CN105349678A - 一种染色体拷贝数变异的检测方法 - Google Patents

一种染色体拷贝数变异的检测方法 Download PDF

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曾丰波
杨功达
史冬
张祥林
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    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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Abstract

本发明提供了一种染色体拷贝数变异的检测方法。所述检测方法包括以下步骤：从带有附属物的母体的体液中制备游离DNA为待测样本，从不带附属物的正常母体的体液中制备游离DNA为对照样本，全部测序后，与参考基因组序列进行比对，统计匹配条数，计算z值，在同一窗口中，若待测样本长度小于N？bp的DNA序列的z值绝对值大于待测样本全部的DNA序列的z值绝对值，则该cnv来源于附属物，否则来源于母体。该检测方法能够有效定位cnv究竟来源于母体还是来源于附属物，能辅助现有无创检测达到与传统侵入检查同样准确的结果，有效避免了因假阳性造成的损失，同时，操作简单，具有应用价值。

Description

一种染色体拷贝数变异的检测方法
技术领域
本发明属于生物检测领域，具体涉及一种染色体拷贝数变异的检测方法。
背景技术
染色体拷贝数变异(下文简写为cnv)能引起疾病发生，常见的由cnv引起的疾病有很多，例如：21三体综合征，患者的21号染色体存在3条，而正常人只有2条；天使综合症，15号染色体q11-q13缺失所致；Turner综合征，染色体为XO型(即染色体为45，X)。这些疾病的发生给患者本身和其家庭带来极大的痛苦。所以，目前国内致力于开发染色体拷贝数变异的检测方法，尤其是，检测胎儿的cnv情况，以从根本预防疾病的发生。
因胎儿患cnv引发疾病的风险随着母体生育年龄的增长而升高，所以，对高龄孕妇进行cnv检测是十分必要的。当前，随着技术的进步，传统活体穿刺检测对母体和胎儿的负面影响已经被清楚认识，并催生出了无创DNA检测cnv，该技术通过检测孕妇血浆中游离的来自胎儿的DNA来检测胎儿的cnv。而所收取的孕妇血浆中游离的DNA由母体来源和胎儿来源的两部分DNA组成，现有的无创DNA检测技术均假定母体本身没有cnv，检测出的cnv均来自胎儿，因为并非所有的cnv都会以疾病状态表现出来，正常的母亲也可能存在cnv，所以如此假定得到的结果会有很高的假阳性出现，从而造成严重的后果。故此，我们急需一种可以区分所取混合来源DNA样品中cnv来源的染色体拷贝数变异检测方法，以准确无误地判断cnv的发生位置，避免因假阳性造成不可逆的损害。
对于肿瘤患者来说，其体液内也存在肿瘤组织来源的游离DNA。目前，也可通过患者血浆中游离的DNA来检测cnv，同样由于游离的DNA由母体(患者自身正常组织)来源和肿瘤组织来源的两部分DNA组成，而存在假阳性结果，造成严重后果，所以，我们亦需一种上述的可以区分混合来源DNA样品中cnv来源的染色体拷贝数变异检测方法来避免假阳性结果造成的损害。
目前发现，血浆中来源于胎儿的游离DNA比来源于母体的游离DNA短，同样发现，来源于肿瘤组织的游离DNA比来源于患者正常组织的游离DNA短。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对目前对取自母体的混合样品进行cnv检测时，无法排除母体cnv干扰而造成较高假阳性结果的缺陷，提供了一种能区分出混合DNA样品中染色体拷贝数变异究竟来源于母体(所述母体为孕妇自身或者肿瘤患者自身正常组织)还是来源于附属物(所述附属物为胎儿或者肿瘤组织)的染色体拷贝数变异的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是，一种染色体拷贝数变异的检测方法，其包括以下步骤：
