CN105324130A - 液体薄荷醇组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种组合物，其包括：(i)薄荷醇，和(ii)包含可消化食用油的载体，其中所述可消化食用油是提供以下组合物的可消化食用油：从所述油先前为半固体的较低温度上升到20℃的温度之后，该组合物是液体。优选的可食用油是中链甘油三酯油，其中按总重量计薄荷醇在组合物中的含量是1-50％，以便在单滴组合物中提供5至20mg薄荷醇的薄荷醇施用率，并且最优选约10mg薄荷醇。该组合物还可以包括额外添加的维生素和精油。提供一种施用薄荷醇的液体方法。

Description

液体薄荷醇组合物
发明领域
本发明是一种适合于以液体形式施用液体薄荷醇的物质组合物，并且特别地，是以液滴形式施用液体薄荷醇。
发明背景
薄荷醇已知是一种精油，因为其蒸气具有芳香的“精华”。薄荷醇的味道和气味是令人愉悦的，并且它提供缓解感冒或流感症状[1PaulIM，BeilerJS，KingTS，等人.VaporRub，Petrolatum，andNoTreatmentforChildrenwithNocturnalCoughandColdSymptoms.Pediatrics2010；126(6)：1-8.]。许多用于施用精油的产品掺入包括薄荷醇的精油组合，并且用于局部使用。通常在油基上含有薄荷醇的局部施用产品在环境温度下是半固体。此类产品的一个实例是Vics
美国专利7138394[Schwarz和Welsspapir]教导了组合物用于非甾体类镇痛乳膏药物的局部递送的用途，该组合物在其成分中包括薄荷醇连同樟脑和中链甘油三酯(MCT)。该混合物在室温下是半固体的。与薄荷醇和樟脑的组合一起使用中链甘油三酯，实现了局部乳膏中非甾体类镇痛药的溶解。半固体的产品和乳膏使其不能精确测量所使用或应用的化合物的量。
薄荷醇也通常被用作经由口服摄入的感冒治疗剂的组分。一个实例是以商品名销售的一组产品。它们通常被包装为包裹的硬质糖锭。这些糖锭每个含有作为其治疗剂量的高达10mg薄荷醇。这些产品之一在其成分内包括MCT，HallsMountainBerrywithSoothingHoneyCenter(活性成分：薄荷醇2.5mg。非活性成分：柠檬酸；棉籽油；接骨木汁；香料；生姜；葡萄糖浆；甘油；蜂蜜；柠檬草；MCT油；鼠尾草；大豆卵磷脂；蔗糖；水；白百里香)。
由联邦药品管理局(FDA)在美国进行的审查结论是用于镇咳药(即，咳嗽抑制剂)效果所需的薄荷醇剂量是至少5mg[联邦公报(FederalRegsiter)/第52卷，第155号/星期三，1987年8月12日，第39946页]。用于咳嗽治疗的液体产品通常是糖浆形式的，和在每剂量中含有5-20mg剂量范围内的薄荷醇作为治疗活性剂，并且以通常的一匙体积(5mL)提供每剂量。此类产品的一个实例是Buckley’s这种含有薄荷醇的液体口服制剂是水基糖浆，其中必须包括保持薄荷醇在液相中的增溶剂。
纯薄荷醇在环境温度下是固体，具有42摄氏度的熔点。薄荷醇在水基制剂中是难溶的，但它在醇中是以高浓度容易溶解的。薄荷醇也溶于油中，包括MCT。然而，在更高浓度下，这些溶液在环境温度(18-23℃)下经常是半固体和蜡状的。此外，如下面将讨论的，这些油性制剂通常表现出温度滞后效应(temperaturehysteresiseffect)，该效应通常减轻它们在液体薄荷醇组合物施用中的应用。
此外，与现有技术的薄荷醇应用方法相关的困难是许多产品是半固体的和只适合于局部施用，或用于吸入。半固体制剂是不适合于口服使用的，因为它们不能被可靠计量。因此，由于它们趋向于为半固体、蜡状或软膏状，薄荷醇在油中的制剂被局部施用到皮肤上。
通常这些产品被添加到汽化器中，并且它们不用于口服使用，因为口服剂量的大小必须是通过简单、准确和可靠分配的方法可获得的。其它的薄荷醇产品是糖食风格的，或薄荷醇是以需要通过匙施用的通常口味差的止咳糖浆中的一个组分而存在的。
通过互联网可得的是非特定浓度的其它非特定的液体薄荷醇产品，并且一些人用其添加薄荷醇至香烟中。
另外，薄荷醇产品的一个替代处方是在一体积乙醇中溶解两体积薄荷醇晶体(http：//nu-vapor.com/forum/diy-liquids/1604-diy-menthol-drops-make-your-own.html)。这种产品的困难是挥发性乙醇的不可靠特性，并且因此导致薄荷醇不可靠的浓度，其通过随着时间发生的乙醇蒸发量而受到影响。由于醇在存储中挥发，薄荷醇的浓度将最终达到足够升高的水平而引起固化。
水基薄荷醇制剂通常是可商业获得的，但是必需是相对稀释的，并且通常需要至少1满茶匙液体的消耗量。
