CN105372401B

CN105372401B - 仿制药品质量的检测方法

Info

Publication number: CN105372401B
Application number: CN201510957598.8A
Authority: CN
Inventors: 耿东升; 李学强; 朱东亮
Original assignee: INSTITUTE FOR DRUG AND INSTRUMENT CONTROL COMBINED LOGISTICS DEPARTMENT OF XINJIANG MILITARY AREA COMMAND OF PLA
Current assignee: INSTITUTE FOR DRUG AND INSTRUMENT CONTROL COMBINED LOGISTICS DEPARTMENT OF XINJIANG MILITARY AREA COMMAND OF PLA
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2017-06-23
Anticipated expiration: 2035-12-17
Also published as: CN105372401A

Abstract

本发明涉及药品质量的检测方法技术领域，是一种仿制药品质量的检测方法，按下述方法进行：当仿制药品的拟合参数有两个以上的拟合参数落入原研药品的置信区间之外时，仿制药品的质量与原研药品的质量不相似；当仿制药品的拟合参数有三个以上的拟合参数落入原研药品的拟合参数的置信区间内时，仿制药品的质量与原研药品的质量相似。本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够提高质量检测结果的准确度和灵敏度，从而能够检测仿制药品的质量优劣，另外，本发明所述的仿制药品质量的检测方法适用于不同药品以及不同剂型药品的质量检测，从而扩大了本发明所述的仿制药品质量的检测方法的适用范围。

Description

仿制药品质量的检测方法

技术领域

本发明涉及药品质量的检测方法技术领域，是一种仿制药品质量的检测方法。

背景技术

药物溶出曲线直接反映药物溶出行为的规律，即直接反映药品生产工艺的好坏，进而在一定程度上提示药品在体内的吸收和利用情况，是体外鉴别药品质量优劣的常用手段。在仿制药品的质量检测过程中，通过对测定的数据(药物累积溶出百分率)采用数学模型进行拟合后得到仿制药品的药物溶出曲线，通过将仿制药品的药物溶出曲线与原研药品的药物溶出曲线进行对比来判断仿制药品的质量优劣，也可以通过对药品的质量检测方法中使用的数学模型中的参数进行t检验等参数法来判断仿制药品的质量优劣，然而，在现有仿制药品的质量检测过程中，由于药物溶出行为的规律随着药物本身和剂型的不同而不相同，通常情况下，在对仿制药品进行质量检测时，由于仿制药品的类型、批次和剂型等的不同，其采用的数学模型也不相同，如零次、一次、Hixson-Crowell、weibull、Higuchi、Kormeyer Peppas、Ritger-Peppas、Baker-Lonsdale、Hopfenberg、Gompers、Logist和Michaelis-Menten数学或经验模型，由此可知，现有的仿制药品的质量检测方法的适用范围较小，不具有广泛的适用性。再者，目前的仿制药品的质量检测方法一般采用经典weibull数学模型对测定的数据进行拟合，经典weibull数学模型的表达式为m＝1-exp[-(t-Ti)^b/α]，在经典weibull数学模型的表达式中，m为累积释放百分数，α为尺度参数，Ti为位置参数，b为形状参数，1为分布函数的最大值，在用经典weibull数学模型拟合药物溶出曲线的过程中发现，经典weibull模型模型的最大分布函数为1或100％，而对于有些药物的累积溶出百分率大于100％的数据(主要系仪器测定的系统误差和仪器自动数据换算产生的误差所致)，用经典weibull数学模型拟合的效果较差，使通过经典weibull数学模型拟合得到的溶出曲线不能准确的反映药物的溶出行为，即采用现有仿制药品的质量检测方法得到的检测结果与其实际药品的质量存在较大误差。另外，学术界较为认可采用f2相似因子法判断仿制药品的溶出曲线与原研药品的溶出曲线的相似程度，以此结果判断仿制药品质量与原研药品质量的相似程度。

发明内容

本发明提供了一种仿制药品质量的检测方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决采用现有仿制药品的质量检测方法得到的检测结果存在较大误差的问题。

本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种仿制药品质量的检测方法，按下述方法进行：第一步，测定仿制药品不同时间的累积溶出百分率，时间用t_i表示，仿制药品不同时间对应的累积溶出百分率用y_i表示，i＝1,2...n；第二步，利用第一步得到的t_i和y_i确定数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数的值，拟合参数包括c、α、Ti、b，c、α、Ti、b值分别为c₀、α₀、Ti₀、b₀，将t_i和y_i采用数学模型进行数据拟合后得到仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线；第三步，原研药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的c、α、Ti、b的值分别为c₁、α₁、Ti₁、b₁，以原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间为检测数据范围；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有两个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的相应拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间之外时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线不相似，仿制药品的质量与原研药品的质量不相似；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有三个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间内时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线相似，仿制药品的质量与原研药品的质量相似。

