、注意力集中障碍、混乱、激动、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、呼吸抑制；
ii.青光眼、干眼病、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大；
iii.前列腺肥大或阻塞、小便困难；
iv.小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、胃动力下降、便秘；
v.口干、咽喉刺激、出汗障碍；
vi.心血管疾病(包括任何再狭窄、动脉硬化、中风或心脏病发作史、充血性心力衰竭)、心律不齐、心动过速；
vii.帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病，和
viii.重症肌无力；
和/或，其中，所述病人在接受为全身性活性抗胆碱能剂、或可能引起或加剧任何如上所定义的病况的作用剂的第二种药物。
2.根据权利要求1的用途，其中，所述呼吸道疾病或病况选自慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病。
3.根据权利要求1或2的用途，其中，所述第二种药物选自非典型抗精神病药、三环抗抑郁药和抗组胺剂。
4.根据前述权利要求中的任一项的用途，其中，所述阿地铵呈阿地溴铵的形式。
5.根据前述权利要求中的任一项的用途，其中，所述阿地铵呈适于吸入的干粉形式。
6.根据前述权利要求中的任一项的用途，其中，所述药剂包含药学可接受的载体，所述载体选自单-、二-或多糖和糖醇。
7.根据权利要求6的用途，其中，所述载体为乳糖。
8.根据前述权利要求中的任一项的用途，其中，所述病人接受一种或多种治疗所述呼吸道疾病或病况的其他药剂。
9.根据权利要求8的用途，其中，所述治疗所述呼吸道疾病或病况的其他药剂选自β-肾上腺素能激动剂、皮质类甾醇或糖皮质激素、PDEIV抑制剂、抗组胺剂、抗-IgE抗体、白细胞三烯D4抑制剂、EGFR-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂和/或NK1-受体拮抗剂。
10.根据权利要求9的用途，其中，所述其他药剂选自皮质类甾醇和/或β-肾上腺素能激动剂。
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