可替代地，Tonori等人[EP1640022A1]教导MCT对以按重量计在0.5-至10倍范围内溶解薄荷醇是有用的。然而，他的技术需要通过加热至80℃制备该组合物，然后乳化该混合物制备含薄荷醇的乳液。Tonori等人所述的组合物被用于提供在脂肪或油中连同水和表面活性剂的L-薄荷醇乳液，其在内窥镜手术中被用于抑制消化道收缩。Tonori等人的专利没有公开任何关于薄荷醇在MCT中的固化行为，并且没有提供关于适宜用作液体咳嗽抑制剂的液体薄荷醇组合物的见解。
因此，不存在适合于主流药店市场的以下产品：其提供途径以提供浓缩的液体薄荷醇溶液，以一定方式使得能在一滴或两滴液体中获得治疗剂量(约5-20mg薄荷醇)。
如果当前可用，这种产品将具有在各种消费年龄层上的广泛的吸引力。
然而，尽管当薄荷醇在高于42℃时是液体油，和可溶于油中，但在单滴油中薄荷醇的有意义剂量的目标仍然存在困难。最大的困难是如果薄荷醇产品变成半固体，则它对口服消耗是无用的，除非重新加热到较高的温度。
因此，在本领域对非醇、非水基的液体薄荷醇产品存在需求，该产品提供一致可再现的治疗剂量并且在室温(例如18-23℃)时转变为液体，甚至在较低温度下已经预先凝固之后，这将是在正常运输或存储期间预料发生的。
还优选的是适于通过精确和可靠地分配优选一个单滴而施用的产品。
因此，为了克服现有技术中的困难，提供适合作为液体物质施用的液体薄荷醇组合物是有益的，并且更优选提供以液滴形式施用的液体薄荷醇组合物。
因此，提供消除或减轻至少一种上面所述的现有技术缺点的液体薄荷醇组合物是有益的。
此外，提供可用作减轻感冒或流感症状的药物的新的组合物也将是本发明的一个优点。
发明概述
如本文下面所述，上文所阐述的优点以及其固有的其它目的和目标，是至少部分或完全由本发明的液体薄荷醇组合物和本发明的溶液以及它们的用途所提供的。
因此，在一个方面，本发明提供包括薄荷醇溶解在中链甘油三酯油中的组合物。更优选，本发明提供包括以下的组合物：(i)薄荷醇，和(ii)包含可消化食用油的载体，其中所述可消化食用油是提供以下组合物的可消化食用油：从油先前为半固体的较低温度上升到20℃的温度之后，该组合物是液体。
优选可消化食用油是中链甘油三酯。
在另一个方面，本发明涉及上述组合物作为口服或局部使用或吸入使用的感冒治疗剂的用途。在其另一个方面，本发明涉及上述组合物作为用于食品和处方中的调味剂的用途。
在其又一个方面，本发明结合用于分配上述组合物的递送系统。
在其又一个方面，本发明涉及上述递送系统分配上述组合物作为咳嗽和感冒治疗剂的用途。
在本发明的又一个方面，提供了一种包括薄荷醇在食用油溶液中的组合物，该组合物是在用滴管(dropper)加盖的小瓶中提供的，并且优选是作为可以商购的欧式滴管(Eurodropper)的垂直滴管分配器塞。
在本发明的又一个方面，提供了一种用于通过本发明的液体薄荷醇和油组合物的消耗而递送薄荷醇的方法。这是通过一滴或两滴组合物的消耗而优选实施的，其可通过从外表面的液体消耗而实现。这种技术可以包括如从手的背面或匙等舔一个或两个分配液滴的做法。然而，不排除其它的消耗技术。
优选实施方案的描述
在本发明的进展中，注意到虽然油通常可以溶解薄荷醇，但需要克服的主要困难是油在薄荷醇存在下容易变成半固体。即使它们在室温下(例如大约18-23℃)最初是液体，一旦含有高浓度薄荷醇的油冷却到低于室温，它们可以不可逆地转变为半固体。如果该薄荷醇油被冷藏或在咳嗽和感冒发生最频繁的季节期间暴露于冬季温度，则可能会发生这种情况。这种基于温度的滞后使大多数的油基薄荷醇产品不适合作为口服剂量分配，因为半固体难以精确测量。虽然通过重新加热而重新液化薄荷醇在油中的溶液是可能的，但客户对产品特殊处理的需求对意欲用于在由普通的药店、食品和大型零售商服务的大型市场中出售的产品是非常不适合的。
因此，作为该温度滞后的结果，油中的薄荷醇(menthol-in-oil)制剂的液体到半固体状态(即，凝固)之间的转变温度不同于从半固体到液体状态(即，熔化)的转变温度。即，转变温度是不同的，这取决于当与处于较暖温度之后返回到环境温度时制剂的转变温度相比时，该制剂是否在处于低温之后达到环境温度。
因此通过状态转换表征这种滞后现象，所述状态转换中熔化温度和凝固温度是不同的。
优选的能溶解薄荷醇的食用油可以包括油类如MCT，玉米油，花生油，葵花籽油，芥花油等。最优选，该食用油是中链甘油三酯，因为这些MCT油表现出最少量的基于温度的滞后。
中链甘油三酯(MCT)油类优选通过蒸馏从植物油中分离。在本发明实践中使用中链甘油三酯优选具有6-12碳链长度，并且优选该组合物介质包括至少95％的具有选自8-10碳链长度的甘油三酯。中链甘油三酯优选从可可椰子(CocosnuciferaL.)胚乳的硬的干燥部分或从油棕(ElaeisguineensisJacq)的干燥胚乳中提取的油中获得的。它们通常由饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物组成，主要是辛酸(C81-11602)和癸酸(C101-12002)。优选的油类包括不小于95％的具有8至10个碳原子的饱和脂肪酸，并且优选地，该油是澄清溶液。
