CN105326839A - 一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用于治疗慢性阻塞性肺病的药物用途,属于医药领域。为了克服现有技术中慢性阻塞性肺病治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明提供一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，其以盐酸氨溴索为药物活性成分之一，所述的药物组合物用于慢性阻塞性肺病治疗时症状控制良好，并且在降低患者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，并能显著增加患者MAN数量。

Description

一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用途,具体涉及一种包含盐酸氨溴索和茚达特罗的药物组合物及其用于治疗慢性阻塞性肺病的药物用途,属于医药领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率和病死率很高,全球40岁以上发病率已高达9％～10％。慢性阻塞性肺病的临床症状主要有：(1)慢性咳嗽随病程发展可终身不愈，常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰。(2)咳痰一般为白色黏液或浆液性泡沫痰，偶可带血丝，清晨排痰较多。急性发作期痰量增多，可有脓性痰。(3)气短或呼吸困难早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常生活甚至休息时也感到气短。(4)喘息和胸闷部分患者特别是重度患者或急性加重时出现的。⑤其他：晚期患者有体重下降，食欲减退等。

慢性阻塞性肺病的确切病因尚不清楚，一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。已经发现的危险因素大致可以分为外因(即环境因素)与内因(即个体易患因素)两类。外因包括吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污染、呼吸道感染以及社会经济地位较低的人群(可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及其他与社会经济地位较低相关联的因素有关)。内因包括遗传因素、气道反应性增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。

目前用于慢性阻塞性肺病的治疗手段主要是药物治疗。现有药物治疗可以减少或消除患者症状、提高活动耐力、减少急性发作次数和严重程度以及改善健康状态。吸入治疗为首选，必须教育患者正确使用各种吸入器，向患者解释治疗的目的和效果，有助于患者坚持治疗。慢性阻塞性肺病的治疗药物主要包括：(1)支气管扩张剂临床常用的支气管夸张剂有三类，β2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂和甲基黄嘌呤，联合应用有协同作用。(2)吸入糖皮质激素有反复病情恶化史和严重气道阻塞，FEV1<50％预计值的患者有吸入糖皮质激素的指征。(3)祛痰和镇咳祛痰剂仅用于痰黏难咳着，不推荐规则使用。镇咳药可能不利于痰液引流，应慎用。(4)抗氧化剂应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等可降低疾病反复加重的频率。尽管存在众多的治疗药物，但单用上述治疗药物仍不能有效控制慢性阻塞性疾病的临床症状，给患者的身心健康造成了

盐酸氨溴索又名盐酸溴环己胺醇，为溴己新的体内活性代谢物，是新一代黏痰溶解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，可显著改善排痰和呼吸状况。盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市，后来在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家陆续上市。目前盐酸氨溴索上市剂型有口服溶液、片剂、胶囊。

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。该药由瑞士诺华制药公司首先研发生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润()，是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。头对头临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

由于呼吸系统疾病存在临床症状较多，并且难以有效控制的特点，现有的临床实践中治疗方式日趋采用多种药物联合用药。中国发明申请201210225704.X公开了一种以盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分的药用组合物及其用途。该组合物可以制成口服制剂在治疗哮喘方面具有协同增效的效果。中国专利申请201110117932.0公开了一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，该缓释制剂具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的优点。

经详细检索，国内外尚未有以盐酸氨溴索与茚达特罗为活性成分用于治疗慢性阻塞性肺病方面的报道。

发明内容

为了克服现有技术中慢性阻塞性肺病治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明提供一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，其以盐酸氨溴索和茚达特罗为药物活性成分，所述的药物组合物用于慢性阻塞性肺病治疗时症状控制良好，并且在降低患者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，并能显著增加患者MAN数量，因此适宜开发成临床治疗药物。

本发明的目的之一是提供一种治疗慢性阻塞性肺病的药用组合物，该组合物以盐酸氨溴索与茚达特罗为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。

本发明药效实施例表明，两种药物联合用于治疗慢性阻塞性肺病，不仅在降低患者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，而且在增加慢性阻塞性肺病患者的平均肺泡数以及降低平均肺泡面积方面具有显著的协同作用。两种药物联合使用可以降低机体的免疫反应，对于慢性阻塞性肺病的咳痰、咳嗽以及呼吸困难等症状实现良好的控制。

