CN105348174A - 连续流微反应器中合成硝苯地平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种连续流微反应器中合成硝苯地平(Nifedipine)的方法。它的步骤如下：1)将含有1～2M？2-硝基苯甲醛和1～2M乙酰乙酸甲酯的乙醇溶液通过连接管以流速5-50ul/min注入微混合器中，同时，醋酸铵水溶液(20-30wt％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃～120℃，微管反应器的微管直径为0.5mm，管长为1～3m，反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平；2)硝苯地平粗产物用95％乙醇重结晶，经过滤、洗涤、干燥得到硝苯地平。本发明在连续流微反应器中合成硝苯地平，通过强化原料混合和缩合反应条件，加快反应速度，减少了副反应的发生，简化纯化操作，提高了硝苯地平的收率。

Description

连续流微反应器中合成硝苯地平的方法
技术领域
本发明涉及合成硝苯地平的方法，尤其涉及一种连续流微反应器中合成硝苯地平的方法。
背景技术
硝苯地平为一种钙离子阻滞剂或慢通道阻滞剂，可以阻滞钙离子经过心肌或平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，由此引起周身血管，包括冠状动脉(正常供血区或缺血区)的血管张力减低而扩张，因而可以降低血压，增加冠状动脉供血；并能抑制自发或麦角新碱所引起的冠状动脉痉挛。另一方面硝苯地平能抑制心肌收缩，使心肌作工减低，耗氧量减少，缓解心绞痛，可用于治疗各种类型高血压病及肾性高血压，对顽固性、重度高血压及伴心力衰竭的高血压患者也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。它也适用于防治心绞痛，包括冠状动脉痉挛所致的心绞痛和变异型心绞痛、冠状动脉阻塞所致的典型心绞痛或劳力性心绞痛。由于其对呼吸功能无不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体阻滞剂[1-3]。
文献报道的合成方法是以2-硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氮源为原料，在常规反应器中进行三组分反应合成硝苯地平[4]，可使用催化剂催化、微波合成等方法为加快反应速度和提高收率，但反应不完全并伴有吡啶衍生物副产物生成[5]，导致反应收率低，不适合放大和连续化合成。
使用连续化微通道反应器(微反应器，Microreactor/Microfluidicreactor)进行化学反应(微流控反应或微连续流反应，Microfluidicreaction/Microcontinuousflowreaction)已成为一项新兴的反应技术并成功地用于合成多种有机化合物[6,7]。连续流微反应装置由微泵、微储液器、连接微管、微混合器、微反应器组成，其主要特征是容纳流体的有效结构(包括通道、反应室和其它的功能部件)至少在一个维度上为微米级尺度，与常规化学反应器相比，显著增大了流体环境的面积-体积比例，导致微流控系统中产生一系列与物体表面有关的、决定其特殊性能的特有效应，如层流效应、表面张力及毛细效应、快速热传导效应和扩散效应等。因此，利用微流控技术可以强化传质和传热效应等影响有机合成反应的因素，并可通过设计通道改变底物的流型和混合程序，调控反应进行的方向和程度，提高反应的选择性、速度和操作安全性，适合放大和连续化合成。因此，我们开发了连续流微反应器中合成硝苯地平的新方法。
参考文献：
[1](a)胡冬梅,二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展中国医疗前沿2010,5,12.(b)万斯斯二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展中国实用医药2010,5,223.
[2]KlusaV.,DrugsFut.,1995,20,135.
[3]BossertF.,etal.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1981,20,762.
[4](a)LoevB.,etal.J.Org.Chem.1965,30,l914.(b)何敬宇，贾鹏飞，刘斯捷，等硝苯地平的微波合成研究.精细与专用化学品2013,21,21.(c)KhadilkarB.M.,etal.TetrahedronLett.,1995,36,8083.(d)李世发，倪钟，贾立森，等.硝苯地平的制备方法CN1421434A2003-06-04.
[5]XiaJ.J.,etal.Synthesis2005,14,2379.
[6](a)Malet-SanzL.,etal.J.Med.Chem.2012,55,4062.(b)WilesC,etal.Chem.Commun.2011,47,6512.(c)WegnarJ.,etal.Chem.Commun.2011,47,4583.(d)HartmanR.L.,etal.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,7502.(e)GeyerK.,etal.Synlett2009,2382.(f)HartmanR.L.,etal.LabChip2009,9,2495.(g)FukuyamaT.,etal.Synlett2008,151.
[7](a)LéevesqueF.,etal.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,1706.(b)LeducA.B.,etal.Org.ProcessRes.Dev.2012,16,1082.(c)NagakiA.,Chem.Commun.2011,47,1110.(d)IrfanM.,etal.Org.Lett.2011,13,984.(e)ZhangY.,etal.Org.Lett.2011,13,280.(f)KelyC.B.,etal.Org.ProcessRes.Dev.2011,15,717.(g)T.,etal.Org.Lett.2011,13,5180.(h)McMullenJ.P.,etal.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,7076.(i)O’BrienM.,etal.Org.Lett.2010,12,1596.(j)WangN.,etal.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,4744.(k)HübnerS.,etal.Org.ProcessRes.Dev.2009,13,952.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种连续流微反应器中合成硝苯地平的方法。
连续流微反应器中合成硝苯地平的方法的步骤如下：
1)将含有1～2M2-硝基苯甲醛和1～2M乙酰乙酸甲酯的乙醇溶液通过连接管以流速5-50ul/min注入微混合器中，同时，将20-30wt％醋酸铵水溶液通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃～120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集含有硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体；
2)过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶，析出硝苯地平固体，经过滤、洗涤、干燥得到硝苯地平，硝苯地平的分子结构式为：
所述的微管反应器的微管直径为0.5mm，管长为1～3m。
本发明在连续流微反应器中合成硝苯地平，通过强化原料混合和缩合反应条件，加快反应速度，无需催化剂催化，减少了吡啶衍生物副产物的生成，简化纯化操作，提高了硝苯地平的收率，适合放大和连续化合成。
附图说明
图1是连续流微反应器中合成硝苯地平的方法流程示意图。
具体实施方式
连续流微反应器中合成硝苯地平的方法的步骤如下：
1)将含有1～2M2-硝基苯甲醛和1～2M乙酰乙酸甲酯的乙醇溶液通过连接管以流速5-50ul/min注入微混合器中，同时，将20-30wt％醋酸铵水溶液通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃～120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集含有硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体；
2)过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶，析出硝苯地平固体，经过滤、洗涤、干燥得到硝苯地平，硝苯地平的分子结构式为：
所述的微管反应器的微管直径为0.5mm，管长为1～3m。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。下述实施例中，醋酸铵水溶液后括号中所示的百分比均为质量百分比。
实施例1硝苯地平的微流控的合成
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得2.52g，熔点171-173℃，收率为73％。
1HNMR(CDCl,ppm):δ2.20(s,6H),3.68(s,6H),4.62(s,1H),5.22(s,1H),7.43-7.49(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.90-7.95(m,1H).MS(ESI)m/z346.2(M+).
实施例2
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得2.67g，熔点171-173℃，收率为77％。