下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进：

上述仿制药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值通过下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yi为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值以及本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yi为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于A不变或在A附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₀、α₀、Ti₀和b₀，其中，p_k表示误差平方和，A为常数。

上述原研药品在y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值按下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，原研药品在不同时间以及相应不同时间的累积溶出百分率记为(t_i，y_i)，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值和本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yi为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于B不变或在B附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₁、α₁、Ti₁和b₁，其中，p_k表示误差平方和，B为常数。

本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够提高质量检测结果的准确度和灵敏度，使本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够准确地反映药物溶出行为，从而能够检测仿制药品的质量优劣，另外，本发明所述的仿制药品质量的检测方法适用于不同药品以及不同剂型药品的质量检测，从而扩大了本发明所述的仿制药品质量的检测方法的适用范围。

附图说明

附图1为B_R、B_T1、B_T2和B_T3的累积溶出百分率的溶出曲线的实际曲线图。

附图2为D_R、D_T1、D_T2和D_T3的累积溶出百分率溶出曲线的实际曲线图。

附图3为E_R、E_T1和E_T2的累积溶出百分率溶出曲线的实际曲线图。

附图4为F_R、F_T1和F_T2的累积溶出百分率溶出曲线的实际曲线图。

附图5为B_T1采用现有仿制药品的质量检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

附图6为B_T1采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

附图7为E_R采用现有仿制药品的质量检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

附图8为E_R采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

附图9为F_R采用现有仿制药品的质量检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

附图10为F_R采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法拟合得到的累积溶出百分率的溶出曲线图。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：该仿制药品质量的检测方法，按下述方法进行：第一步，测定仿制药品不同时间的累积溶出百分率，时间用t_i表示，仿制药品不同时间对应的累积溶出百分率用y_i表示，i＝1,2...n；第二步，利用第一步得到的t_i和y_i确定数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数的值，拟合参数包括c、α、Ti、b，c、α、Ti、b值分别为c₀、α₀、Ti₀、b₀，将t_i和y_i采用数学模型进行数据拟合后得到仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线；第三步，原研药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的c、α、Ti、b的值分别为c₁、α₁、Ti₁、b₁，以原研药品在数学模型中的相应拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间为检测数据范围；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有两个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间之外时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线不相似，仿制药品的质量与原研药品的质量不相似；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有三个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间内时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线相似，仿制药品的质量与原研药品的质量相似。

实施例2：作为上述实施例的优化，仿制药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值通过下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值以及本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yi为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于A不变或在A附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₀、α₀、Ti₀和b₀，其中，p_k表示误差平方和，A为常数。Matlab为现有公知技术。

实施例3：作为上述实施例的优化，原研药品在y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值按下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，原研药品在不同时间以及相应不同时间的累积溶出百分率记为(t_i，y_i)，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yⁱ为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值和本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，yi为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于B不变或在B附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₁、α₁、Ti₁和b₁，其中，p_k表示误差平方和，B为常数。Matlab为现有公知技术。

采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法对4组共10种仿制药品的质量进行检测。

一、检测内容

1.10种仿制药品以及相应的原研药品的规格如表1所示，表1中的原研药品以及仿制药品的累积溶出百分率的测定值如表2至表5所示，将表2至表5中的数据根据本发明所述的仿制药品质量的检测方法得到各个仿制药品的c₀、α₀、Ti₀和b₀值和各个原研药品的c₁、α₁、Ti₁和b₁值，以原研药品的c₁、α₁、Ti₁和b₁值的95％的置信区间为检测数据范围。仿制药品的c₀、α₀、Ti₀和b₀值、各个原研药品的c₁、α₁、Ti₁和b₁值及其95％的置信区间如表6所示。在表6中，★表示该拟合参数值未落入相应的原研药品的拟合参数的95％的置信区间内。在表6中的差异为仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异，仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线如图1至图4所示。差异项目中的“+”的数目越多，表示仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观曲线差别越大，仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线越不相似；差异项目中的“+”的数目越少，表示仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观曲线差别越小，仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线越相似。将本发明所述的仿制药品质量的检测方法的检测结果与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果(差异)进行比较。