所述的药物组合物中茚达特罗与盐酸氨溴索的重量比为1:20-200。进一步优选为1:50。

本发明目的之二是提供包含上述药物组合物的药物制剂。本发明上述药物组合物药物组合物用于临床治疗时，优选为注射制剂。所述注射制剂中规格为2ml/支,其中优选为每一单位制剂中茚达特罗的含量为0.15mg-0.4mg,盐酸氨溴索的含量为8-30mg。

申请人还对包含上述组合物的注射剂的处方和含量组成进行了筛选，当药物组合物制备成注射液时，药物可接受的辅料可以为枸橼酸、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇等。上述所述的注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。申请人发现，当药物组合物的注射剂组成如下所示时，药物制剂的稳定性较佳。

本发明还提供一种上述注射剂的制备方法，其包括如下步骤：称取处方量盐酸氨溴索、茚达特罗和辅料，使用90％理论定容量的注射用水搅拌溶解；加入溶液量0.02％(g/ml)的针用活性炭吸附15分钟后粗滤脱炭；使用注射用水定容至全量后用0.45μm滤器过滤并将溶液的pH调至6.5-7.5；使用0.22μm滤器过滤除菌后分装灭菌即可得。

本发明的第三个目的在于请求保护上述药物组合物的一种医药用途，即所述药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺病药物中的用途。本发明药物组合物能够降低机体的免疫反应，对于慢性阻塞性肺病的咳痰、咳嗽以及呼吸困难等症状实现良好的控制。用于治疗所述疾病时，优先使用本发明上述所述的注射制剂。

本发明所述的药物组合物用于慢性阻塞性肺病治疗时，具有如下技术优势：

1)本发明药物组合物中的两种活性成分对于慢性阻塞性肺病治疗中对于炎性因子和肺泡的影响具有显著的协同作用。两种药物联合用于治疗慢性阻塞性肺病，不仅在降低患者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，而且在增加慢性阻塞性肺病患者的平均肺泡数以及降低平均肺泡面积方面具有显著的协同作用。

2)慢性阻塞性肺病的临床症状包括咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难等症状，现有的临床治疗药物对于上述症状中咳嗽、咳痰等症状的控制均不理想。在使用支气管舒张剂茚达特罗基础上加用祛痰药氨溴索对于慢性阻塞性肺病的咳嗽、咳痰等症状具有明显的改善作用，使得患者的生活质量明显改善。

3)现有β2受体激动剂常规给药一般为吸入给药，不仅用药困难，而且用量难以确定，将本发明组合物制备成注射制剂后可以使患者用药更加方便，剂量控制准确，且本发明药物组合物每天用药一次，使得患者的用药依从性大大提高，治疗费用明显下降。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域人员应能够知晓，所述的实施例并不以任何方式限定本发明的保护范围。

实施例1本发明药物组合物的注射液

处方组成：

制备工艺：

1.按处方量分别称取盐酸氨溴索、茚达特罗、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠，投入配料瓶(罐)中，加约90％理论定容量的注射用水，搅拌使溶解；

2.加入溶液量0.02％(g/ml)的针用活性炭，吸附15分钟，粗滤脱炭；

3.使用注射用水定容至全量；

4.用0.45μm滤器过滤，检查溶液的pH值、含量；

5.用0.22μm滤器除菌过滤；

6.确定装量、通氮气灌装、熔封；(小容量装量相对固定不须确定装量)

7.121℃灭菌20分钟，检漏。

8.灯检；

9.包装入库。

实施例2本发明药物组合物的注射液

处方组成：

制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。

实施例3本发明药物组合物的注射液

处方组成：

制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。

实施例4本发明药物组合物的注射液

处方组成：

制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。

实施例5本发明药物组合物的注射液

处方组成：

制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。

实施例5本发明药物组合物注射液的考察试验

1.样品试制

按本发明实施例1-5的处方工艺试制样品四批，批号分别为：130506(4146支)，130508(4220支)，130510(4301支)，130512(4187支)。经检验四批样品均符合要求。

2.考察项目

2.1光照试验和高温试验

将样品除去外包装，取经过全检合格的本发明药物组合物注射液(批号为130506)分别置于强光照射(4500±500Lx)、高温(60℃)下放置10天，于第5天和10天分别取样测定，并与0天同批样品数据对照，结果见表1、表2。

表1本发明药物组合物注射液的高温(60℃)试验结果

从以上结果看出，本品在除去外包装，60℃高温条件下放置10天，其外观性状、pH值、有关物质及含量均无明显变化。

表2本发明药物组合物注射液的光照(4500±500Lx)试验结果

从以上结果看出，本品在除去外包装，于强光照射(4500±500Lx)条件下有关物质含量略有升高，但仍在规定范围以内。通过光照和高温影响因素考察试验结果表明，注射液样品对热、光基本稳定，根据以上实验结果说明本品采用一般包装，遮光贮存即可。

