CN105348276A - 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法 - Google Patents
1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式2化合物1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法，该合成方法的反应条件简单、后处理简便易操作、收率高、工艺稳定、并宜于工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物合成技术领域，具体涉及免疫调节化合物1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法。
背景技术
本领域公知，淋巴细胞需要鞘氨醇-1-磷酸一类受体(S1P1)的存在来从淋巴组织导出并进入外周循环，而S1P1内化会阻止淋巴细胞从淋巴组织导出并将这些重要的免疫细胞限制于淋巴组织中。
大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。
许多S1P1受体激动剂已被描述过，其中最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前诺华公司正以Gilenya的商品名推广销售FTY720，以用于治疗多发性硬化症。尽管FTY720具有临床功效，但是其是一个非选择性的S1P受体激动剂，能激活若干S1P受体，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓。因此，为了克服FTY720的副作用，许多制药公司和生物技术公司一直在寻找更专一、更安全的第二代S1P1激动剂。
除了提高靶点专一性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是筛选第二代S1P1激动剂的重要目标(Pan等人，2013，ACSMedicinalChemistryLetters,4,p333)。传统上，较长半衰期的小分子药物被认为可取的，因为半衰期长可以避免药品的频繁使用。然而，作为免疫抑制剂药物，较长半衰期可变成一个严重劣势，其原因在于其将会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。目前临床采用的S1P1受体激动剂如FTY720即有这一缺陷。在发生感染的情况下，往往需通过停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。FTY720在人体内的半衰期长达4-7天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常(Budde等人,2002，JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,13:1073-83)。
因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、且半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
专利公开文件CN103450171A公开了一类新的化合物，其为在已知下式1化合物1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(Li等人,2005,JournalofMedicinalChemistry,48(20)6169-6173)的2-位置上添加卤族元素或烷基获得。这类化合物经由静脉和口服后，不仅保持了体外及体内免疫调节的药效，并且卤族元素取代所得的化合物经两种给药方式的半衰期均可以得到明显降低。
在上述专利中报道了在式1化合物的2-位置上添加F元素的新化合物的合成方法，但是该方法存在反应操作较为繁琐，总收率较低，需要柱层析纯化的缺点，不利于工业化生产。
例如，在式2化合物的制备中，需要使用大量溶剂采用柱层析的方法进行中间化合物的纯化，造成高成本，从而不利于工业化生产。
因此，基于式2化合物在S1P1受体激动剂方面的药学价值和潜在的市场前景，需要开发一种操作简便、易于工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种反应条件简单、后处理简便易操作、收率高、工艺稳定、并宜于工业化生产的式2化合物的合成方法。
对此，本发明将专利公开文件CN103450171A公开的合成方法做了一系列改进，通过弃用柱层析这种溶剂用量大、易造成环境污染并提高成本的操作步骤以及调整各反应步骤的反应物、溶剂及其用量等，实现了式2化合物的工业上以低成本的大规模生产。
简言之，本发明的合成路线如下：
具体而言，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下，使式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸反应生成式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇，
(2)使步骤(1)得到的式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰生成式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛，
(3)以醋酸为催化剂，氰基硼氢化钠为还原剂，使步骤(3)得到的式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸反应生成式2化合物，
根据本发明的优选技术方案，所述步骤(1)还包括在生成式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇之后，纯化制得的粗品的步骤；优选地，采用柱层析或结晶操作进行纯化。
在采用结晶操作进行纯化时，结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和水中的一种或多种，优选为甲醇和水的混合溶剂，进一步优选为体积比为3:1的甲醇和水的混合溶剂；优选地，粗品与结晶溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:3-20，优选为1:5。优选地，在20℃下进行析晶。
根据本发明的优选技术方案，所述步骤(1)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应温度为80-140℃；式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸的摩尔比为1:1～2.0。
优选地，所述步骤(1)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，反应温度为130-140℃；
优选地，式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.2。
根据本发明的优选技术方案，所述步骤(2)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与反应溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:10-30；反应温度为40-70℃；式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:4～10。
优选地，所述步骤(2)的反应溶剂为乙酸乙酯；
优选地，式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与反应溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:10；
优选地，反应温度为60-70℃；
优选地，式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:5～6，优选为1:6。
根据本发明的优选技术方案，所述步骤(3)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为四氢呋喃和/或甲醇；式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:0.5～6；反应温度为0-30℃；反应时间为1～16小时。
优选地，步骤(4)的反应溶剂为甲醇；
优选地，式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比摩尔比为1:1～1.1，优选为1:1；
优选地，将氰基硼氢化钠溶解于甲醇后滴加进入反应体系中，滴加温度为0-20℃，优选为15-20℃；式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与氰基硼氢化钠的摩尔比优选为1:1；
优选地，反应温度为10-20℃，优选为15-20℃；
优选地，反应时间为4～16小时。