根据本发明的优选实施方案，薄荷醇在油和薄荷醇组合物中的含量，和优选在MCT和薄荷醇组合物中的含量，按重量计是1至50％。更优选地，按重量计薄荷醇在油和薄荷醇组合物中的含量是10至48.7％，和更优选15至48.7％。甚至更优选，薄荷醇在油和薄荷醇组合物中的含量按重量计是29.5至42.5％，和更优选25至30％的含量。
或者，在其它制剂中，薄荷醇在薄荷醇和油组合物中的含量是按重量计5至15％，更优选按重量计5至42.3％。
薄荷醇的剂量可以被分配为单滴油溶液，该单滴油溶液提供5至20mg的薄荷醇，并且最优选约10mg薄荷醇。
在本发明的实施中，该组合物优选作为要被用户消耗掉的单滴液体施用。我们已经发现欧式滴管瓶将可靠地在单滴(约28mg液体)中递送至少10mg薄荷醇。
如此，在另一方面，本发明进一步提供包含包装物品的制品，该包装物品优选包含具有欧式滴管加盖的玻璃小瓶和包含在其中的组合物，其中所述组合物是如本文所述的液体薄荷醇溶液，从而有效地治疗咳嗽和/或感冒。优选地，该包装物品包括在开口处插入适合于分配单个液滴的欧式滴管的小瓶，和完全密封内容物的螺帽。
该组合物优选包括溶解于中链甘油三酯油的薄荷醇。
本组合物有利地提供容易给予人的形式的薄荷醇。当经口直接摄取或从表面舔或吸入时，该组合物具有所期望的香味并且是容易消耗的。此外，每单位体积组合物中的高浓度薄荷醇导致以达到所期望治疗效果的最小体积的液体给予。
本组合物也可以包括一种或多种脂溶性维生素，包括，例如，维生素A，维生素E，胡萝卜素，番茄红素，叶黄素，维生素D或维生素K。
另外，本发明的组合物也可以包括一种或多种精油。这些精油可以包括樟脑油，薰衣草油，玫瑰油，桉树油，茶树油，姜油，薄荷，留兰香油，肉桂油，牛至油，乳香，没药，肉桂油，冬青，甘菊，橙油，柠檬油。
然而，不排除添加其它的维生素和精油。
该组合物可以用作在咳嗽或感冒症状治疗，或有或没有流感症状的咳嗽或感冒症状治疗的治疗剂。
该组合物通常旨在通过从如用户皮肤的表面吮吸或舔物质的液滴而被消耗，或液滴可以直接给予到用户的口腔。
或者，本发明可以用于通过吸入而用于有或没有流感症状的咳嗽或感冒症状的治疗。
本发明的组合物也可以用作在例如局部疼痛或昆虫叮咬治疗中的局部治疗。
在又一个特征中，本发明提供包含包装物品的制品，优选是在其中包含有本发明组合物的玻璃或可挤压塑料小瓶。该包装物品因此包括包含在其中的药物组合物，其中所述药物组合物对治疗普通感冒症状是治疗有效的。优选地，该包装物品包括使用校准的眼用滴管(eyedropper)或注射器从中汲取薄荷醇溶液的带盖小瓶。
或者，包装物品是用有孔的喷嘴来盖上的塑料小瓶，由此可以反转所述小瓶，并且当液滴被从小瓶中挤出时可以计数来自小孔的液滴。
因此，本发明人已经发现特别适用于以简单方式适合对儿童和成人给予薄荷醇的组合物，并且本发明的一个特征是提供适用于作为药滴给予的组合物的液体溶液。优选地，该液滴是通过使用欧式滴管而提供的，但是备选地，本组合物可以被汲取到注射器或眼用滴管中，例如，给予哺乳动物，并且特别是给予人。已经发现，可以制备薄荷醇在中链甘油三酯油中的溶液以提供全部的治疗或药物剂量，该剂量为每滴约10mg薄荷醇。
实施例
本发明的优点现将通过以下讨论而展示。本文所述的实施例仅是用于展示目的，并且对本发明的范围是非限制性的。
实施例1-油中的薄荷醇相稳定性的确定和相变温度滞后现象的发现。
使用的薄荷醇是具有156.27的分子量和42℃熔点的(1R，2S，5R)-5-薄荷醇-2-(1-甲基乙基)-环己醇。结晶薄荷醇与各种油类按重量/重量基准混合，并且在40℃下充分溶解在每种油中。薄荷醇的百分比表示薄荷醇作为制剂总重量的比例的百分数。表1显示当它们冷却至23℃时，薄荷醇与各种油的每个制剂的状态。术语“固体”是指非液体，或者至少是半固体组合物，在室温下不可倾倒并且经常表现出结晶或其它双相不均匀性。在我们测试的各种油中，我们发现在室温下薄荷醇在中链甘油三酯油(MCT)中在最多48.7％薄荷醇时仍保持为液体，浓度高于所有其它油类。芥花油在那些测试中是下一个最合适的，其在室温下在最多35.9％薄荷醇时仍保持为液体。
表1-在从40℃冷却至室温(23℃)后，油中的薄荷醇的状态
％薄荷醇 29.5％ 35.9％ 42.3％ 48.7％ 55.1％
MCT 液体 液体 液体 液体 固体
玉米 液体 固体 固体 固体 固体
花生 液体 固体 固体 固体 固体
葵花籽 液体 固体 固体 固体 固体
芥花 液体 液体 固体 固体 固体