1)从带有附属物的母体的体液中制备游离DNA，即得待测样本；
2)从不带附属物的正常母体的体液中制备游离DNA，即得对照样本；
3)分别将步骤1)所述的待测样本和步骤2)所述的对照样本进行DNA测序，得到DNA序列；
4)将步骤3)所得的DNA序列同参考基因组序列进行比对；
5)将参考基因组序列分割成为首尾相连、互不重叠的若干的区域片段，每一区域片段即为一个窗口，分别统计待测样本全部的DNA序列比对到窗口的序列条数，待测样本长度小于Nbp的DNA序列比对到窗口的序列条数，对照样本全部的DNA序列比对到相应口内的序列条数，所述N为130≤N≤200中的一个或者多个；
6)相对于对照样本，计算待测样本全部的DNA序列在窗口内的z值和待测样本长度小于Nbp的DNA序列在窗口内的z值，所述z值的计算公式为：
z＝(test-mean(controls))/sd(controls)，
其中，test表示待计算z值的窗口内待测样本的序列条数，controls表示相应窗口内对照样本的序列条数，mean(controls)表示求controls的平均值，sd(controls)表示求controls的标准差；
7)在同一窗口中，若待测样本长度小于Nbp的DNA序列的z值绝对值大于待测样本全部的DNA序列的z值绝对值，则步骤1)所述附属物存在染色体拷贝数变异(cnv)，否则，则步骤1)所述母体存在染色体拷贝数变异(cnv)。
本发明中，步骤1)所述附属物为常规的寄生于母体的活体组织，较佳的为胎儿，步骤1)所述母体为常规的可以独立生存的个体，较佳的为孕妇除胎儿外的自身组织，步骤2)所述不带附属物的正常母体为常规的不带有寄生组织的可以独立生存的个体，较佳的为未怀孕的女性。
本发明中，步骤1)所述附属物为常规的寄生于母体的活体组织，较佳的为肿瘤组织，步骤1)所述母体为常规的可以独立生存的个体，较佳的为肿瘤患者除肿瘤组织外的自身组织，步骤2)所述不带附属物的正常母体为常规的不带有寄生组织的可以独立生存的个体，较佳的为正常人。
本发明中，所述体液为常规的，较佳的为血浆、血清，更佳的为血浆。
本发明中，所述从体液中制备游离DNA的方法是常规的，较佳地由包括以下步骤的方法制备：
1)抽取待测人的静脉血，在1000rpm/min条件下离心10min，将上层血浆取出后在8000rpm/min条件下再离心10min，并吸取上层血浆；
2)采用DNA抽提试剂盒从血浆中提取游离的DNA片段。
本发明中，步骤3)所述DNA测序是常规的，较佳的是高通量测序，更佳地是illumina测序平台的HiSeq，Miseq，Xten，华大的CG测序平台的Revolocity。
本发明中，步骤4)所述比对是常规的，较佳地使用BWA、Subread、SOAP或NovoAlign进行比对。
本发明中，所述参考基因组可以为常规的生物材料的参考基因组，如狗、猪等参考基因组，较佳的为人类参考基因组。所述人类参考基因组序列为常规的，较佳为hg38(GRCh38)。
本发明中，步骤5)将参考基因组序列分割成为首尾相连、互不重叠的若干的区域片段，每一区域片段即为一个窗口。所述窗口可以为等长度的或者不等长度的，较佳为将参考基因组序列分割成为的等长度的区域片段。所述区域片段的长度为常规的，较佳的为20Kbp-50Mbp，更佳的为20Kbp-10Mbp，最佳的为10Mbp。
本发明中，所述N为130～200中的任意一个或者多个，较佳的为140～200中的任意一个或者多个，更佳的为150～170中的任意一个或者多个，最佳的为150，166，或170。
本发明中，所述N的数目较佳的为1-50个，更佳的为1-25个，最佳的为1个或2个。
本发明中，步骤5)所述统计的方法是常规的，较佳地为samtools统计。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的染色体拷贝数变异的检测方法能够有效定位cnv究竟来源于母体还是来源于附属物，弥补了现有无创检测cnv方法的不足，并克服现有无创检测的缺陷，能达到与传统侵入检查同样准确的结果，有效避免了假阳性的结果，避免了不可逆转的损失，同时，操作简单，具有应用和普及的价值。