本发明的式2化合物的合成方法是在CN103450171A所公开方法的改进方法。例如，在步骤(1)中优选结晶纯化而非柱层析的操作来纯化中间产物粗品，通过弃用柱层析这种溶剂用量大、易造成环境污染并提高成本的操作步骤，从而简化了纯化操作，避免大量溶剂的使用。此外，本发明的方法还相对于CN103450171A所公开方法调整了各反应步骤的反应物、溶剂及其用量等，例如在步骤(2)中减少了二氧化锰的使用量，从而降低了成本，而使用乙酸乙酯作为溶剂，还避免使用四氢呋喃，从而规避了可能产生的安全风险；在步骤(3)中改用甲醇作为溶剂，降低了反应中生成的副产物，增加了反应收率，减少了反应中使用的溶剂量。整体而言，上述改进降低了成本，实现了式2化合物在工业上低成本、高效率和安全性的大规模生产。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
其中，式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒可以商购获得，也可以按照CN103450171A的实施例2合成。
实施例中本发明的化合物合成按照包括下述步骤的方法进行：
(1)
(2)
(3)
对比例1CN103450171A的式2化合物合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.819g,4.60mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.882g,4.60mmol)和1-羟基苯并三唑(0.621g,4.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液搅拌30分钟后加入(Z)-3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.846g,4.60mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N,N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.92g,得率61％)。
液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H)。
此步骤后处理较为繁琐，需要使用柱层析的方法纯化产物，柱层析的过程中使用了大量的溶剂，成本较高，不宜于工业化生产。
(2)60度下，2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.91g,2.79mmol)和二氧化锰(2.43g,27.9mmol)的四氢呋喃(30mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩得白色固体产品，2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,0.90g,得率99.6％)。
液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
此步骤使用了大量的二氧化锰进行氧化反应，由于使用四氢呋喃做为溶剂进行氧化反应有一定的安全风险，所以此方法不宜于工业化生产。
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,0.90g,2.78mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7,0.28g,2.78mmol)和醋酸(1mL)的甲醇-四氢呋喃(20mL/20mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(1.03g,16.35mmol)的甲醇溶液(60mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2)(0.20g,得率18％)。
液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI):m/z410.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
此方法使用了大量的溶剂进行反应，使得反应的成本较高，同时，反应收率较低，不宜于工业化生产。
实施例1本发明合成方法的筛选——步骤(1)
按照对比例1的步骤(1)制备和表征式1-5化合物粗品，经LCMS检测纯度为77.25％。
将制得的粗品进行结晶纯化条件的筛选。结晶操作为用结晶溶剂溶解粗品，并于20℃下析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物为式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇，经LCMS检测纯度。
首先按照表1中所列进行上述结晶操作，以筛选出优选的结晶溶剂。
表1.结晶纯化的溶剂及其用量的筛选
从表1可知，在使用单一溶剂的结晶条件中，使用甲醇和乙醇作为溶剂对于产品的纯度提升比较明显。甲醇的收率相对乙醇高很多，但是也只有55.4％。使用纯水作为溶剂对产品的纯度基本没有提升，但是损失较少，所以在后续的研究中尝试将甲醇和水的混合溶剂作为结晶溶剂。
接下来，按照表2中所列进行上述结晶操作纯化，以筛选出甲醇和水的混合溶剂的优选比例。其中粗品与混合结晶溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:5。
表2混合溶剂比例的筛选
从表2可知，提高混合溶剂中甲醇的量，可以提升产品的纯度，但是收率有所降低；提高水的量，可以提升纯化的收率，但是产品的纯度有所降低。综合考虑，选取甲醇和水体积比为3:1的条件作为结晶混合溶剂中比例。
然后，按照表3中所列进行上述结晶操作，以筛选出混合溶剂的优选用量。其中混合溶剂中甲醇和水体积比为3:1。
表3溶剂用量的筛选
从表3可知，当使用粗品重量和混合溶剂体积比为1g:5ml，产品的收率和纯度较高；当使用粗品重量和混合溶剂体积比为1g:20ml，虽然产品的纯度相对1g:5ml较高，但损失了较多的收率，所以选取粗品重量和混合溶剂体积比为1g:5ml作为结晶的溶剂体系。
实施例2本发明合成方法的筛选——步骤(2)
本发明方法的步骤(2)按照下述过程进行：
将实施例1纯化得到的式1-5所示2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇溶于反应溶剂中，再加入活性二氧化锰。将反应液加热至回流并继续反应后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛，经LCMS检测转化率。
首先按照表4中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的反应溶剂。其中式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:6。表4-6中的原料指式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇。
表4反应溶剂的筛选
从表4可知，使用四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯作为反应溶剂对反应的转化率和收率影响较小。但是四氢呋喃作为溶剂进行氧化反应有安全性的风险，而甲苯毒性较高，因此选择乙酸乙酯作为反应溶剂。
接下来，乙酸乙酯作为反应溶剂，按照表5中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的溶剂用量。其中式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:6。
表5反应溶剂用量的筛选
从表5可知，原料溶剂的重量体积比为1g:10ml、1g:20ml、1g:30ml对于反应的转化率和收率影响较小，以成本方面考虑，选用使用1g:10ml的比例作为反应的溶剂用量。
然后，按照表6中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的氧化剂二氧化锰用量。其中使用式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与乙酸乙酯为1g:10ml的用量。
表6氧化剂用量的筛选
从表6可知，使用原料和二氧化锰的摩尔比为1:6时，反应转化率和收率较高，当二氧化锰的用量增加到二者摩尔比为1:10时，对于反应的转化率和收率影响较小，从成本和收率方面考虑，选用1:6作为二者的使用量。
实施例3本发明合成方法的筛选——步骤(3)
本发明方法的步骤(3)按照下述过程进行：
在室温下，将式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛、式1-7所示的3-吖丁啶羧酸与冰醋酸加入到反应溶剂中，在20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN溶于甲醇中，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应。反应液过滤，滤饼用甲醇淋洗后烘干，得到式2化合物即白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸，经LCMS检测转化率。
首先按照表7中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的反应溶剂。其中式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:1.05，式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:1，NaBH3CN的甲醇溶液滴加温度为15～20℃。表7-9中的原料指式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛。