甘油 固体 固体 固体 固体 固体
表1的制剂被冷却至4℃，这导致除了在MCT中29.5％薄荷醇之外的所有制剂的固化。然后，将制剂返回到室温并且静置12小时。所产生的观测结果显示在表2中，其保持在如表中所示的稳定状态至少一周。出乎意料的是，在室温下油中的薄荷醇制剂的状态可以是不同的，这取决于是否通过加热或冷却而达到室温。更特别的是，发现对于一系列油中的薄荷醇制剂，凝固温度与熔化温度显著不同。
还发现的是，在返回到室温时，固体状态的油中的薄荷醇制剂不立即返回液体状态。这代表了在消费者手中非常不希望的产品的不可预测的行为。商业上可行的液体薄荷醇产品必须表现出在特定温度下可预测的液体行为。快速熔化，例如在5分钟内，将确保只要该制剂在室温(例如20℃)下，它可以基本上按需分配。然而，缓慢熔化将需要产物在分配之前在20℃下保持更久或保持在较高温度下。
制备具有薄荷醇的芥花油制剂。在40℃下，1.5g薄荷醇溶解在8.5g芥花油中直至观察到该制剂具有单一的液相。也制备类似的薄荷醇在MCT中的制剂。将样品保持在4℃直至已经完成任何相变；MCT-薄荷醇保持液体，而芥花油-薄荷醇固化。两个样品然后返回到20℃，并且观察相变的速率。在研究的温度范围内，MCT-薄荷醇保持液体。在5分钟后，芥花油-薄荷醇制剂保持固体占主导和不可经由滴管分配。在10分钟后，样品返回为液体状态占主导，但仍表现出可能会损害逐滴可分配性和剂量一致性的固体晶体。在15分钟后，芥花油-薄荷醇制剂是完全液体。
在MCT中15％薄荷醇在研究的温度范围内保持液体并且可分配，在芥花油中的薄荷醇在达到可分配的稳定状态之前表现出15分钟的相变时间。
表2-从4℃加热到室温(23℃)24小时，油中的薄荷醇的状态
％薄荷醇 29.5％ 35.9％ 42.3％ 48.7％ 55.1％
MCT 液体 液体 液体 固体 固体
玉米 固体 固体 固体 固体 固体
花生 固体 固体 固体 固体 固体
葵花籽 固体 固体 固体 固体 固体
芥花 固体 固体 固体 固体 固体
甘油 固体 固体 固体 固体 固体
特别注意，发现在MCT油中的薄荷醇溶液显示出独特的期望的特性，由此在室温下在更宽范围的薄荷醇百分比内保持液体，甚至是先前已在4℃下固化之后。例如，对于MCT和芥花油两者，当通过冷却达到室温23℃时，油中29.5％薄荷醇的制剂是液体，当通过加热达到室温时，相同的芥花油制剂是固体。
实施例2-油中的薄荷醇制剂中相变温度滞后的说明
制备在MCT，玉米油，芥花油，葵花籽和花生油中20％，25％和30％薄荷醇浓度(根据总制剂重量的百分比)的油中的薄荷醇溶液。溶液保持在40℃以确保薄荷醇完全溶解在油中。然后样品放置在温度控制的培养箱中并且以2℃递减逐步降低温度(从40℃至2℃)，在递减之间保持样品12小时。在每个保持周期之后进行样品观察以确定是否相变(从液体到固体)已经发生。所得的凝固点显示在下表3中。
表3-在一系列薄荷醇浓度(w/w％)上的油中的薄荷醇制剂的凝固点
20％ 25％ 30％
MCT ＜2℃ ＜2℃ 4℃
玉米 6℃ 8℃ 14℃
芥花 6℃ 12℃ 14℃
葵花籽 6℃ 12℃ 14℃
花生 6℃ 8℃ 14℃
例如，当冷却至14℃时，在芥花油中30％薄荷醇(w/w％)的制剂将固化。在MCT中30％薄荷醇(w/w％)的制剂在4℃时将固化。
随后将样品静置在2℃下＞24小时以使所有的相变达到平衡。然后以类似于上述温度下降试验的方式开始温度递增(即2℃增加连同12小时保持周期)。在每个保持周期之后进行样品观察以确定是否相变(从固体到液体)已经发生。所得的熔点显示在下表4中。
表4-在一系列薄荷醇浓度(w/w％)上的油中的薄荷醇制剂的熔点
20％ 25％ 30％
MCT ＜2℃ ＜2℃ 12.5℃
玉米 16.5℃ 23℃ 26℃
芥花 16.5℃ 23℃ 26℃
葵花籽 16.5℃ 21℃ 26℃
花生 16.5℃ 21℃ 26℃
例如，在芥花油中30％薄荷醇(w/w％)的制剂在4℃时是固体并且一旦它达到26℃时将变成液体。一旦在MCT中30％薄荷醇(w/w％)的制剂达到12.5℃时，它将变成液体。
随后计算相变温度滞后结果并且表示于表5中，需要理解的是相变温度滞后的较小值通常优选是从商业化角度而言较大的一个。这源于以下需要：产品为了在商业上可行，必须能承受冷的固化温度并且随后不需要在高于室温的温度下处理就返回为液体状态。
表5-在一系列薄荷醇浓度(w/w％)上的油中的薄荷醇制剂的相变温度滞后(即，T熔化-T凝固)
20％ 25％ 30％
MCT N/A N/A 8.5℃
玉米 10.5℃ 15℃ 12℃
芥花 10.5℃ 11℃ 12℃
葵花籽 10.5℃ 9℃ 12℃
花生 10.5℃ 13℃ 12℃