附图说明
图1为游离DNAz值示意图。M_R1为混合样M所有DNA序列计算得到的染色体X上每10Mbp窗口的z值，M.r1.150为混合样M中长度小于150bp的DNA序列计算得到的染色体X上每10M窗口的z值，M.r1.170为混合样M中长度小于170bp的DNA序列计算得到的染色体X上每10Mbp窗口的z值。
图2为游离DNAz值示意图。88_R1为待测样本M1所有DNA序列计算得到的染色体X上每10Mbp窗口的z值，88.r1.less166为待测样本中长度小于166bp的DNA序列计算得到的染色体X上每10Mbp窗口的z值。
图3为游离DNAz值示意图。117_R1为待测样本所有DNA序列计算得到的21号染色体上每5Mbp窗口的z值，117.r1.less166为待测样本中长度小于166bp的DNA序列计算得到的21号染色体上每5Mbp窗口的z值。
图4为游离DNAz值示意图。65_R1为待测样本所有DNA序列计算得到的8号染色体上每10Mbp窗口的z值，65.r1.less166为待测样本中长度小于166bp的DNA序列计算得到的8号染色体上每10Mbp窗口的z值。
图5为当N为140≤N≤200时z值点状图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1cnv来源胎儿的判定
利用男胎(XY)来模拟胎儿Turner综合征(XO)，X染色体缺失的情况。
(1)分别抽取10个怀男胎孕妇的静脉血5mL，在1000rpm/min条件下离心10min，将上层血浆取出后在8000rpm/min条件下再离心10min，吸取上层血浆，采用凯杰公司的DNA抽提试剂盒QIAampDNABloodMiniKit(cat.no.51104进行DNA抽提。获得从血浆中提取的游离DNA片段，记该组样本的混合样为M，作为待测样本；
(2)采取与步骤(1)相同的方法提取15个正常女性的游离DNA，作为对照样本。
(3)将所有样本进行高通量测序(参见中国专利申请CN201510039737.9)，获得DNA序列信息。
(4)将各个样本的DNA序列比对到人类参考基因组序列(hg38)上。
(5)统计，将人类参考基因组序列按10Mbp长度的窗口进行划分，分别统计：待测样本全部的DNA序列比对到各个窗口内的序列条数，待测样本长度小于Nbp的DNA序列比对到各个窗口的序列条数，其中，N＝150，170，以及对照样本全部的DNA序列比对到各个窗口内的序列条数。
(6)z值计算，相对于对照样本，分别计算：待测样本全部的DNA序列在窗口内的z值(即M_R1)，待测样本长度小于N的DNA序列在窗口内的z值(即M.r1.150，M.r1.170)，其中，N＝150，170。
z值计算公式：
z＝(test-mean(controls))/sd(controls)
其中，test表示待计算z值的窗口内待测样本的序列条数，controls表示相应窗口内对照样本的序列条数，mean(controls)表示求controls的平均值，sd(controls)表示求controls的标准差。
将各个窗口的z值按其基因组上的位置进行排列，可以看到基因组的拷贝数变异情况。z值接近0的窗口，说明该位置拷贝数正常；z值为正数，说明该窗口拷贝数高于正常人；z值为负数，说明该窗口的拷贝数少于正常人。z值绝对值越高，说明变异的情况越剧烈。
(7)cnv来源判定：经分析可知，由于从母体所取游离DNA包括来源于孕妇自身和来源于胎儿两部分，无法仅凭M_R1这一条曲线来确定cnv来源。因血浆中来源于胎儿的游离DNA比来源于母体的游离DNA短，所以，游离DNA中，长度小于N的DNA序列的数量，N越小，胎儿来源的游离DNA相比于孕妇来源的游离DNA来说浓度会越高。在本实施例中表现为，小于150bp的DNA片段中胎儿来源的游离DNA浓度大于小于170bp的DNA片段中胎儿来源的游离DNA浓度均大于全部长度的DNA片段中胎儿来源的游离DNA浓度。因此，若cnv(染色体X的缺失)来自胎儿，则相应窗口的z值会随胎儿来源的DNA浓度的升高而更加偏离横坐标轴(z值＝0)，即z值的绝对值(abs)越大。反之，若cnv(染色体X的缺失)来自母体，则相应窗口的z值会随胎儿来源的DNA浓度的升高而更加靠近横坐标轴(z值＝0)，即z值的绝对值(abs)越小。