表7反应溶剂的筛选
| 溶剂 | 溶剂用量 | 反应时间 | 转化率(LCMS) | 收率 |
| (原料:溶剂) | ||||
| 四氢呋喃 | 1g:40ml | 6h | 1.64％ | |
| 甲醇 | 1g:40ml | 6h | 79.26％ | 69.10％ |
| 乙醇 | 1g:40ml | 6h | 66.20％ | 53.23％ |
从表7可知，使用四氢呋喃作为反应溶剂，反应转化率很低，而使用甲醇相对于乙醇作为反应溶剂，反应转化率和收率都较高。
接下来，按照表8中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的还原剂用量。其中式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:1.05，反应溶剂为甲醇，NaBH3CN的甲醇溶液滴加温度为15～20℃。
表8还原剂用量的筛选
从表8可知，使用原料和氰基硼氢化钠摩尔比为1:1时，反应的转化率、收率和产品纯度都较高。
然后，按照表9中所列进行上述合成步骤，以筛选出优选的还原剂滴加温度。其中式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:1.05，反应溶剂为甲醇。
表9反应滴加温度的筛选
从表9可知，使用15-20℃的氰基硼氢化钠滴加温度，反应的转化率和产品纯度较高。
实施例4本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得256g粗品。
上述粗品用1.28L甲醇和水混合溶剂(体积比3:1)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,182g，收率71％)，经LCMS检测纯度为93.1％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(1.4L)中，再加入活性二氧化锰(0.21Kg,2.42mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,139g,收率99.0％)，经LCMS检测纯度97.6％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(11.5g,0.185mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,67g,收率89.0％)，经LC-MS检测的纯度为98.8％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例5本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,1.477Kg,8.30mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(17L)中，再加1-羟基苯并三唑(1.12Kg,8.30mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.58Kg,8.30mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,1.527Kg,8.30mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(20L)，并分别用水(15L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(15L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得2.6Kg粗品。
上述粗品用12.5L甲醇和水混合溶剂(体积比3:1)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,1.9Kg，收率73％)，经LCMS检测纯度为93.89％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,1.4Kg,4.30mol)溶于乙酸乙酯(14L)中，再加入活性二氧化锰(2.1Kg,24.15mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,1.38kg,收率99.0％)，经LCMS检测纯度93.94％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,0.6kg,1.85mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,0.195kg,1.93mol)与冰醋酸(0.360L,6.3mol)加入到甲醇(16L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(0.115kg,1.85mol)溶于甲醇(2L)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用3L甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,0.7kg,收率92.6％)，经LC-MS检测的纯度为97.6％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例6本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得251g粗品。
上述粗品用1.28L甲醇和水混合溶剂(体积比1:1)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,158g，收率63％)，经LCMS检测纯度为92.1％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(1.4L)中，再加入活性二氧化锰(0.19Kg,2.15mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,138g,收率99％)，经LCMS检测纯度98.5％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(5.8g,0.09mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,62g,收率81.9％)，经LC-MS检测的纯度为94.6％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例7本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得260g粗品。
上述粗品用1.30L甲醇和水混合溶剂(体积比1:3)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,196g，收率76％)，经LCMS检测纯度为88.7％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(1.4L)中，再加入活性二氧化锰(0.21Kg,2.42mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,139g,收率99％)，经LCMS检测纯度97.7％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(23.0g,0.37mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,60g,收率79.0％)，经LC-MS检测的纯度为94.2％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例8本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得250g粗品。
上述粗品用1.25L甲醇和水混合溶剂(体积比2:1)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,169g，收率68％)，经LCMS检测纯度为93.9％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(1.4L)中，再加入活性二氧化锰(0.37Kg,4.3mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,139g,收率99％)，经LCMS检测纯度99.2％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(69.0g,1.11mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,54g,收率71.2％)，经LC-MS检测的纯度为94.4％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例9本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得256g粗品。