2.在现有仿制药品的质量检测方法中，通过提取原研药品和仿制药品在经典weibull数学模型中的3个参数即形状参数b、药物溶出50％的时间t50和药物溶出63.2％的时间td进行t检验；当仿制药品有两个以上的参数出现显著性时，仿制药品的质量与原研药品的质量不相似；当仿制药品有一个以下的参数出现显著性时，仿制药品的质量与原研药品的质量相似。对表1中所述的药品相应的3个参数进行t检验，t检验结果如表7所示，在表7中，“*”表示出现显著性。将t检验结果与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异进行比较，仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异(差异)如表7所示，仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线如图1至图4所示。

同时，采用f2相似因子法判断表2至表5中的仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的相似程度，f2相似因子法判断结果如表7所示。

3.将表2至表5中的B_T1、E_R和F_R这三种药品的时间-累积溶出百分率分别采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型和本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)数学模型进行数据拟合后分别得到累积溶出百分率的溶出曲线，B_T1、E_R和F_R这三种药品采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型和本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)数学模型进行数据拟合后得到的累积溶出百分率的溶出曲线如图5至图10所示；B_T1、E_R和F_R这三种药品相对应的本发明中所述的数学模型和经典weibull数学模型如表8所示；B_T1、E_R和F_R这三种药品采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型和本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)数学模型进行数据拟合的拟合优度(决定系数，决定系数越接近于1，说明对数据的拟合程度越好，R²)和F值如表9所示，其它药品采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型和本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)数学模型进行数据拟合的拟合优度和F值也如表9所示。

二、结果分析

1.通过表6可以看出，(1)在B_T1、B_T2和B_T3这三种仿制药品的拟合参数值中，B_T1和B_T2的拟合参数值均落入相应的B_R的拟合参数值的95％的置信区间内，B_T3的C值(1.0105)未落入B_R(原研药品)的C值的95％的置信区间(1.0601，1.2717)，说明B_T1、B_T2和B_T3这三种仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与B_R的累积溶出百分率的溶出曲线相似，这与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合；

(2)D_T1、D_T2和D_T3这三种仿制药品的拟合参数值中，D_T1有两个拟合参数值落入相应的D_R的拟合参数值的95％的置信区间外(标示★的数据)，D_T2有三个拟合参数值落入相应的D_R的拟合参数值的95％的置信区间外(标示★的数据)，D_T3有三个拟合参数值落入相应的D_R的拟合参数值的95％的置信区间外(标示★的数据)，说明D_T1、D_T2和D_T3这三种仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与B_R的累积溶出百分率的溶出曲线不相似，这与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合；

(3)E_T1和E_T2这两种仿制药品的拟合参数值中，E_T1有两个拟合参数值落入相应的E_R的拟合参数值的95％的置信区间外，E_T2有三个拟合参数值落入相应的E_R的拟合参数值的95％的置信区间外，说明E_T1和E_T2这两种仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与E_R的累积溶出百分率的溶出曲线不相似,这与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合；

(4)F_T1和F_T2这两种仿制药品的拟合参数值中，F_T1有四个拟合参数值落入相应的F_R拟合参数值的95％的置信区间外，F_T2有三个拟合参数值落入相应的F_R拟合参数值的95％的置信区间外，说明F_T1和F_T2这两种仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与F_R累积溶出百分率的溶出曲线不相似,这与仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合。

由此说明，本发明所述的仿制药品质量的检测方法的检测准确度和灵敏度高。

2.通过表7可以看出，(1)B_T1、B_T2和B_T3这三种仿制药品的3个参数中，B_T1和B_T2的3个参数均未出现显著性，而B_T3的td出现显著性，说明B_T1、B_T2和B_T3这三种仿制药品的质量与B_R的质量相似，这与其仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合；

(2)D_T1、D_T2和D_T3这三种仿制药品的3个参数中，D_T1有1个参数出现显著性，D_T2没有参数出现显著性，D_T3有1个参数出现显著性，说明D_T1、D_T2和D_T3的质量与D_R的质量相似，而通过仿制药品的实际累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的实际累积溶出百分率的溶出曲线的直观曲线差别可知，D_T1、D_T2和D_T3的质量与D_R的质量均不相似，这与其仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果不吻合；

(3)E_T1和E_T2这两种仿制药品的3个参数中，E_T1和E_T2的3个参数均出现显著性，说明E_T1和E_T2的质量与E_R的质量均不相似，这与其仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果吻合；

(4)F_T1和F_T2这两种仿制药品的3个参数中，F_T1和F_T2的3个参数均未出现显著性，说明F_T1和F_T2的质量与F_R的质量均相似，而通过仿制药品的实际累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的实际累积溶出百分率的溶出曲线的直观曲线差别可知，F_T1和F_T2与F_R的质量均不相似，这与其仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果不吻合。