如图1所示，曲线M_R1偏离横坐标轴(z值＝0)表明存在cnv。结合曲线M_R1，M.r1.150和M.r1.170可知，三组样本的z值的绝对值(abs)大小关系如下：abs(M.r1.150)>abs(M.r1.170)>abs(M_R1)，趋势如图1所示，M.r1.150离横坐标轴(z值＝0)最远，M.r1.170次之，M_R1最靠近横坐标轴(z值＝0)，由此可判断出cnv(染色体X的缺失)来自胎儿，为模拟的XO(实质为XY)。
实施例2cnv来源母体的判定
利用男人(XY)来模拟母体来源Turner综合征(XO)。
(1)按照实施例1步骤(1)的方法提取1个正常男性的血浆游离DNA，该样品为M1，作为待测样本。
(2)此步骤同实施例1中步骤(2)。
(3)此步骤同实施例1中步骤(3)。
(4)此步骤同实施例1中步骤(4)。
(5)此步骤同实施例1中步骤(5)，但其中，N＝166。
(6)此步骤同实施例1中步骤(6)，但其中，N＝166。
(7)cnv来源判定：用待测样本M1模拟Turner综合征(XO)样本，如图2所示，曲线88_R1偏离横坐标轴(z值＝0)表明存在cnv。结合曲线88_R1，88.r1.less166可知，两组样本的z值的绝对值大小关系为abs(88.r1.less166)不大于abs(88_R1)。对两组数据进行t检测，abs(88.r1.less166)>abs(88_R1)的p-value为0.994，假设abs(88.r1.less166)大于abs(88_R1)不成立。如图2所示，曲线88_R1与88.r1.less166接近拟合，由此可判断出cnv(染色体X的缺失)来自母体，为模拟的XO(实质为XY)。
实施例3cnv来源胎儿的判定
(1)按照实施例1步骤(1)的方法提取1个怀21三体综合症胎儿的孕妇血浆游离DNA，记该组样本为M2，作为待测样本。
(2)此步骤同实施例1中步骤(2)。
(3)此步骤同实施例1中步骤(3)。
(4)将各个样本的DNA序列比对到人类参考基因组序列(21号染色体)上。
(5)此步骤同实施例2中步骤(5)。
(6)此步骤同实施例2中步骤(6)。
(7)cnv来源判定：如图3所示，曲线117_R1偏离横坐标轴(z值＝0)表明存在cnv。结合曲线117_R1，117.r1.less166可知，两组样本的z值的绝对值大小关系为abs(117.r1.less166)大于abs(117_R1)。如图2所示，曲线117_R1与117.r1.less166相比较，曲线117.r1.less166离横坐标轴(z值＝0)更远，由此可判断出cnv(21号染色体为3条)来自胎儿，所以21号染色体异常发生于胎儿。
实施例4肿瘤cnv来源判定
(1)按照实施例1步骤(1)的方法提取1个肝癌患者的游离DNA，记该组样本为M3，作为待测样本。
(2)提取15个正常人的游离DNA，作为对照样本。
(3)此步骤同实施例1中步骤(3)。
(4)将各个样本的DNA序列比对到人类参考基因组序列(8号染色体)上。
(5)此步骤同实施例2中步骤(5)。
(6)此步骤同实施例2中步骤(6)。
(7)cnv来源判定：如图4所示，曲线65_R1偏离横坐标轴(z值＝0)表明存在cnv。两组样本的z值的绝对值大小关系为abs(65.r1.less166)大于abs(65_R1)。如图2所示，曲线65_R1与65.r1.less166相比较，曲线65.r1.less166离横坐标轴(z值＝0)更远，由此可判断出cnv来自肿瘤组织。
实施例5N对肿瘤cnv来源判定的影响
(1)此步骤同实施例4中步骤(1)。
(2)此步骤同实施例4中步骤(2)。
(3)此步骤同实施例4中步骤(3)。
(4)此步骤同实施例4中步骤(4)。