例如，在芥花油中30％薄荷醇(w/w％)的制剂显示熔点(26℃)比其凝固点(14℃)高12℃。在MCT中30％薄荷醇(w/w％)的制剂显示熔点(12.5℃)比其凝固点(4℃)高8.5℃。
实施例3-药学上和商业上期望的MCT和薄荷醇制剂的逐滴分配性
35克结晶薄荷醇在43摄氏度熔化并且混入65g中链甘油三酯中。将10毫升分配到装配有欧式滴管盖的15毫升琥珀色玻璃小瓶中。除去螺帽，并且将一滴直接分配到舌头上。
实施例4-药学上和商业上期望的薄荷醇剂量的逐滴递送
35克结晶薄荷醇通过加热到43摄氏度而熔化，并且该液体薄荷醇混入65克的中链甘油三酯油，以及使其冷却到室温。10毫升的在MCT中薄荷醇的溶液被分配到装配有欧式滴管盖的15毫升琥珀色玻璃小瓶中。除去螺帽，并且将小瓶倒置以允许5滴溶液被采样用于根据美国药典方法来测试。测试的结果表明该组合物的每个液滴提供10毫克薄荷醇。
实施例5-油中的薄荷醇制剂通过整体欧式被动位移滴管(integralEuro-stylepassivedisplacementdropper)的逐滴一致性
35克结晶薄荷醇通过温热至43℃而熔化，并且该液体薄荷醇混入到65克中链甘油三酯油中，以及使其冷却到室温。10毫升的在MCT中的薄荷醇溶液被分配到装有15毫升的装配有欧式滴管盖的琥珀色玻璃小瓶中。除去螺帽，并且将小瓶倒置以分配一滴到重量秤上。将小瓶再次装上螺帽并且直立放置一分钟。分配、称重和装上螺帽的过程重复总共50次。发现液滴的重量是27.4±0.3mg(平均值±标准偏差)。相比之下，在玉米油中35％薄荷醇的制剂的液滴重量为29.7±1.1mg，或比MCT液滴有3.8倍的变化。
实施例6-添加了精油和维生素的油中的薄荷醇制剂的逐滴递送
20克结晶薄荷醇在43℃下溶解于80克MCT中。向该制剂中加入10克桉树油和足够量的维生素D3(胆钙化醇)以获得每毫升345微克的浓度。10毫升的溶液被分配到15毫升装有欧式滴管盖的琥珀色玻璃小瓶中。除去螺帽，并且将小瓶倒置以分配一滴到重量秤上。将小瓶再次装上螺帽并且直立放置一分钟。分配、称重和装上螺帽的过程重复总共50次。不加入精油和维生素时，也用在MCT中20％薄荷醇的制剂重复该过程。这两种类型的制剂表现出几乎相同的液滴重量和液滴重量的一致性。这表明精油或其它溶解的添加剂如维生素的存在或缺乏不影响制剂的性能。
因此，根据本发明，很明显的是已经提供了完全满足上文所述的目标、目的和优点的液体薄荷醇组合物。因此，已经描述了本发明的具体实施方案，应该理解的是可以使本领域的技术人员想到其替代、修改和变体，而预期本说明书包含落入到所附权利要求中的所有这些替换、修改和变体。
另外，为了清楚和除非另有说明，词语“包括”和词语的变体如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”，当在本说明书和本说明书的权利要求中使用时，不旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。此外，在本文没有特定公开的任意要素缺乏时，本文说明性公开的本发明可以适当地实施。
此外，例如“基本上”或“基本上”的词语，当与形容词或副词使用时是旨在增强特定特征的范围；例如，基本上平面的是指平面的、接近平面的和/或表现出与平面要素相关的特征。
此外，使用的术语“他”，“他”或“他的”，不是旨在特定针对男性性别的人，并且可以容易分别被理解为“她”，“她”，或“她的”。
另外，虽然该讨论已经解决了本发明人已知的现有技术，但不承认讨论的所有技术可针对本申请引用。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种单一液相组合物，其包括：(i)按总重量计1-50％的薄荷醇，和(ii)中链甘油三酯，其中所述组合物从所述组合物先前为固体的温度上升到20℃的温度之后是液体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为10-48.7％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为15-48.7％。
4.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为29.5-42.3％。
5.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为25-30％。
6.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为5-15％。
7.如权利要求1所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为5-42.3％。