实施例3
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得2.95g，熔点172-173℃，收率为85％。
实施例4
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得3.89g，熔点171-173℃，收率为75％。
实施例5
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得4.57g，熔点172-173℃，收率为88％。
实施例6
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得4.67g，熔点172-173℃，收率为90％。
实施例7
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得5.26g，熔点171-173℃，收率为76％。
实施例8
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得5.81g，熔点172-173℃，收率为84％。
实施例9
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体粗产物，用95％乙醇重结晶得5.60g，熔点171-173℃，收率为81％。
实施例10
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.05g，熔点171-173℃，收率为73％。
实施例11
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.55g，熔点171-173℃，收率为80％。
实施例12
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.48g，熔点171-173℃，收率为79％。
实施例13
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.59g，熔点171-173℃，收率为75％。
实施例14
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.70g，熔点171-173℃，收率为78％。
实施例15
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为1m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.98g，熔点172-173℃，收率为86％。
实施例16
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.56g，熔点171-173℃，收率为74％。
实施例17
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.70g，熔点171-173℃，收率为78％。
实施例18
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.98g，熔点172-173℃，收率为86％。
实施例19
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得3.94g，熔点171-173℃，收率为76％。
实施例20
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得4.62g，熔点172-173℃，收率为89％。
实施例21
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得4.72g，熔点172-173℃，收率为91％。
实施例22
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.33g，熔点171-173℃，收率为77％。
实施例23
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.88g，熔点172-173℃，收率为85％。
实施例24
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.67g，熔点172-173℃，收率为82％。
实施例25
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.12g，熔点171-173℃，收率为74％。
实施例26
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.61g，熔点172-173℃，收率为81％。
实施例27
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.54g，熔点171-173℃，收率为80％。
实施例28
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.63g，熔点171-173℃，收率为76％。
实施例29
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.73g，熔点171-173℃，收率为79％。
实施例30
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为2m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得3.00g，熔点172-173℃，收率为87％。
实施例31
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.60g，熔点171-173℃，收率为75％。
实施例32
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.77g，熔点171-173℃，收率为80％。
实施例33
10mmol的2-硝基苯甲醛和10mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(20％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得2.98g，熔点172-173℃，收率为86％。
实施例34
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得4.00g，熔点171-173℃，收率为77％。
实施例35
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得4.67g，熔点172-173℃，收率为90％。
实施例36
15mmol的2-硝基苯甲醛和15mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(25％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得4.72g，熔点172-173℃，收率为91％。
实施例37
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.40g，熔点171-173℃，收率为78％。
实施例38
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.95g，熔点172-173℃，收率为86％。
实施例39
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.74g，熔点172-173℃，收率为83％。
实施例40
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以5ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.19g，熔点171-173℃，收率为75％。
实施例41
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以25ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.61g，熔点172-173℃，收率为81％。
实施例42
20mmol的2-硝基苯甲醛和20mmol乙酰乙酸甲酯的10ml乙醇溶液通过连接管以50ul/min流速注入微混合器中，同时，10ml醋酸铵水溶液(30％)通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入直径为0.5mm、管长为3m的微管反应器反应，微管反应器油浴温度为110℃，在反应器出口处用冷却的容器收集硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体，过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶得5.54g，熔点171-173℃，收率为80％。

Claims (2)

1.一种连续流微反应器中合成硝苯地平的方法，其特征在于它的步骤如下：
1)将含有1～2M2-硝基苯甲醛和1～2M乙酰乙酸甲酯的乙醇溶液通过连接管以流速5-50ul/min注入微混合器中，同时，将20-30wt％醋酸铵水溶液通过相同直径连接管以相同流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器油浴温度为100℃～120℃，在反应器出口处用冷却的容器收集含有硝苯地平粗产物的溶液，析出硝苯地平固体；
2)过滤收集硝苯地平固体，用95％乙醇重结晶，析出硝苯地平固体，经过滤、洗涤、干燥得到硝苯地平，硝苯地平的分子结构式为：
2.根据权利要求1所述的连续流微反应器中合成硝苯地平的方法，其特征在于所述的微管反应器的微管直径为0.5mm，管长为1～3m。
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