(5)此步骤同实施例4中步骤(5)，但其中，N＝140，150，160，170，180，190，200。
(6)此步骤同实施例4中步骤(6)，但其中，N＝140，150，160，170，180，190，200。
(7)cnv来源判定：如图5所示，N越小，即DNA的长度越短，相应窗口的z值偏离z值＝0的横坐标轴，即该z值对应的绝对值越大，将cnv区域所有窗口得到的z值的坐标点连成曲线即可发现，N越小，其对应的曲线越偏离z值＝0的横坐标轴，由此可判断出cnv来自肿瘤组织，与实施例4得到的结论一致。
应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种染色体拷贝数变异的检测方法，其特征在于，其包括以下步骤：
1)从带有附属物的母体的体液中制备游离DNA，即得待测样本；
2)从不带附属物的正常母体的体液中制备游离DNA，即得对照样本；
3)分别将步骤1)所述的待测样本和步骤2)所述的对照样本进行DNA测序，得到DNA序列；
4)将步骤3)所得的DNA序列同参考基因组序列进行比对；
5)将参考基因组序列分割成为首尾相连、互不重叠的若干的区域片段，每一区域片段即为一个窗口，分别统计待测样本全部的DNA序列比对到窗口的序列条数，待测样本长度小于Nbp的DNA序列比对到窗口的序列条数，对照样本全部的DNA序列比对到相应口内的序列条数，所述N为取自130～200中的任意一个或者多个；
6)相对于对照样本，计算待测样本全部的DNA序列在窗口内的z值和待测样本长度小于Nbp的DNA序列在窗口内的z值，所述z值的计算公式为：
z＝(test-mean(controls))/sd(controls)，
其中，test表示待计算z值的窗口内待测样本的序列条数，controls表示相应窗口内对照样本的序列条数，mean(controls)表示求controls的平均值，sd(controls)表示求controls的标准差；
7)在同一窗口中，若待测样本长度小于Nbp的DNA序列的z值绝对值大于待测样本全部的DNA序列的z值绝对值，则步骤1)所述附属物存在染色体拷贝数变异，否则，则步骤1)所述母体存在染色体拷贝数变异。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤1)所述附属物为胎儿，步骤1)所述母体为孕妇除胎儿外的自身组织，步骤2)所述不带附属物的正常母体为未怀孕的女性；或步骤1)所述附属物为肿瘤组织，步骤1)所述母体为肿瘤患者除肿瘤组织外的自身组织，步骤2)所述不带附属物的正常母体为正常人。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述体液为血浆或血清，较佳地为血浆。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤3)所述DNA测序为高通量测序。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述窗口为将参考基因组序列分割成为的等长度的区域片段；或者，所述参考基因组为人类参考基因组。
6.如权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述等长度的区域片段长度为10Mbp。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述N为取自150～170中的任意一个或多个。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述N为150，166或170。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述N的数目为1-50个。
10.如权利要求9所述的检测方法，其特征在于，所述N的数目为2-30个，较佳地为1个或2个。
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