8.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中分配在单滴所述液体组合物中的薄荷醇剂量是5至20mg的薄荷醇。
9.如权利要求8中所述的组合物，其中分配在单滴所述液体组合物中的薄荷醇剂量是约10mg薄荷醇。
10.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其额外包括一种或多种脂溶性维生素。
11.如权利要求10中所述的组合物，其中所述维生素是维生素A，维生素E，胡萝卜素，番茄红素，叶黄素，维生素D，或维生素K。
12.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其额外包括一种或多种精油。
13.如权利要求12中所述的组合物，其中所述精油是樟脑油，薰衣草油，玫瑰油，桉树油，茶树油，姜油，薄荷，留兰香油，肉桂油，牛至油，乳香，没药，肉桂油，冬青，甘菊，橙油，柠檬油。
14.一种包装物品，其包括如上述权利要求中任一项所述的溶解在中链甘油三酯中的薄荷醇，其中所述组合物在适合于一次分配一滴的瓶子中提供的。
15.如权利要求14中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯中的薄荷醇，在装配有适合于一次分配一滴的小孔的瓶中。
16.如权利要求15中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯中的薄荷醇，和装配有用于一次分配一滴的欧式滴管分配器的玻璃瓶。
17.如权利要求14中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯中的薄荷醇，在装配有适合于一次分配一滴的小孔的塑料挤瓶中。
18.如权利要求17中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯中的薄荷醇，在伴有适合于一次分配一滴的眼用滴管的瓶中。
19.使用在权利要求1-13中任一项所述组合物用作在咳嗽或感冒症状治疗中的治疗剂的方法。
20.使用在权利要求1-13中任一项所述组合物用作在具有或不具有流感症状的咳嗽或感冒症状治疗中的治疗剂的方法。
21.使用在权利要求1-13中任一项所述组合物用作咳嗽或感冒症状的吸入治疗的方法。
22.使用在权利要求1-13中任一项所述组合物用作具有或不具有流感症状的咳嗽或感冒症状的吸入治疗的方法。
23.使用在权利要求1-13中任一项所述组合物用作局部疼痛或昆虫叮咬的局部治疗的方法。

Claims (25)

1.一种组合物，其包括：(i)薄荷醇，和(ii)包含可消化食用油的载体，其中所述可消化食用油是提供以下组合物的可消化食用油：从所述油先前为半固体的较低温度上升到20℃的温度之后，该组合物是液体。
2.如权利要求1中所述的组合物，其包括溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇。
3.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为1-50％。
4.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为10-48.7％。
5.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为15-48.7％。
6.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为29.5-42.3％。
7.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为25-30％。
8.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为5-15％。
9.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中在中链甘油三酯中的％薄荷醇按总重计为5-42.3％。
10.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中分配在单滴所述液体组合物中的薄荷醇剂量是5至20mg的薄荷醇。
11.如权利要求10中所述的组合物，其中分配在单滴所述液体组合物中的薄荷醇剂量是约10mg薄荷醇。
12.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其额外包括一种或多种脂溶性维生素。
13.如权利要求12中所述的组合物，其中所述维生素是维生素A，维生素E，胡萝卜素，番茄红素，叶黄素，维生素D，或维生素K。