2.2加速试验

将经过全检合格的本发明药物组合物注射液(批号为130506)置于40℃±2℃/RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1、2、3、6月末各取样一次检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表3。

表3本发明药物组合物注射液的加速试验结果

经过6个月的加速试验后，试验结果表明，与试验前相比，本注射液的pH值基本稳定，变化在正常范围内，有关物质和有效成分含量基本稳定。

2.3长期试验

将经过全检合格的本发明药物组合物注射液(批号为130506)置于室温放置12个月，于第1、4、8、12月末各取样一次检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表4。

表4本发明药物组合物注射液的长期试验结果

经过12个月的长期试验后，试验结果表明，与试验前相比，本注射液的pH值基本稳定，变化在正常范围内，有关物质和有效成分含量基本稳定。

3.试验结论

由本发明制备工艺制备的本发明药物组合物注射液在以上影响因素试验结果中表明在光照试验、高温试验、加速试验、长期试验的条件下，其pH基本稳定在正常范围内变化，主药含量变化稳定，有关物质含量变化有升高，但仍在规定的范围之内。其中按照本发明实施例1制备得到的注射液在有关物质变化和含量变化方面最为稳定，为本发明最佳的实施例。

实施例6本发明药物组合物对于慢性阻塞性大鼠模型的治疗作用

1、动物模型构建及给药

实验动物选用健康清洁级7周龄80只雄性Wistar大鼠,将80只大鼠称重后随机分为8组，每组10只,分别为正常组，模型组，c组为GBE早期干预组，D组为GBE后期干预组，各组间体重无显著性差异(P>0.05)。

慢性阻塞性肺病(COPD)大鼠模型建立方法:运用烟熏+脂多糖复合因素建立大鼠COPD模型。第1d和第14d，正常组大鼠气管内注入生理盐水(2ml/kg)，而其他组气管内注入1mg/ml的脂多糖溶液(2ml/kg)。第2-13d及15-28d之间，除正常组外的其他组大鼠每天在玻璃密闭箱持续吸入点燃的香烟雾30min，每天所用香烟量为15支，每次熏烟后立刻将大鼠移到室外(室内外温差约5℃)冷风刺激1h，造模28d结束。自造模结束后第2d(造摸开始后第29天)各组大鼠分别给予下述治疗药物，每天给药1次，连续给药14天。

表5慢性阻塞性肺病大鼠模型的治疗药物及给药方案

组别	给药
		正常组	腹腔注射生理盐水，0.4ml/只。
模型组	腹腔注射生理盐水，0.4ml/只。
		氨溴索组	腹腔注射1.5mg/kg盐酸氨溴索，0.4ml/只。
茚达特罗组	腹腔注射0.02mg/kg盐酸氨溴索，0.4ml/只。
		组合物A组	腹腔注射0.8mg/kg盐酸氨溴索和0.015mg/kg茚达特罗，0.4ml/只。
组合物B组	腹腔注射0.8mg/kg盐酸氨溴索和0.04mg/kg茚达特罗，0.4ml/只。
		组合物C组	腹腔注射1.5mg/kg盐酸氨溴索和0.03mg/kg茚达特罗，0.4ml/只。

2指标检测

2.1血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量的检测

血清CRP含量的检测：给药结束后第2d各组大鼠麻醉后从右心室取血2mL，采用ELISA法检测血清CRP含量，检测方法严格按照试剂盒的说明书进行。

肺泡灌洗液CRP含量的检测：给药结束后第2d各组大鼠麻醉及右心室取血后，行左侧支气管肺泡灌洗，每只大鼠收集肺泡灌洗液6IIll，用ELISA检测法ClIP含量，检测方法同血清。

2.2标本制作及肺泡病理学检测：

标本制作：大鼠处死后，取右下肺叶，用10％甲醛固定，于距肺门3mm处连续切片，进行HE染色。并采用100倍、400倍奥林巴斯光学显微镜及图像分析软件(德国EPPENDORF公司)对切片进行病理检测。

肺泡病理学检测：平均肺泡数(MAN)：计数每个视野内的肺泡数(Na)。除以此视野的面积，其数值反映肺泡密度。平均肺泡面积(MAA)：计数每个视野内的肺泡数(Na)，测出每个视野的面积TA，HE染色阳性区域(肺实质)的面积PA，以MAA＝(TA-PA)/Na计算每个视野中的平均肺泡面积。