上述粗品用1.28L甲醇和水混合溶剂(体积比1:2)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,190g，收率74％)，经LCMS检测纯度为92.6％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(1.4L)中，再加入活性二氧化锰(0.15Kg,1.72mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,139g,收率99％)，经LCMS检测纯度96.9％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(11.5g,0.185mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在15-20℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,64g,收率84.4％)，经LC-MS检测的纯度为95.5％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例10本发明的合成方法
(1)室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4,0.148Kg,0.83mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7L)中，再加1-羟基苯并三唑(0.11Kg,0.83mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16Kg,0.83mol)，加热至30℃并继续搅拌30分钟后，加入3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3,0.153Kg,0.83mol)。将反应液加热至140℃并继续反应2小时后，降温至室温。减压浓缩去除N,N-二甲基甲酰胺，将浓缩物溶于乙酸乙酯(2.0L)，并分别用水(1.5L×2)，饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得258g粗品。
上述粗品用1.29L甲醇和水混合溶剂(体积比3:1)重结晶，并于20℃析晶，过滤，真空干燥后得类白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,186g，收率72％)，经LCMS检测纯度为93.8％。
MS(ESI):m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H).
(2)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5,0.14Kg,0.43mol)溶于乙酸乙酯(2.8L)中，再加入活性二氧化锰(0.21Kg,2.42mol)。将反应液加热至回流并继续反应3小时后，降温至室温。过滤并收集浅黄色滤液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得白色固体产品2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,138g,收率99％)，经LCMS检测纯度98.8％。
MS(ESI):m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),8.12～7.99(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
(3)室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6,60g,0.185mol)，3-吖丁啶羧酸(1-7,19.5g,0.193mol)与冰醋酸(360mL,0.63mol)加入到甲醇(1.6L)中，20℃下搅拌2小时。将NaBH3CN(11.5g,0.185mol)溶于甲醇(200mL)，然后在1小时内将NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反应体系中，控制滴加温度在5-15℃之间，滴加完毕后，反应在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用300mL甲醇淋洗后烘干，得到白色固体1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2,64g,收率84.5％)，经LC-MS检测的纯度为96.9％。
MS(ESI):m/z410.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H).
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (9)
1.1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下，使式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸反应生成式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇，
(2)使步骤(1)得到的式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰生成式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛，
(3)以醋酸为催化剂，氰基硼氢化钠为还原剂，使步骤(3)得到的式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸反应生成式2化合物，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)还包括在生成式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇之后，纯化制得的粗品的步骤；
优选地，采用柱层析或结晶操作进行纯化。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述结晶操作中，结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和水中的一种或多种，优选为甲醇和水的混合溶剂，进一步优选为体积比为3:1的甲醇和水的混合溶剂；
优选地，粗品与结晶溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:3-20，优选为1:5；
优选地，在20℃下进行析晶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应温度为80-140℃；式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，反应温度为130-140℃；
优选地，式1-3所示的3-氟-N'-羟基-4-羟甲基苯甲脒与式1-4所示的4-异丁基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与反应溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:10-30；反应温度为40-70℃；式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:4～10。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为乙酸乙酯；
优选地，式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与反应溶剂的重量(以g计)体积(以ml计)比为1:10；
优选地，反应温度为60-70℃；
优选地，式1-5所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:5～6，优选为1:6。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为四氢呋喃和/或甲醇；式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:1～1.2；式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:0.5～6；反应温度为0-30℃；反应时间为1～16小时。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为甲醇；
优选地，式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与式1-7所示的3-吖丁啶羧酸的摩尔比为1:1～1.1，优选为1:1；
优选地，将氰基硼氢化钠溶解于甲醇后滴加进入反应体系中，滴加温度为0-20℃，优选为15-20℃；式1-6所示的2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛与氰基硼氢化钠的摩尔比优选为1:1；
反应温度为10-20℃，优选为15-20℃；
优选地，反应时间为4～16小时。
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