14.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其额外包括一种或多种精油。
15.如权利要求14中所述的组合物，其中所述精油是樟脑油，薰衣草油，玫瑰油，桉树油，茶树油，姜油，薄荷，留兰香油，肉桂油，牛至油，乳香，没药，肉桂油，冬青，甘菊，橙油，柠檬油。
16.一种包装物品，其包括如上述权利要求中任一项所述的溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇，其中所述组合物在适合于一次分配一滴的瓶子中提供的。
17.如权利要求16中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇，在装配有适合于一次分配一滴的小孔的瓶中。
18.如权利要求17中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇，和装配有用于一次分配一滴的欧式滴管分配器的玻璃瓶。
19.如权利要求16中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇，在装配有适合于一次分配一滴的小孔的塑料挤瓶中。
20.如权利要求19中所述的包装物品，其包括溶解在中链甘油三酯油中的薄荷醇，在伴有适合于一次分配一滴的眼用滴管的瓶中。
21.使用在权利要求1-15中任一项所述组合物用作在咳嗽或感冒症状治疗中的治疗剂的方法。
22.使用在权利要求1-15中任一项所述组合物用作在具有或不具有流感症状的咳嗽或感冒症状治疗中的治疗剂的方法。
23.使用在权利要求1-15中任一项所述组合物用作咳嗽或感冒症状的吸入治疗的方法。
24.使用在权利要求1-15中任一项所述组合物用作具有或不具有流感症状的咳嗽或感冒症状的吸入治疗的方法。
25.使用在权利要求1-15中任一项所述组合物用作局部疼痛或昆虫叮咬的局部治疗的方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201608943D0 (en) * 2016-05-20 2016-07-06 British American Tobacco Co Capsule for tobacco industry product
EP3585462A1 (en) * 2018-01-25 2020-01-01 Biogastrex LLC Insufflation system
GB201809627D0 (en) * 2018-06-12 2018-07-25 Biorelevant Com Ltd Methods for preparing buffer solutions suitable for in vitro drug dissolution testing, drug solubility testing and/or drug profiling
WO2021154979A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Babak Ghalili Stabilized menthol and other volatile compound compositions and methods
WO2021201059A1 (ja) 2020-03-30 2021-10-07 三生医薬株式会社 メントールを含有する組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506774A1 (en) * 2002-05-22 2005-02-16 Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Smooth muscle peristole inhibitor
US20060105000A1 (en) * 2002-11-21 2006-05-18 J.P.M.E.D. Ltd Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil
US20070042009A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Joseph Schwarz Topical composition for delivery of salicylates
US20080069925A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Vieth Reinhold W Vitamin d compositions and method of administration to a human being