2.3统计学处理：用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理，组间比较采用t检验。

3、实验结果

3.1血清和肺泡灌洗液CRP的含量变化

表6本发明组合物对于慢性阻塞型肺病大鼠血清和肺泡灌洗液CRP的含量变化

组别	n	血清中CRP含量	肺泡灌洗液中CRP含量
				正常组	10	30.14±6.25	24.01±8.16
模型组	10	58.38±7.66**	40.26±7.26**
				氨溴索组	10	52.16±6.68#	38.28±6.34
茚达特罗组	10	48.27±6.59#	35.16±6.65
				组合物A组	10	43.28±7.25##▲★	31.16±5.67##▲★
组合物B组	10	40.29±6.37##▲★	29.27±6.24##▲▲★
				组合物C组	10	36.82±5.93##▲▲★	27.28±5.81##▲▲★★

与正常组相比，^**P＜0.01；与模型组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与氨溴索组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与茚达特罗组相比，^★P＜0.05，^★★P＜0.01；

COPD的病理特征是累及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症及结构重塑，是一进行性气道阻塞及肺实质损害的病变。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。CRP作为炎症标志物与COPD发生发展有着十分密切的关系，CRP含量的变化可以反映COPD炎症损伤的程度，随着炎症损伤的控制，其浓度亦随即下降。由表6可以看出，与正常对照组比较，模型组血清和肺泡灌洗液中CRP含量均显著升高(P<0.01)。与模型组比较，氨溴索组、茚达特罗组以及组合物各剂量组的血清和肺泡灌洗液中CRP含量均显著降低(P<0.05或P<0.01),其中组合物各剂量组与模型组相比血清和肺泡灌洗液中CRP含量具有极显著性降低；与氨溴索组或茚达特罗组比较，组合物各剂量组的血清和肺泡灌洗液中CRP含量降低(P<0.05或P<0.01),两种药物在降低血清和肺泡灌洗液中CRP含量方面体现出显著的协同作用。

表7本发明组合物对于慢性阻塞型肺病大鼠MAN和MAA的影响

组别	n	MAN(个/mm2)	MAA(μm2)
				正常组	10	968.24±65.85	1428.27±75.21
模型组	10	486.27±46.38**	2638.57±95.62**
				氨溴索组	10	572.34±65.31	2037.68±83.64#
茚达特罗组	10	613.75±84.26#	1864.61±67.49##
				组合物A组	10	705.19±67.42##▲★	1734.52±76.41##▲★
组合物B组	10	764.28±76.22##▲★	1688.26±71.45##▲▲★
				组合物C组	10	825.63±84.17##▲▲★★	1567.37±68.94##▲▲★★

与正常组相比，^**P＜0.01；与模型组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；

与氨溴索组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与茚达特罗组相比，^★P＜0.05，^★★P＜0.01；

由表7可以看出，与正常对照组比较，模型组平均肺泡面积(MAA)明显增大(P<0.01)，平均肺泡数(MAN)明显减小(P<0.01)。与模型组比较，氨溴索组、茚达特罗组以及组合物各剂量组平均肺泡面积明显减小(P<0.01)，平均肺泡数明显增大(P<0.01)。与氨溴索组或茚达特罗组比较，组合物各剂量组的平均肺泡面积及平均肺泡数均有显著性差异(P<0.05),两种药物在升高平均肺泡数和降低平均肺泡面积方面体现出显著的协同作用。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明的基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的活性成分由盐酸氨溴索与茚达特罗组成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中茚达特罗与盐酸氨溴索的重量比为1:20-200。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中茚达特罗与盐酸氨溴索的重量比为1:50。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包含药物组合物的药物制剂为其注射制剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的注射制剂的规格为2ml/支,其中每一单位制剂中茚达特罗的含量为0.15mg-0.4mg,盐酸氨溴索的含量为8-30mg。

6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的注射制剂中药物可接受的辅料为枸橼酸、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇一种或多种。

7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的注射制剂的1000个制剂单位中由如下组分制备得到：

8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的注射制剂的制备方法包括如下步骤：称取处方量盐酸氨溴索、茚达特罗和辅料，使用90％理论定容量的注射用水搅拌溶解；加入溶液量0.02％(g/ml)的针用活性炭吸附15分钟后粗滤脱炭；使用注射用水定容至全量后用0.45μm滤器过滤并将溶液的pH调至6.5-7.5；使用0.22μm滤器过滤除菌后分装灭菌即可得。

9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺病药物中的用途。