(5)由表7中的f2相似因子法判断结果可知，除了E_T1和E_T2这两种仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线不相似以外，f2相似因子法均判定其它仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与其对应的原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线相似，这与其仿制药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的实际溶出曲线的直观差异结果不吻合，说明采用f2相似因子法判断仿制药品质量与原研药品质量的相似度的方法的准确度和灵敏度较差。

由此说明，现有仿制药品的质量检测方法的检测相对于本发明所述的仿制药品质量的检测方法的检测准确度和灵敏度较差。

3.通过图1至图6以及表9可以看出，采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)对数据的拟合优度和F值均分别高于采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型对数据的拟合优度和F值，说明采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)对数据的拟合效果明显优于采用现有仿制药品的质量检测方法中的经典weibull数学模型对数据的拟合效果，即采用本发明所述的仿制药品质量的检测方法获得的累积溶出百分率溶出曲线更能够反映药物的溶出行为，从而能够提高仿制药品质量的检测准确度。

由以上结果分析可知，相对于现有仿制药品的质量检测方法而言，本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够提高质量检测结果的准确度和灵敏度，使本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够准确地反映药物溶出行为，从而能够检测仿制药品的质量优劣，另外，本发明所述的仿制药品质量的检测方法适用于不同药品以及不同剂型(片剂和胶囊)药品的质量检测，从而扩大了本发明所述的仿制药品质量的检测方法的适用范围。

综上所述，本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够提高质量检测结果的准确度和灵敏度，使本发明所述的仿制药品质量的检测方法能够准确地反映药物溶出行为，从而能够检测仿制药品的质量优劣，另外，本发明所述的仿制药品质量的检测方法适用于不同药品以及不同剂型药品的质量检测，从而扩大了本发明所述的仿制药品质量的检测方法的适用范围。

以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims

1.一种仿制药品质量的检测方法，其特征在于按下述方法进行：第一步，测定仿制药品不同时间的累积溶出百分率，时间用t_i表示，仿制药品不同时间对应的累积溶出百分率用y_i表示，i＝1,2...n；第二步，利用第一步得到的t_i和y_i确定数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数的值，拟合参数包括c、α、Ti、b，c、α、Ti、b值分别为c₀、α₀、Ti₀、b₀，将t_i和y_i采用数学模型进行数据拟合后得到仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线；第三步，原研药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的c、α、Ti、b的值分别为c₁、α₁、Ti₁、b₁，以原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间为检测数据范围；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有两个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的相应拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间之外时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线不相似，仿制药品的质量与原研药品的质量不相似；当仿制药品在数学模型中的拟合参数有三个以上的拟合参数落入原研药品在数学模型中的拟合参数c₁、α₁、Ti₁和b₁的90％至99％的置信区间内时，仿制药品的累积溶出百分率的溶出曲线与原研药品的累积溶出百分率的溶出曲线相似，仿制药品的质量与原研药品的质量相似；

仿制药品在数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值通过下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值以及本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于A不变或在A附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₀、α₀、Ti₀和b₀，其中，p_k表示误差平方和，A为常数；

原研药品在y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)中的拟合参数值按下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件对应的数学模型为y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)，调用matlab中的nlinfit函数，给予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值记为u＝(c₂,α₂,Ti₂,b₂)；第二步，原研药品在不同时间以及相应不同时间的累积溶出百分率记为(t_i，y_i)，结合c、α、Ti和b的初始值和t_i调用.m文件中的数学模型y＝c-exp(-a·(t-Ti)^b)后得到累积溶出百分率的预测值，累积溶出百分率的预测值用表示，i＝1,2...n，然后，用非线性最小二乘法估算出拟合参数的估计值，拟合参数的估计值用表示，非线性最小二乘法的计算公式为在非线性最小二乘法的计算公式中，为非线性最小二乘法确定的最佳参数，同时得到累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为累积溶出百分率的预测值，p₁为误差平方和；第三步，将第二步得到的作为c、α、Ti和b的初始值，然后，重复第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估计值和本次操作累积溶出百分率的预测值与累积溶出百分率的测定值之间的误差平方和，本次操作的c、α、Ti和b的估计值用表示，误差平方和的计算公式为在误差平方和的计算公式中，y_i为累积溶出百分率的测定值，为本次操作的累积溶出百分率的预测值，p₂为本次操作的误差平方和；第四步，按照第三步所述的方法继续进行迭代计算，当误差平方和收敛于B不变或在B附近波动时，计算得到的拟合参数为最佳估计值，最佳估计值为拟合参数值，最佳估计值为c₁、α₁、Ti₁和b₁，其中，p_k表示误差平方和，B为常数。