CN100534530C (zh) * 2002-09-27 2009-09-02 阿尔法里克斯公司 用于抗炎化合物局部释放的载体
CN102038963A (zh) * 2003-06-30 2011-05-04 日本制药株式会社 制备含有薄荷醇的乳剂的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106578A (en) * 1993-08-03 2000-08-13 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions for drug targeting
AU3440697A (en) 1996-07-02 1998-01-21 Novartis Consumer Health S.A. Topical composition comprising a combination of antihistaminic compounds with terpenoid compounds
AU2182400A (en) * 1998-12-21 2000-07-12 Biovail International Ltd. Soft and chewy cough and cold relief composition
US20040071757A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
WO2007115593A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Symrise Gmbh & Co. Kg Composition of menthyl lactate and a mixture of menthol isomers
JP2008231049A (ja) * 2007-03-22 2008-10-02 Saburo Yasuda アポトーシス誘導物質
WO2009087578A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Foamix Ltd. Sensation modifying topical composition foam
ES2674432T3 (es) * 2011-03-31 2018-06-29 Japan Tobacco, Inc. Cigarrillo
CA2745267C (en) 2011-07-05 2019-09-24 Reinhold Vieth Iron supplement composition

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506774A1 (en) * 2002-05-22 2005-02-16 Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Smooth muscle peristole inhibitor
CN100534530C (zh) * 2002-09-27 2009-09-02 阿尔法里克斯公司 用于抗炎化合物局部释放的载体
US20060105000A1 (en) * 2002-11-21 2006-05-18 J.P.M.E.D. Ltd Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil
CN102038963A (zh) * 2003-06-30 2011-05-04 日本制药株式会社 制备含有薄荷醇的乳剂的方法
US20070042009A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Joseph Schwarz Topical composition for delivery of salicylates
US20080069925A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Vieth Reinhold W Vitamin d compositions and method of administration to a human being

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张鉴: "《国家非处方药实用手册》", 31 May 2001, 山东科学技术出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
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